细胞增殖的病理生理学学习教案

1、会计学1第一页，共97页。2第1页/共96页第二页，共97页。3受精卵受精卵成人成人200200多种细胞多种细胞(xbo) (xbo) 约约10141014个细胞个细胞(xbo)(xbo)1 1个细胞个细胞(xbo)(xbo)“细胞增殖细胞增殖”“细胞分化细胞分化”“细胞细胞(xbo)凋亡凋亡”第2页/共96页第三页，共97页。4l细胞细胞(xbo)增殖的增殖的概述概述细胞细胞(xbo)增殖异常与增殖异常与疾病疾病l细胞周期及其调控细胞周期及其调控(dio kn)l细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病l调控细胞周期与疾病的防治调控细胞周期与疾病的防治第3页/共96页第四页，共97页。5

2、细胞细胞(xbo)增殖增殖(cell proliferation)细胞细胞(xbo)分化分化(cell differentiation) 细胞通过生长和分裂细胞通过生长和分裂(fnli)使使细胞数目增加细胞数目增加,使子细胞获得和母细使子细胞获得和母细胞相同遗传特性的过程。胞相同遗传特性的过程。 细胞通过分裂增殖产生细胞通过分裂增殖产生结结构和功能上有特定差异构和功能上有特定差异的子代细的子代细胞的过程。胞的过程。两者关系两者关系: :相互关联相互关联 但有所不同但有所不同基因型相同基因型相同基因型相同基因型相同 细细胞表型不同胞表型不同 概述概述第4页/共96页第五页，共97页。6生命延续的

3、保证生命延续的保证生长发育的基础生长发育的基础(jch)维持细胞数量稳态维持细胞数量稳态细胞细胞(xbo)增殖分化生物学意义增殖分化生物学意义 概述概述(i (i sh)sh) 参与创伤修复参与创伤修复第5页/共96页第六页，共97页。7细胞周期细胞周期(cell cycle)指细胞从一次分裂指细胞从一次分裂(fnli)(fnli)结束，到下一次结束，到下一次分裂分裂(fnli)(fnli)终了的过程或间隔时间。终了的过程或间隔时间。 细胞增殖细胞增殖(zngzh)是通过细胞周期来是通过细胞周期来实现实现G1期期:DNA合成合成(hchng)前期前期 S期期:DNA合成合成(hchng)期期

4、G2期期:DNA合成合成(hchng)后期后期 M期期: 有丝分裂期有丝分裂期第6页/共96页第七页，共97页。8图图1 1 细胞周期过程细胞周期过程(guchng) (guchng) 特点特点(tdin): (tdin): 单向性单向性阶段性阶段性检查点检查点微环境影响微环境影响机体活细胞机体活细胞(xbo)(xbo)分类分类: :周期性细胞周期性细胞(xbo) (xbo) (连续分裂细胞连续分裂细胞(xbo)(xbo)G0G0期细胞期细胞(xbo) (xbo) (休眠细胞休眠细胞(xbo)(xbo)终端分化细胞终端分化细胞(xbo)(xbo)(不分裂细胞不分裂细胞(xbo)(xbo)第7页

5、/共96页第八页，共97页。92001年年10月月8日美国人日美国人Leland Hartwell、英国人、英国人Paul Nurse、Timothy Hunt因对细胞周期调控机理因对细胞周期调控机理(j l)的研究而荣获诺贝尔生理医学奖的研究而荣获诺贝尔生理医学奖 利兰利兰.哈特韦尔哈特韦尔 保罗保罗.诺斯诺斯 蒂莫西蒂莫西.亨特亨特Controlling Genes CDKs cyclins 第8页/共96页第九页，共97页。10细胞周期的调控细胞周期的调控(dio kn)v细胞周期自身调控细胞周期自身调控v细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号对细胞周期的调控第9页/共96页第十页，共97

6、页。11细胞周期的调控细胞周期的调控(dio kn)v细胞周期自身细胞周期自身(zshn)调控调控CDK cyclinCDI检查检查(jinch)机机制制驱动机制驱动机制周期素依赖性蛋白激酶周期素依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinase)“引擎引擎”“油门油门”“刹车刹车”“检查站检查站关卡关卡”细胞周期检查细胞周期检查点点第10页/共96页第十一页，共97页。12v细胞周期自身细胞周期自身(zshn)调控调控周期素周期素(cyclin) “油门油门(yumn)” o特点特点(tdin):呈周期呈周期性波动性波动o功能功能:激活相应激活相应CDK，驱动该期前进，驱动该期前

7、进oCyclin至少有至少有8种，分三大类种，分三大类G1期期cyclinS期期cyclinG2/M期期cyclin:cyclin D,E等等:cyclin A等等:cyclin B等等第11页/共96页第十二页，共97页。13v细胞周期自身细胞周期自身(zshn)调控调控周期素周期素(cyclin) “油门油门(yumn)” o属丝氨酸属丝氨酸/苏氨酸蛋白酶苏氨酸蛋白酶o CDK家族家族(jiz)有有9种成员（种成员（ CDK19）oCDK的激活是细胞周期运行的直接动力的激活是细胞周期运行的直接动力o -不同阶段有相应的不同阶段有相应的cyclin/CDK o -CDK与相应的与相应的cyc

8、lin结合才能被激活结合才能被激活周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(CDK) “引擎引擎”第12页/共96页第十三页，共97页。14图图2 不同不同(b tn)阶段的阶段的cyclin/CDK复合物复合物 CDK1/CycB第13页/共96页第十四页，共97页。15图图3 CDK3 CDK活性的影响活性的影响(yngxing)(yngxing)因素因素cyclin (正调节正调节)Thr161的磷酸的磷酸化化（活性位点）（活性位点）Thr14和和Tyr15去磷酸化去磷酸化( (抑制位点）抑制位点）某些氨基酸残基磷酸化状态某些氨基酸残基磷酸化状态CDI(负调节负调节)泛素降解灭活泛素降解灭活CD

9、KCAK+第14页/共96页第十五页，共97页。16周期素周期素(cyclin) “油门油门(yumn)” 周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(CDK) “引擎引擎”细胞周期的调控细胞周期的调控(dio kn)v细胞周期自身细胞周期自身(zshn)调控调控可特异性抑制可特异性抑制CDK的活性的活性周期素依赖性激酶抑制因子周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) “刹车刹车”第15页/共96页第十六页，共97页。17周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(jmi)抑制因子抑制因子 (cyclin dependent kinase inhibitor, CDI)Ink4 Kip结构结构(jigu)特点特点组成组

10、成(z chn)成员成员作用特点作用特点含一个重复结构域锚蛋白含一个重复结构域锚蛋白P16 Ink4a P15 Ink4 b P18 Ink4 cP19 Ink4d特异性地与特异性地与CDK4/6结合结合,抑制激酶活性抑制激酶活性N端含一个保守的端含一个保守的80个氨基酸序列个氨基酸序列P21waflP27kip1P57kip2与与cyclin/CDK复合物结合而抑制复合物结合而抑制CDK第16页/共96页第十七页，共97页。18周期素周期素(cyclin) “油门油门” 周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(CDK) “引擎引擎”周期素依赖性激酶抑制周期素依赖性激酶抑制(yzh)因子因子(CDI

11、) “刹车刹车”细胞周期的调控细胞周期的调控(dio kn)v细胞周期自身细胞周期自身(zshn)调控调控oDNA损伤检查点损伤检查点： G1/S、 G2/M交界处交界处oDNA复制检查点：复制检查点： S/G2交界处交界处o纺锤体组装检查点：纺锤体组装检查点：M/G0交界处交界处 在生物进化过程中，细胞发展在生物进化过程中，细胞发展出一套保证细胞周期中出一套保证细胞周期中DNA复制和复制和染色体分配质量染色体分配质量的检查机制。的检查机制。细胞周期检查点细胞周期检查点(checkpoint) “关卡关卡”第17页/共96页第十八页，共97页。19G1/S检查点检查点 S/ G2期检查点期检查

12、点 图图4 细胞周期检查点细胞周期检查点细胞凋亡细胞凋亡失败失败细胞周期细胞周期正正常常修复机制修复机制有问有问题题成功成功探测器探测器传感器传感器效应器效应器(CDK)质量情况质量情况G2/M检查点检查点 M/G0检查点检查点DNA损伤损伤第18页/共96页第十九页，共97页。20P53P53图图5 P53促进促进(cjn)CDI中的中的P21cip1表达表达第19页/共96页第二十页，共97页。21周期素周期素(cyclin) “油门油门” 周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(jmi)(CDK) “引擎引擎”周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(jmi)抑制因子抑制因子(CDI) “刹车刹车”细

13、胞周期检查点细胞周期检查点(checkpoint) “关卡关卡”其它因素其它因素细胞周期的调控细胞周期的调控(dio kn)v细胞周期自身细胞周期自身(zshn)调控调控o泛素泛素(ubiquitin)依赖的蛋白溶解系依赖的蛋白溶解系统统o抑癌基因产物抑癌基因产物P53和和Rb蛋白蛋白第20页/共96页第二十一页，共97页。22v细胞细胞(xbo)外信号对细胞外信号对细胞(xbo)周周期的调控期的调控增殖增殖(zngzh)信号：信号：促促cyclinDcyclinD的合成的合成(hchng)(hchng)及下调及下调CDICDI的合成的合成(hchng)(hchng)细胞周期的调控细胞周期的调

14、控v细胞周期自身调控细胞周期自身调控抑制信号：抑制信号：增殖信号：肽类生长因子等增殖信号：肽类生长因子等第21页/共96页第二十二页，共97页。23图图2 不同不同(b tn)阶段的阶段的cyclin/CDK复合物复合物 CDK1/CycB Cyclin D肽类生长因子肽类生长因子Ras/Raf/ERK(+)(+)第22页/共96页第二十三页，共97页。24下调下调cyclin和和CDK等表达，诱导等表达，诱导(yudo)CDI产生产生v细胞细胞(xbo)外信号对细胞外信号对细胞(xbo)周周期的调控期的调控抑制抑制(yzh)信号：信号：TGF-等等增殖信号：肽类生长因子等增殖信号：肽类生长因

15、子等细胞周期的调控细胞周期的调控v细胞周期自身调控细胞周期自身调控第23页/共96页第二十四页，共97页。25丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体Smad2Smad4-PP- -TGF-TGFR细胞膜细胞膜胞浆胞浆胞核胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-途径途径(tjng)对细胞增殖的负调控作对细胞增殖的负调控作用用抑制增殖抑制增殖抑制抑制CDKCDK4 4的表达的表达诱导诱导CDICDI的产生的产生第24页/共96页第二十五页，共97页。26-Checkpoint驱动驱动(q dn)机机制制检查检查(jinch)机制机制CDICyclin-CDK

16、抑制信号抑制信号-增殖信号增殖信号 -细胞周期调控细胞周期调控第25页/共96页第二十六页，共97页。27细胞周期细胞周期调控调控(dio (dio kn)kn)异异常常细胞增殖过度细胞增殖过度 细胞增殖缺陷细胞增殖缺陷疾疾病病驱动机制异常驱动机制异常检查机制障碍检查机制障碍恶性肿瘤恶性肿瘤( xng ( xng zhng li)zhng li)、家族、家族性红细胞增多症、性红细胞增多症、前列腺肥大等前列腺肥大等糖尿病肾病、神经退糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生行性疾病、再生(zishng)(zishng)障碍性贫障碍性贫血等血等细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病第26页/共96页第

17、二十七页，共97页。28细胞增殖细胞增殖(zngzh)过度与肿过度与肿瘤瘤v肿瘤细胞恶性肿瘤细胞恶性( xng)增殖的机制增殖的机制细胞周期调控细胞周期调控(dio kn)(dio kn)异常与疾病异常与疾病第27页/共96页第二十八页，共97页。29驱动驱动(q dn)机机制制检查检查(jinch)机制机制CDI-checkpointCDK4,6 /cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin -CDK+细胞恶性增殖细胞恶性增殖驱动力增强驱动力增强检查机制失灵检查机制失灵v肿瘤细胞恶性增殖肿瘤细胞恶性增殖(zngzh)的机的机制制第28页

18、/共96页第二十九页，共97页。30v肿瘤细胞恶性肿瘤细胞恶性( xng)增殖的机制增殖的机制Cyclin的过表达的过表达(biod)细胞细胞(xbo)增殖过度与肿瘤增殖过度与肿瘤cyclinD机制机制第29页/共96页第三十页，共97页。31v肿瘤细胞肿瘤细胞(xbo)恶性增殖的机制恶性增殖的机制Cyclin的过表达的过表达(biod)CDK的增多的增多(zn du)细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤主要见于主要见于CDK4 和和 CDK6过度表达过度表达第30页/共96页第三十一页，共97页。32丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体Smad2Smad4-PP- -TGF-T

19、GFR细胞膜细胞膜胞浆胞浆胞核胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-抑制增殖抑制增殖抑制抑制CDKCDK4 4的表达的表达诱导诱导CDICDI的产生的产生TGF-途径对细胞增殖途径对细胞增殖(zngzh)的负调控作用的负调控作用第31页/共96页第三十二页，共97页。33v肿瘤细胞肿瘤细胞(xbo)恶性增殖的机恶性增殖的机制制Cyclin的过表达的过表达(biod)CDK的增多的增多(zn du)CDI表达不足和突变表达不足和突变细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤第32页/共96页第三十三页，共97页。34（-）（-）（-）第33页/共96页第三十四页，共97页。35v

20、肿瘤细胞恶性增殖肿瘤细胞恶性增殖(zngzh)的的机制机制Cyclin的过表达的过表达(biod)CDK的增多的增多(zn du)CDI表达不足和突变表达不足和突变细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤Ink4失活失活:P16 Ink4a失活等失活等Kip含量减少含量减少:P21kip1表达减弱使抑制细胞增殖的作用减弱表达减弱使抑制细胞增殖的作用减弱P27kip1表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关第34页/共96页第三十五页，共97页。36v肿瘤细胞恶性肿瘤细胞恶性( xng)增殖的增殖的机制机制Cyclin的过表达的过表达(biod)CDK的增多的

21、增多(zn du)CDI表达不足和突变表达不足和突变细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤检查点功能障碍检查点功能障碍第35页/共96页第三十六页，共97页。37G1/S检查点检查点 G2/M检查点检查点 DNA损伤损伤细胞阻滞细胞阻滞于于G1期期细胞凋亡细胞凋亡修复失败修复失败缺陷的缺陷的DNAwtP53Kip表达表达BaxBcl-2修复成功修复成功细胞周期细胞周期Li-Fraumeni癌症癌症(i zhn)综合征综合征是以乳腺癌为主的癌家族综合征，将近是以乳腺癌为主的癌家族综合征，将近50的受累的受累(shu li)家族成员发生多发性原发性肿瘤，可患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，

22、结肠癌，肾上腺皮质癌等。预期家族成员发生多发性原发性肿瘤，可患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。预期90%以上的受累以上的受累(shu li)家族成员家族成员70岁前会发生肿瘤。岁前会发生肿瘤。第36页/共96页第三十七页，共97页。38v肿瘤细胞肿瘤细胞(xbo)恶性增殖的机恶性增殖的机制制Cyclin的过表达的过表达(biod)CDK的增多的增多(zn du)CDI表达不足和突变表达不足和突变检查点功能障碍检查点功能障碍细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤G G1 1/S/S检查点功能障碍检查点功能障碍 P P5353突变突变G G2 2/M/M检查点功能障

23、碍检查点功能障碍第37页/共96页第三十八页，共97页。39v肿瘤细胞恶性增殖肿瘤细胞恶性增殖(zngzh)的的机制机制Cyclin的过表达的过表达CDK的增多的增多CDI表达不足和突变表达不足和突变检查点功能障碍检查点功能障碍恶恶性性增增殖殖细胞细胞(xbo)增殖过度与肿瘤增殖过度与肿瘤第38页/共96页第三十九页，共97页。40细胞增殖细胞增殖(zngzh)缺陷缺陷细胞细胞(xbo)增殖过度与肿瘤增殖过度与肿瘤v糖尿病肾病细胞增殖糖尿病肾病细胞增殖(zngzh)缺陷缺陷的机制的机制lP27P27过表达过表达细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病CDK4,6 /cyclinD高糖高糖T

24、GF-P21 p27（-）细胞增殖细胞增殖（-）糖尿病肾病、神经退行性疾病糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍性贫血等、再生障碍性贫血等第39页/共96页第四十页，共97页。41细胞增殖细胞增殖(zngzh)缺陷缺陷细胞增殖过度细胞增殖过度(gud)与肿与肿瘤瘤v糖尿病肾病细胞糖尿病肾病细胞(xbo)增殖缺陷的机增殖缺陷的机制制lP27P27过表达过表达lpRbpRb低磷酸化低磷酸化细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病CDK4高糖高糖TGF-（-）细胞增殖细胞增殖（-）pRb低磷酸化低磷酸化第40页/共96页第四十一页，共97页。42细胞增殖细胞增殖(zngzh)缺陷缺陷细胞增殖细胞增

25、殖(zngzh)过度与肿过度与肿瘤瘤细胞周期调控细胞周期调控(dio (dio kn)kn)异常与疾病异常与疾病v衰老细胞增殖缺陷的机制衰老细胞增殖缺陷的机制v糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制lCDKCDK和和cyclincyclin均有异常均有异常lCDK-cyclinCDK-cyclin复合物活性降低复合物活性降低lCDICDI过表达过表达第41页/共96页第四十二页，共97页。43调控调控(dio kn)细胞周期与疾细胞周期与疾病的防治病的防治合理利用合理利用(lyng)(lyng)增殖相关增殖相关信号信号抑制抑制(yzh)cyclin(yzh)cyclin或或/

26、 /和和CDKCDK的表达的表达和活性和活性提高提高CDICDI的表达和活性的表达和活性修复或利用缺陷的细胞周期检查点修复或利用缺陷的细胞周期检查点上皮生长因子（上皮生长因子（EGFEGF）Flavopiridol以肿瘤为例以肿瘤为例第42页/共96页第四十三页，共97页。44细胞凋亡细胞凋亡(dio wn)异异常与疾病常与疾病l概述概述(i sh)l细胞凋亡的过程细胞凋亡的过程(guchng)与调控与调控l细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡失调与疾病l细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡与疾病的防治l细胞凋亡异常的发生机制细胞凋亡异常的发生机制第43页/共96页第四十四页，共97页。45概述概述(i sh)

27、q细胞细胞(xbo)凋亡凋亡(apoptosis)由体内外因素触发细胞内预存的死亡由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序程序(chngx)而导致细胞死亡的过而导致细胞死亡的过程。程。特点：特点：主动过程主动过程细胞死亡的一种方式细胞死亡的一种方式第44页/共96页第四十五页，共97页。46表表1 细胞细胞(xbo)凋亡与细胞凋亡与细胞(xbo)坏死坏死的比校的比校 凋亡凋亡(dio wn) (dio wn) 坏死坏死性质性质(xngzh) (xngzh) 生理性或病理性生理性或病理性, ,特异性特异性 病理性病理性, ,非特异性非特异性诱因诱因 较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生 强烈刺激

28、，随机发生强烈刺激，随机发生 基因调控基因调控 有有 无无形态变化形态变化第45页/共96页第四十六页，共97页。47核固缩或碎裂核固缩或碎裂凋亡凋亡(dio wn)小体形成小体形成 (apoptotsis body)细胞细胞(xbo)皱皱缩缩出芽出芽染色质边集染色质边集炎症炎症(ynzhng)反应反应无炎症反应无炎症反应Apoptotsis bodynecrosisRelease of intracellular contentsInflammationapoptosis细胞肿胀细胞肿胀细胞结构全面破坏细胞结构全面破坏细胞凋亡与坏死形态学改变的差别细胞凋亡与坏死形态学改变的差别第46页/共9

29、6页第四十七页，共97页。48细胞凋亡细胞凋亡(dio wn)的生的生化改变化改变内源性核酸内源性核酸(h sun)内切酶内切酶的激活的激活DNA片段片段(pin dun)化化 DNA双链在核小体连接区被核酸内切双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的或其整倍数的片段。片段。凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspase的激活的激活第47页/共96页第四十八页，共97页。49核小体核小体30nm染色质的基本染色质的基本(jbn)结构结构DNA片段长度片段长度约为约为200bp酶切点酶切点第48页/共96页第四十九页，共97页。50细胞细胞(xbo)凋亡的生化凋

30、亡的生化改变改变内源性核酸内源性核酸(h sun)内内切酶的激活切酶的激活DNA片段片段(pin dun)化化 DNA双链在核小体连接区被核酸内双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数或其整倍数的片段。的片段。电泳呈特征性的电泳呈特征性的“梯梯”状条带状条带(ladder pattern)第49页/共96页第五十页，共97页。51“梯梯”状条带状条带(ladder pattern)坏死坏死(hui s)条带条带第50页/共96页第五十一页，共97页。52细胞凋亡的生化细胞凋亡的生化(shn (shn hu)hu)改变改变: :内源性核酸内源性核酸(

31、h sun)内切内切酶的激活酶的激活凋亡凋亡(dio wn)蛋白酶蛋白酶caspase的激活的激活o灭活凋亡抑制蛋白灭活凋亡抑制蛋白o分解与细胞骨架构成相关的蛋白分解与细胞骨架构成相关的蛋白o直接作用于细胞结构使之解体直接作用于细胞结构使之解体o瓦解核结构成核碎片瓦解核结构成核碎片含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶 (cysteine -containing aspartate-specific protease)第51页/共96页第五十二页，共97页。53表表1 细胞细胞(xbo)凋亡与细胞凋亡与细胞(xbo)坏死的比校坏死的比校 凋亡凋亡(dio wn) (dio

32、 wn) 坏死坏死性质性质(xngzh) (xngzh) 生理性或病理性生理性或病理性, ,特异性特异性 病理性病理性, ,非特异性非特异性诱因诱因 较弱刺激较弱刺激 强烈刺激强烈刺激凋亡小体凋亡小体 有有 无无基因调控基因调控 有有 无无形态变化形态变化细胞皱缩，胞膜及细胞器相对完整，核固缩细胞皱缩，胞膜及细胞器相对完整，核固缩细胞肿胀细胞肿胀 细胞结构全面破坏细胞结构全面破坏主动过程主动过程, ,有新蛋白合成有新蛋白合成 被动过程被动过程, ,无新蛋白合成无新蛋白合成DNA电泳电泳DNA片状不规则，电泳多呈涂抹状片状不规则，电泳多呈涂抹状DNA片段化片段化电泳呈电泳呈“梯梯”状条带状条带

33、无无 有有 炎症反应炎症反应生化特点生化特点第52页/共96页第五十三页，共97页。54细胞凋亡细胞凋亡(dio wn)异异常与疾病常与疾病l概述概述(i sh)l细胞凋亡的过程细胞凋亡的过程(guchng)与调控与调控l细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡失调与疾病l细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡与疾病的防治l细胞凋亡异常的发生机制细胞凋亡异常的发生机制第53页/共96页第五十四页，共97页。55 细胞细胞(xbo)凋亡的过程与凋亡的过程与调控调控 凋亡信号凋亡信号 凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除?第54页/共96页

34、第五十五页，共97页。56凋亡凋亡(dio wn)信号信号u生理性凋亡生理性凋亡(dio wn)信信号号v激素激素(j s)或生长因子的直接作用或生长因子的直接作用u病理性凋亡信号病理性凋亡信号v激素或生长因子的间接作用激素或生长因子的间接作用第55页/共96页第五十六页，共97页。57l诱导性因素诱导性因素(yn s)v理化因素理化因素 射线、化疗药射线、化疗药v微生物学微生物学(wi shn w xu)因因素素 细菌、病毒细菌、病毒v免疫性因素免疫性因素 l抑制性因素抑制性因素(yn s)u病理性凋亡信号病理性凋亡信号v化学促癌物质化学促癌物质v病毒病毒 EB病毒病毒第56页/共96页第五

35、十七页，共97页。58 细胞凋亡的过程细胞凋亡的过程(guchng)与调控与调控 凋亡信号凋亡信号 凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除?第57页/共96页第五十八页，共97页。59细胞凋亡信号细胞凋亡信号(xnho)的转导的转导(transduction)v死亡受体介导的凋亡死亡受体介导的凋亡(dio wn)通路通路v内质网介导的凋亡内质网介导的凋亡(dio wn)通路通路v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路v死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路第58页/共96页第五十九页，共97页。60死亡死亡

36、(swng)(swng)受体受体 配体：配体：TNF-TNF-、FasLFasL、TRAILTRAIL等等v死亡死亡(swng)受体介导的凋亡通受体介导的凋亡通路路第59页/共96页第六十页，共97页。61v死亡死亡(swng)受体介导的凋亡通路受体介导的凋亡通路第60页/共96页第六十一页，共97页。62v死亡受体介导的凋亡死亡受体介导的凋亡(dio wn)通路通路第61页/共96页第六十二页，共97页。63Fas细胞膜细胞膜FasL肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(ynz)受体家族受体家族Caspase-1降解降解H1组蛋白组蛋白DNA暴露酶切暴露酶切位点位点胞外胞外抗抗Fas抗体抗体(kngt)

37、、免疫细胞表面的、免疫细胞表面的FasL及可溶性及可溶性FasL等等神经鞘磷神经鞘磷脂酶活性脂酶活性神经酰胺神经酰胺激活蛋白激酶激活蛋白激酶caspases级联级联反应反应Ca2+信信号系统号系统核酸内切酶核酸内切酶细胞凋亡细胞凋亡第62页/共96页第六十三页，共97页。64细胞细胞(xbo)凋亡信号的转导凋亡信号的转导(transduction)v死亡死亡(swng)受体介导的受体介导的凋亡通路凋亡通路v线粒体介导的凋亡线粒体介导的凋亡(dio wn)通路通路由死亡受体非依赖的凋亡信号启动由死亡受体非依赖的凋亡信号启动第63页/共96页第六十四页，共97页。65线粒体线粒体内外内外膜膜间间通

38、透通透性转换孔性转换孔(PTP)开放开放 线粒体膜通透性增大线粒体膜通透性增大 凋亡启动因子释放凋亡启动因子释放 细胞凋亡细胞凋亡线粒体跨膜电位线粒体跨膜电位( m )凋亡诱导因素凋亡诱导因素Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧、缺血、缺氧(qu yn)及活性氧等及活性氧等？v线粒体介导的凋亡线粒体介导的凋亡(dio wn)通路通路第64页/共96页第六十五页，共97页。66v线粒体介导的凋亡线粒体介导的凋亡(dio wn)通路通路 Ca2+ Ca2+ 、 NO NO、缺血、缺血、缺氧缺氧(qu yn)(qu yn)及活及活性氧等性氧等第65页/共96页第六十六页，共97页。67v线粒体介导的凋亡线

39、粒体介导的凋亡(dio wn)通路通路 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等第66页/共96页第六十七页，共97页。68v线粒体介导的凋亡线粒体介导的凋亡(dio wn)通路通路 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等第67页/共96页第六十八页，共97页。69细胞凋亡细胞凋亡(dio wn)信号的转导信号的转导(transduction)v死亡死亡(swng)受体介导的凋亡受体介导的凋亡通路通路v内质网介导的凋亡内质网介导的凋亡(dio wn)通路通路v线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路第68页/共96页第六

40、十九页，共97页。70 Ca2+ Ca2+ 、 NO NO、缺血、缺血、缺氧缺氧(qu yn)(qu yn)及活及活性氧等性氧等死亡(swng)受体通路线粒体通路(tngl)小结小结第69页/共96页第七十页，共97页。71 细胞细胞(xbo)凋亡的过程与调凋亡的过程与调控控 凋亡信号凋亡信号 凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除?第70页/共96页第七十一页，共97页。72 凋亡凋亡(dio wn)(dio wn)相关基因的激相关基因的激活活-凋亡相关基因按预定程序激活凋亡相关基因按预定程序激活(j (j hu

41、)hu)执行凋亡所需的各种酶类执行凋亡所需的各种酶类内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶凋亡凋亡(dio wn)(dio wn)蛋白酶蛋白酶CaspasesCaspases组织型转谷氨酰胺酶组织型转谷氨酰胺酶需钙蛋白酶需钙蛋白酶可使肌动蛋白、纤维连接蛋白和粘附蛋白可使肌动蛋白、纤维连接蛋白和粘附蛋白等交联形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小体等交联形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小体参与酶的活化和膜的再塑参与酶的活化和膜的再塑第71页/共96页第七十二页，共97页。73 细胞凋亡细胞凋亡(dio wn)的过程的过程与调控与调控 凋亡信号凋亡信号 凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活 细胞凋亡的

42、执行细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除第72页/共96页第七十三页，共97页。74凋亡诱凋亡诱导因素导因素信号信号转导转导启动凋启动凋亡程序亡程序凋亡凋亡双向调控基因双向调控基因C-mycC-myc抑制凋亡基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-2Bcl-XLBcl-XL- -促进凋亡基因促进凋亡基因wtp53wtp53BaxBax+ + 凋亡凋亡(dio wn)(dio wn)的调的调控基因控基因第73页/共96页第七十四页，共97页。75促凋亡促凋亡(dio wn)基因基因wtP53细胞凋亡细胞凋亡修复失败修复失败细胞阻滞细胞阻滞于于G1期期缺陷的缺陷的DNAwtP53CIP表达表达修

43、复成功修复成功细胞周期细胞周期“分子分子(fnz)警察警察”?第74页/共96页第七十五页，共97页。76P53P53介导的凋亡介导的凋亡(dio wn)(dio wn)反反应模式应模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解蛋白溶解细胞凋亡细胞凋亡Cty C ATPApaf-1线粒体线粒体BidFas DRSCaspase-8,10衔接子衔接子第75页/共96页第七十六页，共97页。77抑制抑制(yzh)凋亡基凋亡基因因Bcl-2 抗凋亡抗凋亡(dio wn)机制机制:o抑制促凋亡抑制促凋亡(dio wn)(dio wn)性调节蛋白性调节蛋白(Bax(Bax等

44、等) )o抑制抑制caspases的激活的激活o抗氧化作用抗氧化作用o抑制线粒体释放促凋亡的蛋白抑制线粒体释放促凋亡的蛋白o维持细胞钙稳态维持细胞钙稳态即即B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病白血病-2基因基因 (B cell lymphoma /leukemia-2， Bcl-2)第76页/共96页第七十七页，共97页。78C-myc( (癌基因癌基因) ) 对细胞对细胞(xbo)(xbo)凋亡具有双向调节作用凋亡具有双向调节作用C-mycC-myc增增殖殖 有有GFGF凋凋亡亡无无GFGF双向调控双向调控(dio (dio kn)kn)基因基因第77页/共96页第七十八页，共97页。79 细胞凋

45、亡细胞凋亡(dio wn)的过程的过程与调控与调控 凋亡信号凋亡信号 凋亡信号转导凋亡信号转导 凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除?第78页/共96页第七十九页，共97页。80凋亡细胞凋亡细胞(xbo)(xbo)的清的清除除吞噬细胞受体对凋亡吞噬细胞受体对凋亡(dio wn)(dio wn)细细胞识别胞识别 （凋亡（凋亡(dio wn)(dio wn)细胞有死亡标细胞有死亡标记）记）凝集素：识别细胞凝集素：识别细胞(xbo)表面糖类表面糖类Victronectin受体：受体：由血小板反应蛋白介导由血小板反应蛋白介导磷脂酰丝氨酸受体：磷脂

46、酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸第79页/共96页第八十页，共97页。81 凋亡信号凋亡信号凋亡信号转导凋亡信号转导凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活细胞凋亡的执细胞凋亡的执行行凋亡细胞的清凋亡细胞的清除除小结小结(xioji)：生理性凋亡信号病理性凋亡信号生理性凋亡信号病理性凋亡信号死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路 线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路 内质网介导的凋亡通路内质网介导的凋亡通路激活执行凋亡所需的各种酶类激活执行凋亡所需的各种酶类内源性核酸内切酶内源性核酸内切酶 凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspases等等吞噬细胞凝集素的作用吞噬细胞凝集素的作用血小板反应蛋白介

47、导吞噬血小板反应蛋白介导吞噬磷脂酰丝氨酸受体的作用磷脂酰丝氨酸受体的作用第80页/共96页第八十一页，共97页。82细胞细胞(xbo)凋亡凋亡与疾病与疾病l概述概述(i sh)l细胞细胞(xbo)凋亡的过程与调凋亡的过程与调控控l细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡失调与疾病l细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡与疾病的防治l细胞凋亡异常的发生机制细胞凋亡异常的发生机制第81页/共96页第八十二页，共97页。83细胞凋亡异常发生细胞凋亡异常发生(fshng)机制机制q氧化损伤氧化损伤q钙稳态失衡钙稳态失衡q线粒体损伤线粒体损伤q死亡受体的激活死亡受体的激活第82页/共96页第八十三页，共97页。84超氧阴离子（

48、超氧阴离子（O2-） 羟自由基（羟自由基（OH.） 过氧化氢过氧化氢(u yn hu qn)（H2O2）等）等q氧化氧化(ynghu)(ynghu)损伤损伤氧化应激氧化应激(oxidative stress)电离辐射等电离辐射等氧自由基氧自由基生物大分子氧化损伤生物大分子氧化损伤细胞细胞(xbo)凋亡异常发生凋亡异常发生机制机制第83页/共96页第八十四页，共97页。85氧化应激致细胞氧化应激致细胞(xbo)(xbo)凋亡的机凋亡的机制制: :引起钙稳态失衡引起钙稳态失衡(sh hn)(sh hn)及线粒体损及线粒体损伤伤促进促进(cjn)(cjn)凋亡基因的表达凋亡基因的表达激活激活Ca2+

49、/Mg2+依赖的核酸内切酶依赖的核酸内切酶损伤损伤DNA，激活，激活P53基因基因脂质过氧化作用损伤细胞膜脂质过氧化作用损伤细胞膜第84页/共96页第八十五页，共97页。86q钙稳态失衡钙稳态失衡(sh hn)胞内胞内Ca2+浓度升高浓度升高TNF-,抗抗CD3抗体等抗体等激活核酸内切酶激活核酸内切酶激活谷氨酰胺转移酶激活谷氨酰胺转移酶Ca2+使使DNA易被切割易被切割促凋亡基因表达促凋亡基因表达细胞凋亡细胞凋亡第85页/共96页第八十六页，共97页。87 Ca2+ Ca2+ 、 NO NO、缺血、缺血、缺氧缺氧(qu yn)(qu yn)及活及活性氧等性氧等死亡(swng)受体通路线粒体通路(tngl)q线粒体损伤线粒体损伤第86页/共96页第八十七页，共97页。88凋亡信号转导凋亡信号转导凋亡相关基因激凋亡相关基因激活活细胞凋亡的执细胞凋亡的执行行凋亡细胞的清凋亡细胞的清除除凋亡诱导因凋亡诱导因素素(+)细胞凋亡异常细胞凋亡异常(ychng)发生机制发生机制q氧化损伤氧化损伤q钙稳态失衡钙稳