晚期肾癌田晓军

1、会计学1晚期肾癌田晓军晚期肾癌田晓军透明细胞癌(80-90%)肾癌的主要组织学类型乳头状癌(10-15%)嫌色细胞癌(4-5%)“肾癌三联征肾癌三联征”：病变发展到较晚期的症状：病变发展到较晚期的症状血尿疼痛腹部包块确诊时已出现远处转移根治术后出现复发/转移晚期肾癌5年生存率临床特征5年癌症特异性生存是否判断为“晚期”远处转移116%同侧肾上腺受侵221%穿透肾周筋膜320.2%侵犯腔静脉(3b,3c)122.2-37.3%区域淋巴结转移431.6%原发肿瘤病灶7cm且伴坏死559.8%可能晚期肾癌可手术不可手术术前药物治疗术后药物治疗药物治疗控制肿瘤生长延长患者生存控制药物毒性年份大事件20

2、05.12FDA批准索拉非尼2006.1FDA批准索坦2007FDA批准替西罗莫司2009FDA批准贝伐单抗+IFN-/ 依维莫司 / 帕唑帊尼靶向治疗时代年份大事件1980s细胞因子与免疫治疗：IL-2与 IFN-首度证实有效11990s基于II期研究数据，高剂量高剂量IL-2*获得FDA批准细胞因子时代靶向治疗的时代由此到来20%n稳定 (SD)：变化处于部分缓解和进展之间终点优点缺点总生存期广为接受的临床获益直接衡量方法易于测量可精确测量可能需要大型研究易受交叉治疗和后续治疗的影响包括非癌症死亡客观缓解率可在单臂研究中评价与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小的研究中评价有效性归因于药

3、物，而非疾病的自然进程不是临床获益的直接测量不是对药物活性的综合测量受益仅局限于患者亚组无进展生存期，(包括全部死亡病例)，或至肿瘤进展时间(进展之前发生死亡病例被“撤出”(censored)与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短包括对稳定疾病的测定不受交叉治疗和后续治疗的影响通常基于客观、定量评估不是所有情况下在统计学上都是有效的生存替代指标非精确测量，受试者的评价存在偏倚，特别是在开放性研究中在不同研究中存在不同定义需频繁进行影像学和其他评估包括各治疗组之间评估的时间平衡靶向药物靶向药物Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-71

4、09.靶向治疗药物作用机理双通道双通道微血管形成微血管形成RAS内皮细胞或周围细胞内皮细胞或周围细胞增殖增殖转移转移血管生成血管生成:PDGF-VEGFVEGFR-2分化分化线粒体线粒体细胞凋亡细胞凋亡肿瘤细胞肿瘤细胞PDGFVEGFEGF增殖增殖存活存活线粒体线粒体EGFHIF-2细胞核细胞核VHL自分泌环自分泌环细胞凋亡细胞凋亡ERKRASMEKRAF细胞核细胞核ERKMEKRAFPDGFR-抗肿瘤增殖抗血管生成2007年新英格兰医学PFS/ORR2008年临床肿瘤学QOL2009年临床肿瘤学OS2009年肿瘤学年鉴QOL (欧)索坦 (n=375)50 mg/d p.o. 给药方案 4/

5、2IFN- (n=375)3 MU s.c. t.i.w. 第一周 6 MU s.c. t.i.w. 第二周 9 MU s.c. t.i.w. 自第三周起入组标准 (N=750) 转移性肾癌 透明细胞型 既往未接受全身治疗 RECIST评估可测量病灶 ECOG PS 0-1 脏器功能良好R全球多中心、随机、III期研究分层因素： LDH (1.5ULN) ECOG PS (0 vs. 1) 既往肾脏切除 (是 vs. 否)主要终点：PFS次要终点：1ORR，2OS，3患者报告的结果，4安全性%索坦N=375干扰素N=375男/女71/2972/28中位年龄，岁6259ECOG PS：0/162

6、/3861/39既往肾切除9189既往放疗1414转移：1/2/3处15/28/5719/30/51转移位置：肺/骨/肝/淋巴结78/30/26/5879/30/24/53MSKCC风险因子：0/1-2/338/56/634/59/7HR=0.4295%CI=0.32-0.54P0.001索坦 (n=375)中位：11个月IFN- (n=375)中位：5个月时间 (月)1.00.20.0051015202530无进展生存概率6个月115基线因素患者数0.00.51.01.5利于索坦利于干扰素HR (95% CI)未调整危险因素的效应750既往肾切除 是673 否77年龄 65

7、岁475 65岁275性别 男性536 女性214ECOG PS 0465 1294索坦 (n=143)中位：14.9个月IFN- (n=121)中位：8.4个月036912151821242730331.00.20.0时间 (月)无进展生存概率6.5个月14.98.4036912151821242730331.00.20.0时间 (月)无进展生存概率索坦 (n=209)中位：10.7个月IFN- (n=212)中位：3.8个月6.9个月0.20.0时间 (月)无进展生存概率索坦 (n=23)中位：3.9个月IFN- (

8、n=25)中位：1.2个月0369121518212.7个月3.91.2HR=0.81895% CI=0.669-0.999P=0.049 (经调整的分层Log-rank)1.00.20061218243036时间 (月)生存概率索坦 (n=375)中位：26.4个月IFN- (n=375)中位：21.8个月4.6个月26.421.8时间 (月)1.00.20061218243036生存概率索坦 (n=375)中位：26.4个月IFN- (n=375)中位：20.0个月HR=0.80895% CI=0.661-0.987P=0.0362 (Log-rank)

9、6.4个月26.420.0生存概率时间 (月)06121824303600.81.0HR=0.64795%CI=0.483-0.870P=0.0033索坦 (n=193)中位：28.1个月IFN- (n=162)中位：14.1个月14个月* 对整个研究过程中仅接受一种药物治疗的患者进行的分析，包括20例交叉入组到索坦组的患者28.114.1+291%患者 (%)FKSI-DRS, 癌症治疗功能评价-肾脏症状指数-疾病相关症状FKSI-15,癌症治疗功能评价-肾脏症状指数-15项指标FACT-G, 癌症治疗功能评价通用表PWB, 身体状况SFWB, 社会/家庭适应性EWB, 情

10、绪状态FWB, 功能状态EQ-5D, 欧洲生活质量研究组五维度健康量表EQ-VAS, 欧洲生活质量研究组视觉类比量表治疗后索坦较干扰素改善的幅度分值P0.0001P=0.0009P0.0001P=0.052 P0.0001索坦 vs. 干扰素中位治疗持续时间 (月)仍在接受治疗的患者 (%)因不良事件导致的停药率 (%)不良事件 (%)索坦 (n=375)干扰素- (n=360)所有级别3级4级级所有级别3 级4 级腹泻61901510乏力5411052131恶心52503510味觉障碍46101500厌食34202820消化不良3120510呕吐31401210高血压30120410口腔炎3

11、010410手足综合症2990310皮肤变色2710100粘膜炎2620310皮疹2411810衰弱20711940头发颜色改变2000100不良事件 (%)索坦 (n=375)干扰素- (n=360)所有级别3级4级所有级别3 级4级鼻衄1810200肢端痛1810301头痛14101600甲状腺机能减退1420210心脏射血分数下降1330310外周水肿1310100脱发1200900体重下降12101410胃肠胀气1100200腹痛1120300关节痛11101410呼吸困难1020811发热8103510肌痛80.05其余各组间差异都达到了统计学显著性差异B+IFN-1B+IFN-2S

12、OR3SUN4中位无进展生存期 (月)036912IFN-10.48.411.05.0PAZ5*B=贝伐单抗SOR=索拉非尼SUN=索坦PAZ=帕唑帕尼MSKCC危险因素：HGB低、校正血钙高、LDH高、全身状态差、 初始诊断到开始治疗的时间1年；低危0个；中危12个；高危3+个Motzer RJ, et al. ECCO 2007.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:21032111.Rini BI, et al. ASCO GU, 2008.中位PFS时间 (月)贝伐单抗+IFN-索坦IFN-+6.5个月Motzer

13、RJ, et al. ECCO 2007.Escudier B, et al. Lancet 2007;370:21032111.Rini BI, et al. ASCO GU, 2008.Dutcher JP, et al. ASCO 2007.中位PFS时间 (月)贝伐单抗+IFN-索坦IFN-替西罗莫司*+6.9个月MSKCC危险因素：HGB低、校正血钙高、LDH高、全身状态差、 初始诊断到开始治疗的时间1年；低危0个；中危12个；高危3+个中位PFS时间 (月)贝伐单抗+IFN-索坦IFN-替西罗莫司*+2.7个月+2.8个月Motzer RJ, et al. ECCO 2007.Es

14、cudier B, et al. Lancet 2007;370:21032111.Rini BI, et al. ASCO GU, 2008.Dutcher JP, et al. ASCO 2007.MSKCC危险因素：HGB低、校正血钙高、LDH高、全身状态差、 初始诊断到开始治疗的时间1年；低危0个；中危12个；高危3+个1. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): Abs. 5020. 2. Rini B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): LBA5019. 3. Motzer RJ, et al

15、. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.23.318.3ITT26.4无后续治疗人群28.1*21.317.421.814.1IFN-B+IFN-1B+IFN-2SUN3SUN3中位生存期 (月)101520253024B=贝伐单抗SOR=索拉非尼SUN=索坦首选推荐首选推荐2009索坦一线，最高级别证据索拉非尼二线2010首选推荐治疗晚期肾细胞癌剂量50mg 一天一次方法用4周/停2周给药口服胶囊，与食物同服或不同服均可Lee J, et al. 2011 ASCO-GU Abstract 325.索坦患者 (N=29)ECOG PS0-1可测量病灶足够器官功能无

16、脑转移主要终点：RR次要终点：TTP、安全性、OS 中位年龄：52(18-76)岁 既往肾切除：84% MSKCC危险度高危：24%中危：45% 组织学类型乳头状肾癌：21例嫌色细胞肾癌：4例 2例患者在完成第一周期前因毒性中断治疗疗效(%)疗效N=29RR 38DCR90% 乳头状肾癌 43中位缓解持续 (月) 12.7 (8.6-23.4) 嫌色细胞肾癌 25中位OS (月)17.9SD52p 两组患者中，大多数治疗相关AEs的发生率相似;p 乏力、咳嗽、纳差、贫血、尿路感染等在高龄患者(70岁) 中的发生率较高；p 手足综合症、发色改变在低龄组患者(70岁)发生率高pts75ypts75

17、yNumber1441237Median PFS5.5m7.5mp=0.139Median OS16.8m19.7mp=0.332ORR18%25%p=0.097结论：结论：高龄不是转移性肾癌患者接受舒尼替尼治疗的障碍高龄不是转移性肾癌患者接受舒尼替尼治疗的障碍定病人病人编号编号治疗治疗周期周期数数放射学评估放射学评估17肾和胰结节缩小24肾和肾上腺密度减少,肺部病灶尺寸反应312胰腺结节缩小，肾脏病灶密度减少410肾和肝的结节缩小59肾脏病灶直径和密度减少, 头皮上的皮下病灶完全缓解611肾/肝病灶直径和密度减少720肾结节缩小87肾脏病灶稳定91尚未评估舒尼替尼在遗传性透明细胞癌的反应形式

18、结论: 舒尼替尼一线治疗VHL综合征病人，较好控制肾脏肿瘤，也可以控制伴随VHL相关的损伤疾病无进展生存期疾病无进展生存期(PFS)(PFS)作为作为VEGFVEGF靶向药物治靶向药物治疗晚期肾细胞癌患者总生存期的预测参数疗晚期肾细胞癌患者总生存期的预测参数A 一线用药一线用药病例数病例数舒尼替尼91索拉非尼16阿西替尼8贝伐单抗&干扰素/依维莫司4对于PFS和OS的风险值均将HTN作为时间依赖的共同变量，通过Cox比例风险模型计算客观缓解率，疾病无进展生存期 ， 总生存期按高血压状况分析结论: 接受舒尼替尼治疗后有高血压的晚期肾癌患者，显著提高患者预后，并且未显著提高患者的高血压不良

19、反应，高血压已经成为舒尼替尼疗效的预测因子手足皮肤反应是舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌患者疗效的潜在生物标记SUN with HFS(+)SUN with HFS(-)N179591ORR(%)55.632.7PFS(m)14.38.3OS(m)38.318.9结论:晚期肾癌患者，接受舒尼替尼治疗,发生手足皮肤反应能提高患者预后，这些发现预示手足皮肤反应可能成为疗效预测的潜在生物标记 Michaelson MD, et al. 2011 ASCO-GU abstract320Phase II Study of Sunitinib in Patients With MetastaticUrotheli

20、al CancerD. J. Gallagher, M. I. Milowsky, S. R. Gerst, A. Iasonos, M. G. Boyle, A. Trout, J. Riches, D. F. Bajorin /ct2/show/NCT00794950/ct2/show/NCT01118351MD Michaelson, S Oudard, Y-C Ou, L Sengelv, F Saad, N Houede, P Ostler, A Stenzl, G Daugaard, R

21、 Jones, F Laestadius, A Bahl, D Castellano, J Gschwend, T Maurina, D Ye, I Chen, S-L Wang, E Chow Maneval靶向药物靶向药物Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.靶向治疗药物作用机理双通道双通道微血管形成微血管形成RAS内皮细胞或周围细胞内皮细胞或周围细胞增殖增殖转移转移血管生成血管生成:PDGF-VEGFVEGFR-2分化分化线粒体线粒体细胞凋亡细胞凋亡肿瘤细胞肿瘤细胞PDGFVEGFEGF增殖增殖存活存活线粒体线粒体EGFHIF-2