药物性肝损伤的诊治现状及研究进展

1、药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤的诊治现状及研究进展现状及研究进展大家下午好！大家下午好！l 药 物 肝 毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题。在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性.很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。其中，急性肝损伤是药物性肝病最常见的发病形式，约占报道病例数的90%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭，是药物肝毒性临床监测和防治的重点，也是我们临床医师执业过程中可能遇到的职业风险问题。根据国内13个地区16家大型综合医院多中心大宗病例统计，近5年来急性药物性肝损伤住院病例数有逐年增加趋势。因此，对药物性肝

2、损伤有必要给予高度关注和警惕。内容内容l一、药物性肝损伤概述l二、药物性肝损伤诊断现状l三、药物性肝损伤治疗现状l四、药物性肝损伤预后l五、研究进展l六、药物性肝损伤预防l七、附件（参考文献）1.急性药物性肝损伤诊治建议(草案) 2.药物性肝损害诊断标准的演变和评价一、药物性肝损伤概述、药物性肝损伤概述l 肝脏是药物代谢、转化的重要场所，很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、结合反应等一系列代谢，很可能对肝脏造成损害。 l 药物性肝损伤是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。 l 为避免药物导致肝脏损害所用名词不一致，建议采用

3、国际共识意见规定的统一术语“肝损伤”（liver injury)。l 相应名词：药物性肝损害(dili) 药物性肝病（dild） 药物性肝炎（drug-induced hepatitis ） 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组药物与肝脏药物与肝脏l肝脏是药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。l药物本身或其代谢物作用，产生药物性肝损害。l肝脏的病理生理改变，可以影响药物的代谢、疗效和不良反应。l对药物性肝损害的忽视，将严重影响到药物的获益及患者享受健康的权利。 临床上药物性肝损伤屡见不鲜，但尚未引临床上药物性肝损伤屡见不鲜，但尚未引起人们和临床医师足够和广泛重视。起人们和临床医师足够和

4、广泛重视。我国药物性肝损伤的发生率我国药物性肝损伤的发生率l全国13个地区16个中心回顾性调查，2000年-2005年6月成年住院病例。 急性药物肝损伤：1541例，1376例可供分析，男女比例接近，年龄平均4516岁，重症药物性肝损伤80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。 1204例可供关联性研究：极可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能无关3.8%，无关1.3%。 抗结核药物21.9%，中药制剂20.6%。 许建明。医师报许建明。医师报 2007年年5月月24日。日。药物性肝损伤药物性肝损伤就在我们身边。就在我们身边。 中草(成)药所致dill以中成药常见，单一用

5、药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致 dill 多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和保健品引起的dill均在20左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。r药物在肝脏中的代谢途径药物在肝脏中的代谢途径 现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素p450(cytochromep450，cyps)酶系家族催化完成药物在肝内的代谢 药物药物脂溶性脂溶性 水溶性水溶性第一相反应第一相反应 p450，氧化、还原、水解，氧化、还原、水解 加入加入-oh、-cooh、-nh2、-sh 水溶性化合物水溶性化合物第二相反应第二相反应（结合反应）（结合反应）（氧化反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶

6、葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（谷胱甘肽（gsh）甘氨酸、谷氨酰胺甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物高水溶性化合物胆汁排泄胆汁排泄原形原形肾脏排泄肾脏排泄原形原形分子量分子量300三相三相转运蛋白转运蛋白现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素p450(cytochromep450，cyps)酶系家族催化完成l 药物性肝损伤约占黄疸住院病人的2%一5%，占所谓“急性肝炎”住院病人的约10%，占暴发性肝炎患者的12.2%。 在老年肝病中可达20%以上。在欧美国家约占急性肝功能衰竭的30%一40% 。药物性肝损伤药物性肝损伤就在我们身边。就在我们身边。 l 在传

7、统的观念中，中草药无毒、无副作用。但近年来发现中草药引起肝脏损伤已不可忽视，占临床药物性肝损伤的4.8%32.6%。药物性肝损伤病例中，服用治疗皮肤病、骨关节病及养发乌发中药的患者多见。 l常见损伤肝脏的中草药（部分）（部分） 雷公藤、千里光、苍耳子、何首乌、菊三七、艾叶、蓖麻子、一叶秋、油桐子、黑面叶、相思子、望江南子、野百合、鱼藤、合欢皮、猪屎豆、苦楝子、苦楝皮、贯众、钩吻、及己、黄药子、藤黄、大风子、常山、薄荷、棉花子、喜树、马桑叶、冬青叶、地榆、小柴胡汤、麻黄、大白屈菜、金不换、鼠李糖、番泻叶、芫花、萱草根、丁香、天花粉。 雷公藤雷公藤.jpg 何首乌何首乌.jpg 。l 对任何出现黄

8、疸或肝生化指标异常者均应仔细询问其工作或生活中是否接触过化学物质，是否服用过处方药或自己购买的非处方药，是否服用过保健药或中药，这些非常重要。在应用新药物期间如出现异常的alt升高，应重点考虑药物引起的反应并马上停药，特别应注意dili可在用药后590天出现首发症状。二、药物性肝损伤诊断现状、药物性肝损伤诊断现状l 1.药物性肝损伤临床表现药物性肝损伤的临床类型.急性药物性肝损伤:世界卫生组织所属医学科学国际组织委员会认为:当丙氨酸氨基转移酶(alt)上升至正常上限2倍以上时，alt/碱性磷酸酶(alp) 5，为“肝细胞性肝损伤” （hc）； alt/alp 2，为“胆汁淤积性肝损伤”（cs）

9、 ； alt和alp均升高，alt/alp在25之间，为混合性肝损伤（mxied）。.慢性药物性肝损伤:我国临床上一般以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。l 药物性自身免疫性肝炎的特征，l 药物性脂肪肝l 肉芽肿性肝炎l 药物引起的肝肿瘤病变钍钍药物性肝损伤的病理变化药物性肝损伤的病理变化胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。

10、胡锡琪胡锡琪 教授（教授（复旦大学附属华山医院病理科复旦大学附属华山医院病理科教授、教授、博士生导师）：博士生导师）：l药物性肝损害究竟有无特异性病理改变? 近些年,药物性肝损害(dili)的病例逐年增多,已经引起临床医师高度重视。临床医师最感兴趣的问题是,dili有没有特异性病理变化?回答是:有,也没有。当一例肝穿刺标本显示类似病毒性肝炎的病理变化,但患者的所有肝炎病毒标志物检测均为阴性结果,同时肝细胞呈脂肪变性,尤其是小泡性脂肪变性,伴肝细胞性胆汁淤积、肝细胞坏死病灶和门管区嗜酸性粒细胞浸润时,这例肝穿刺病理学诊断报告的书写方式有2种:(1) 如果病理申请单上没有提供患者用药史,病理学诊断

11、应为“上述病变提示dili”;(2) 当病理申请单上明确提供患者用药史时,病理学诊断为“上述病变符合dili”。l 首都医科大学附属北京佑安医院2008年全年收治并确诊为药物性肝损伤的病例121例,所有病例均做过肝穿刺组织病理学检查及相关血清学检查,进行回顾性研究. 结果:引起dili的药物种类很多,中成药最多见;乏力、黄疸、转氨酶升高是最常见的临床表现;dili的病理特点为中央静脉周围,即小叶带出现肝细胞脱失、坏死,同时常伴有kupffer细胞增生或淤胆,坏死区炎症反应轻,汇管区混合性炎细胞浸润,嗜酸性粒细胞多见;有肝病史的患者更易发生药物性肝损伤.结论:熟悉药物毒副作用,详细询问用药史,以

12、及条件允许的情况下尽早行肝穿刺组织病理学检查是明确诊断、及时治疗的最好办法. 作者作者祖可佳；张立洁；常静；孟欣 首都医科大学附属北京佑安医院病理科, 刊名刊名航空航天医药年卷期年卷期2009 /20 /10 论著2.药物性肝损伤诊断方法药物性肝损害诊治研究近况.pdfdanan等于1993年修订的“药物性肝损害因果关系评价表”(又称rucam简化评分系统) 1997年maria等制定的“药物性肝损害评分系统”(clinical diagnostic scale，cds) 药物性肝病临床特征分析及诊断方法探讨.pdf（dlst）2.药物性肝损伤诊断方法l 药物性肝损伤的诊断如发热、皮疹、关节痛

13、或淋巴结肿大等如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等l 药物性肝损伤的诊断仍以排除法为主。同时，应注意可引起生化异常的非药物因素非药物因素和非肝脏因素非肝脏因素。要注意戊型肝炎可能会被误诊为药物性肝损伤。l附件（参考文献）药物性肝损害诊断标准的演变和评价：l表2dili诊断标准（2004，ddw japan）l表3可引起生化异常的部分非药物性因素l表4可引起生化异常的非肝脏因素药物性肝损害诊断标准的演变和评价.pdf中华医学会消化病学分会肝胆疾病学协作组中华医学会消化病学分会肝胆疾病学协作组2007年提出年提出一个一个急性药物性肝损伤诊治建议急性药物性肝损伤诊治建议(草案草案).pdf该简化评分系

14、统仅选择了danan表中的肝细胞损伤型部分，因此有其局限性。陈成伟（南京军区上海临床肝病研究中心）：肝细胞性（）肝损伤，胆汁淤积性（）肝损伤，混合性（）肝损伤 肝细胞型（）肝损伤，胆汁淤积型（）肝损伤，混合型（）肝损伤 急性药物性肝损伤诊治建议急性药物性肝损伤诊治建议(草案草案).pdf药物性肝损伤可能药物性肝损伤可能职业或职业或环境毒物环境毒物nash非酒精性脂肪性肝炎病例报道病例报道非酒精性脂肪性肝炎三、药物性肝损伤治疗现状三、药物性肝损伤治疗现状l治疗原则也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和(或或)药物作用属于同一类的药物。药物作用属于同一类的

15、药物。对乙酰氨基酚 解毒剂：解毒剂：. 防治肝损伤药物种类繁多，但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评价。ebm与研究证据、患者需求、临床经验关系模式图 慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究依据，同时结合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合制定出病人的治疗措施遵循证据的医学药物性肝损伤药物性肝损伤四、药物性肝损伤预后四、药物性肝损伤预后五、研究进展五、研究进展药物性肝损害诊治研究近况.pdfdanan等于1993年修订的“药物性肝损害因果关系评价表”(又称rucam简化评分系统) 1997年maria等制定的“药物性肝损害评分系统”(clinic

16、al diagnostic scale，cds) 药物性肝病临床特征分析及诊断方法探讨.pdf（dlst）五、研究进展五、研究进展药物性肝损害诊断标准的演变和评价.pdfl急性药物性肝损伤诊治建议(草案).pdf急性药物性肝损伤诊治建议急性药物性肝损伤诊治建议(草案草案).pdf该简化评分系统仅选择了danan表中的肝细胞损伤型部分，因此有其局限性。陈成伟（南京军区上海临床肝病研究中心）：l2009年10月30日至11月3日，一年一度的美国肝病研究学会（aasld）年会在波士顿召开（第六十届年会 ）。秋天是波士顿最迷人的季节，挂在枝头火红或金黄的枫叶在阳光的照耀下呈现出令人心醉的璀璨色彩。但这

17、些美不胜收的景色并没有羁绊全球各地肝病学者匆匆赶往aasld年会会场的脚步。在这里，大家尽情交流最新研究成果，分享临床实践经验，推广临床实践规范，畅想肝病领域未来。据aasld2009年会主席弗里德曼（friedman）教授介绍， 虽然目前正值甲型 h1n1 流感猖獗的时候， 但年会仍吸引了7000 余位参会代表。 美国肝病研究学会（美国肝病研究学会（aasldaasld）第六十届年会（波士顿）第六十届年会（波士顿 20092009） 药物性肝损伤药物性肝损伤dili相关性急性肝衰竭自愈率低在11月2日的专题发言中，美国南卡罗来纳州大学鲁本（reuben）报告，他们进行的研究表明，大部分药物性

18、肝损伤（dili）相关性急性肝衰竭（alf）患者无法自愈，其肝细胞受损程度与预后相关，肝移植（lt）治疗成功率较高。该项前瞻性研究纳入132例dili相关性alf患者，这些患者平均体质指数（bmi）为28.7，70.5%为50岁以上的女性，更多为少数民族。体质指数（体质指数（bmi） 体重（公斤）身高（米）体重（公斤）身高（米）身高（米）身高（米）中国成年人身体质量指数 轻体重：bmi18.5 健康体重：18.5=bmi24 超重：24=bmi28 肥胖：28=bmi 最理想的体重指数是22 ldili相关性急性肝衰竭alf临床特征为深度黄疸、深度昏迷、凝血功能障碍，但alt中度升高（中位值为

19、580u/l）。皮疹伴或不伴嗜酸性粒细胞增多症（15.9%）及自身抗体阳性（21.8%）不多见。36%的病例由异烟肼、磺胺类药物及呋喃妥因引起。大多数（78%）肝损伤表现为肝细胞性（alt/碱性磷酸酶，r比值5），12%为胆汁淤积性（r2），10%为混合型。l诊断dili须除外hev感染美国旧金山加利福尼亚太平洋医学中心学者达文（davern）报告，在可疑dili患者中，有一定比例的患者实际为戊肝病毒（hev）感染。如果可疑dili患者病情严重，且临床特征与急性病毒性肝炎相似，需要检测hev抗体。 lnafldnafld：继病毒性肝炎之后的又一：继病毒性肝炎之后的又一“杀手杀手”在中国，大家对

20、病毒性肝炎的转归有很充分的认识，因而对其非常重视。并且，因为计划免疫的实施，儿童中hbv感染患病率已经很低。但是，随着经济的发展，人们生活方式的改变，中国非酒精性脂肪性肝病（nafld）发病率在过去的10年间有了成倍的增长，在某些富庶地区，其发病率已达15%。令人担忧的是，大家对这种疾病的重视程度远不如病毒性肝炎，对nafld的转归不了解可能是造成这种情况的重要原因之一。本届aasld主席friedman教授就nafld的一席谈话也许能为我们敲响警钟。nafldnafld肝纤维化肝纤维化肝癌肝癌“三部曲三部曲”已成定论已成定论friedman教授谈到，随着饮食结构的改变，西方不健康饮食摄入的增

21、多，以及运动的减少，使得nafld几乎遍布包括亚洲在内的世界各个角落，这种情况在中国和印度尤为严重。而且，在nafld患者中，还包括相当比例的非酒精性脂肪性肝炎（nash）患者。nafld可以进展为肝纤维化、肝硬化等晚期肝病，这在美国和欧洲已经成为事实。现在已经有十分充足的证据表明，nafld还可发展为肝细胞癌，而且患者可能不经过肝硬化阶段而直接发生肝细胞癌。 六、药物性肝损伤预防六、药物性肝损伤预防l 1.敬畏生命,敬畏医师职业。对待生命，事无巨细，都应心存敬畏，自觉地不断加强责任心和医疗技术水平。 我国杰出的临床医学家张孝骞教授我国杰出的临床医学家张孝骞教授 l “在病人面前，我永远是一个

22、小学生”。医生要以“如临深渊，如履薄冰”的心情，小心翼翼地诊断，避免误诊和差错。万一发生疏漏失误，应及时纠正，共图善后，不容有任何门户之见，无谓之争，更不能加以掩盖。 l医疗技术在突飞猛进，在进步。按照人们生活常识，一种技术进步应该越来越安全，可是在医疗界看到一个现象，就是医疗界技术的进步，伴随的是风险的增加。 因为，医学本身就是一个存在安全缺陷的技术。医学上的安全缺陷可能有很多来源，比如说，给病人使用一种药物，它有正作用，同时，也会有副作用，副作用对病人就是一个损害。再比如，医生用一种新的手术的方式，为了追求了一个更好的目标和效果，但是，可能这个目标还没有达到之前，病人就出现了严重的并发症，产生了不愿意看到的效果，病人实际上受到了手术这个医疗行为的伤害。另外，医疗上毕竟是由人来进行操作的，而人难免会犯错误，所以，有的时候各种医疗错误也会给病人带来伤害。医学本身的复杂性，不完善性，容易造成了一定的安全缺陷。r美国医学研究院，美国医学研究院，1999年发表了著名的文章，文章的题目是年发表了著名的文章，文章的题目是错误凡人皆有，错误凡人皆有，构建一个更安全的保健系统构建一个更安全的保健系统，文章揭示了目前的医疗环境中存在了相当程，文章揭示了目前的医疗环境中存在了相当程度的医疗差错与风