英国肝素应用和监控指南

1、英国肝素使用和监控指南简介英国肝素使用和监控指南简介1 英国血液学标准委员会英国血液学标准委员会2005制定 起草小组: 英国医学专家代表 证据来源: Medline检索到的出版物，在ACCP和SIGN的基础上增加了新近研究的结果。 针对：抗凝治疗的医疗专业人士2肝素类药物的基础肝素类药物的基础肝素类药物的监控肝素类药物的监控 治疗建议治疗建议肝素类药理化特性常见问题解答VTE预防VTE治疗动脉血栓栓塞治疗特殊情况肝素类药物禁忌症副反应如何监控3肝素的化学性质肝素的化学性质化学成分为天然氨基葡聚糖，分子量分子量5,000-35,000 D，平均分子量：，平均分子量：13,000-15,000

2、D，比活性180-220 IU/mg体内由肥大细胞产生药用的肝素由猪或牛的黏膜提取虽然普通肝素虽然普通肝素(UFH)仍然在使用，但目前对于很多适应症仍然在使用，但目前对于很多适应症倾向于使用低分子量肝素倾向于使用低分子量肝素(LMWH)4低分子肝素的化学性质低分子肝素的化学性质 LMWH是由UFH解聚产生，LMWH比UFH均一性好，60-80%的多糖分子量在2,000-8,000 D之间 LMWH仍为分子量大小不同的混合物仍为分子量大小不同的混合物，其生物学特性生物学特性主要由分子量分布决定，而非平均分子量决定主要由分子量分布决定，而非平均分子量决定 目前在临床使用的制剂平均分子量为目前在临床

3、使用的制剂平均分子量为3,000-5,000 D5肝素的抗凝活性肝素的抗凝活性 UFH和LMWH的抗凝活性有赖于特殊的戊多糖序列戊多糖序列，后者能高亲和力地结合抗凝血酶，增强其抗凝作用 对对Xa的抑制的抑制(抗抗Xa活性活性)只需要戊多糖序列只需要戊多糖序列(MW约约1,700 D)，但对凝血酶的抑制(抗IIa活性)则需要至少18多糖的总糖链(MW约5,400 D)。因此所有因此所有LMWH的抗的抗Xa活性都超过抗活性都超过抗IIa活性活性6肝素的代谢肝素的代谢与蛋白结合与蛋白结合体内肝素与多种蛋白质结合后，抗凝活性降低，其中最重要的是血小板因子4(PF4)和鱼精蛋白PF4或鱼精蛋白对于低于或

4、鱼精蛋白对于低于18多糖链的肝素中和作用多糖链的肝素中和作用很小，很小， MW较小的肝素与这些蛋白的亲和力低各种各种LMWH都有一部分可能不被中和，都有一部分可能不被中和，用PF4或鱼精蛋白中和LMWH需要比中和UFH更高的浓度动物实验认为鱼精蛋白可以抵消LMWH引起的出血7肝素的代谢肝素的代谢与内皮细胞结合与内皮细胞结合 UFH清除的主要机制为与内皮细胞结合，UFH与内皮细胞的结合率极高 LMWH与UFH相比，较少与内皮细胞结合，使内皮细胞释放的酶（脂蛋白脂酶和肝酯酶）浓度也低， LMWH更少与血小板相互作用8肝素的清除机制肝素的清除机制 UFH清除机制饱和机制：经与内皮细胞结合后由网状内皮

5、系统清除不饱和机制：部分由肾脏排出两种机制对UFH都很重要 LMWH主要经肾脏清除主要经肾脏清除 没有证据说明UFH或LMWH能通过胎盘9肝素药代动力学肝素药代动力学半衰期半衰期UFH半衰期比半衰期比LMWH短，短，皮下注射的生物利用度不到50%LMWH静脉注射的半衰期以抗Xa活性算约2h，以抗IIa活性算约80 minLMWH皮下注射LMWH的半衰期以抗Xa活性算约4 h，生物利用度有90-100%10肝素的标准化肝素的标准化UFH用国际单位(IU)检定，可以是WHO国际标准，也可以是USP标准，两种单位之间有7-10%的差别有关LMWH的国际标准于1968年建立，现在所有的厂商都以此为标准

6、校准他们的产品，采用采用抗抗Xa和抗和抗IIa活性两种国际单位活性两种国际单位11UFHLMWH意义分子量1318KD38KD来源猪或牛粘膜提炼蛋白结合率高低半衰期（静脉）短长（约2h）以抗Xa活性计算半衰期（皮下）4560min4h皮下注射生物利用度5090100PF4充分部分鱼精蛋白充分部分动物试验*清除血管内皮系统肾脏不祥12低分子肝素种类低分子肝素种类产品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例 Tinzaparin：亭扎肝素48001.6 Enoxaparin：依诺肝素32003.9 Dalteparin：达肝素50002.5 Certoparin31002.4 Parnaparin37

7、002.3 Reviparin：瑞维肝素36004.2 Bemiparin29009.6 Nadroparin：那屈肝素36003.313所有低分子肝素的总称化合物名称所有钙盐或钠盐的总称通用名商品名低分子肝素低分子肝素钠低分子肝素钙进口：法安明，克赛， 诺易平国产：吉哌林，齐征， 海普宁，苏可诺， 尤尼舒进口：速碧林国产：立迈青，博璞青14钙盐好还是钠盐好？钙盐好还是钠盐好？皮下注射同等剂量，钙盐的抗凝活性要低皮下注射同等剂量，钙盐的抗凝活性要低于钠盐，但不影响临床效果。于钠盐，但不影响临床效果。钙盐较少出现皮肤瘀斑，但其它出血症状无大的差别15LMWH抗抗Xa和抗和抗IIa活性哪个更重要？

8、活性哪个更重要？ 目前临床上应用的LMWH的剂量推荐与抗Xa活性相关没有提供抗IIa活性的数据。LMWH的抗的抗Xa和抗和抗IIa活性在体内都很重要活性在体内都很重要生物化学研究显示：血浆凝血酶的抑制主要靠抗IIa活性动物实验显示：仅有抗Xa活性的LMWH部分也有抗栓作用MW较高的分子有较高的抗较高的分子有较高的抗IIa活性，体内清除较快活性，体内清除较快MW较低的分子有较高抗较低的分子有较高抗Xa活性，体内清除较慢活性，体内清除较慢1617使用使用LMWH还是还是UFH？在英国，LMWH已经取代已经取代UFH成为许多临床情况的首成为许多临床情况的首选用药，选用药，如静脉血栓栓塞的预防和治疗以

9、及多数急性如静脉血栓栓塞的预防和治疗以及多数急性冠脉综合征病人的治疗冠脉综合征病人的治疗在决定制剂、剂量时，必须考虑每个病人具体情况：在决定制剂、剂量时，必须考虑每个病人具体情况：病人危险：病人止血功能、血栓形成和出血的内在危险疾病危险：手术及/或病种相关的血栓形成和出血危险肝素危险：不同肝素制剂的效果和相关的出血危险18肝素类药物的基础肝素类药物的基础肝素类药物的监控肝素类药物的监控 治疗建议治疗建议肝素类药物的理化特性常见问题解答VTE预防VTE的治疗动脉血栓栓塞治疗特殊情况肝素类药物禁忌症副反应如何监控19肝素的禁忌症肝素的禁忌症1. 未经治疗的血友病和其他出血性疾病2. 血小板6010

10、9/L的血小板减少症3. 有HIT病史者4. 肝素过敏症5. 消化性溃疡6. 新近的脑出血7. 严重高血压8. 严重肝脏疾病9. 食道静脉曲张10.大的创伤以及新近做神经外科手术和眼部手术11.治疗量的肝素不能用于脊柱和硬膜外的麻醉的病人12.亭扎肝素含有亚硫酸盐，会使严重肾衰的病情加重20对肾衰患者要慎重使用肝素对肾衰患者要慎重使用肝素LMWH主要经肾脏清除，用在肾衰病人要慎重如果肌酐清除率低于30ml/min，可以选用UFH；同时用APTT监控LMWH用于血栓预防或治疗，有药物累积的危险，应减少剂量并严密观察出血是否增加。可用抗Xa测定监控，但这种监控方法有局限性21HIT的诊断和处理的诊

11、断和处理 HIT是一种威胁生命的并发症，一定要监控血小板计数，否则会有致命后果 应该在第一次使用肝素的第4天开始或者再次使用肝素的第1天起每日检查血小板计数 一项针对HIT诊断和处理的BCSH循证指南正在草拟当中 在接触肝素14天后不可能发生HIT22LMWH诱发骨质疏松的危险低于诱发骨质疏松的危险低于UFH几项临床证据提示，用用LMWH发生骨质疏松症的发生骨质疏松症的危险比危险比UFH低，低，动物模型研究也发现用LMWH发生骨质疏松症的危险比UFH低这些研究证实长期应用要首先选择LMWH，临床医生和病人要知晓骨质疏松症的风险，并将此纳入肝素治疗的利弊考量中23出血并发症的处理出血并发症的处理

12、硫酸鱼精蛋白能迅速抵消硫酸鱼精蛋白能迅速抵消UFH的抗凝作用。的抗凝作用。UFH使用后使用后15min内，内，1mg鱼精蛋白能中和鱼精蛋白能中和80-100U的的UFH。静脉注射的肝素半衰期很短，使用较长时间后鱼精蛋白所需量要相应减少从肝素的作用方式可以推测，血浆输注对逆转肝素的抗凝作用是无效的，所以不能以该用途使用鱼精蛋白不完全抵消LMWH抗凝活性重组重组VIIa已经被用于治疗已经被用于治疗LMWH使用过程中威胁使用过程中威胁生命的出血，但经验还非常有限生命的出血，但经验还非常有限24肝素的监控肝素的监控对肝素抗凝作用强度的监控是必须的，特别在治对肝素抗凝作用强度的监控是必须的，特别在治疗急

13、性疗急性VTE方面，这样能保证最大的抗栓作用而方面，这样能保证最大的抗栓作用而没有因过度抗凝导致出血风险增加没有因过度抗凝导致出血风险增加但无论是但无论是LMWH或者或者UFH，精确的实验室监控都精确的实验室监控都很困难很困难25UFH治疗剂量的监测治疗剂量的监测APTT 活化的部分凝血活酶时间活化的部分凝血活酶时间(APTT)已被广泛应用于肝素治疗已被广泛应用于肝素治疗VTE时时剂量的监控，正常剂量的监控，正常APTT值中点的目标比例是值中点的目标比例是1.5-2.5 APTT实验所用的仪器和试剂有很大不同，对肝素的敏感性不一致，实验室之间就APTT用于肝素治疗监控难实现标准化。 抗凝剂、标

14、本贮存时间、分离血浆的条件以及实验中的凝块检出方法都影响结果。因此各实验室应该对每批新的试剂做各实验室应该对每批新的试剂做APTT实实验校正，以确定验校正，以确定UFH的治疗范围，保持治疗的前后一致并实现有的治疗范围，保持治疗的前后一致并实现有关参数的标准化关参数的标准化 可以用抗Xa测定进行校正。0.35-0.7抗XaU/ml对应于鱼精蛋白滴定法的0.2-0.4U/ml 在枸橼酸抗凝血，随着贮存时间延长，肝素活性会大量丧失，改用CTAD抗凝，或者标本采集后1-2h内离心可以避免活性的丧失26LMWH的监测的监测抗抗Xa活性活性 不同不同LMWH的抗凝活性在同一血浆抗的抗凝活性在同一血浆抗Xa

15、浓度的基础上没有可比浓度的基础上没有可比性：性：抗抗Xa/抗抗IIa比例关系在不同比例关系在不同LMWH制剂之间不同，其抗制剂之间不同，其抗IIa活活性对抗凝效果仍有贡献性对抗凝效果仍有贡献 第第4次国际肝素标准会议对次国际肝素标准会议对LMWH活性的标化过度强调抗活性的标化过度强调抗Xa活性活性而对抗而对抗IIa活性估计不足活性估计不足 市售的抗Xa检测试剂可比性差，使抗Xa活性监控LMWH的局限性更加复杂化。 LMWH抗栓作用的确切机制尚未完全弄清楚抗栓作用的确切机制尚未完全弄清楚，可能不单纯是抗可能不单纯是抗Xa和抗和抗IIa作用。作用。比如释放组织因子通路抑制物（TFPI）。不同LMW

16、H制剂与血浆中存在的PF4和肝素辅因子II之间的相互作用不一样，影响抗凝作用27LMWH的的监控监控随机试验证明LMWH治疗和预防血栓不需要常规监控。但这些临床试验把高危出血的病人高危出血的病人、非常肥胖非常肥胖的病人和严重肾衰的病人排除在外，此外在婴儿和妊娠妇女，LMWH的药代动力学也会变化。这些情况说明，抗抗Xa活性检测可以为上述情况的病人提供活性检测可以为上述情况的病人提供某些用药量的指导某些用药量的指导如果实施LMWH监控，建议抗建议抗Xa产色实验产色实验，在LMWH皮下注射后4-6 h取样评估抗Xa活性。如果怀疑LMWH蓄积，比如在肾衰的病人，可增加采样时点，包括在最后一剂LMWH使用后24 h采样以了解抗Xa活性的谷底水平281. 预防剂量的UFH，无需实验室监测2. 预防剂量的LMWH，无需实验室监测抗Xa活性测定