单基因遗传病2

1、单基因遗传病 Single Gene Disorder 第二节 先天性代谢缺陷前言先天性代谢缺陷的共同规律糖代谢疾病氨基酸代谢疾病前 言 先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism） 基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷（或遗传性酶病 hereditary enzymopathy）。 首先提出首先提出“先天先天性代谢缺陷性代谢缺陷”概概念的念的GarrodS1E1-2S2E2-3S3E3-PPS4S5底物底物中间产物中间产物中

2、间产物中间产物终产物终产物酶典型代谢途径示意图酶典型代谢途径示意图一、先天性代谢缺陷的共同规律 酶缺陷与酶活性：5%10%底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质临床表型与酶缺陷先天性代谢缺陷疾病的类型 糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病 金属代谢遗传病 药物代谢遗传病 二、糖代谢障碍（一）半乳糖血症（galactosemia） 临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。发病机制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肝、肾中累积可分别导致智力障碍、

3、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。遗传学机制 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000 。半乳糖血症半乳糖血症 诊 断实验室检查 测定酶活性 血和尿中半乳糖浓度 红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量预防及治疗 确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。 新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。（二）蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）遗传学 X连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。发病机制 G6PD6-p-g

4、lucose GSH G6PD缺陷，导致缺陷，导致GSH生成减少，细胞抗氧化损伤能力下生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白链链93位半胱氨酸巯基氧化，位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。现溶血。 蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。临床表现 常见于常见于1010岁以下小儿，岁以下小儿，1-51-5岁为发病高峰。进食岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢蚕豆后，

5、蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后1-21-2天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢

6、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后救治疗，发病后1-21-2天内就会死亡。天内就会死亡。 溶酶体内溶酶体内葡萄糖葡萄糖6 6磷酸酶磷酸酶( (G6P)G6P)缺乏缺乏，内吞糖原不能分内吞糖原不能分解解，溶酶体过载，溶酶体过载, , 膜破裂酶外泄，严重破坏组织细膜破裂酶外泄，严重破坏组织细胞。胞。G-1-P糖原磷酸化酶变位酶G-6-PG6P酶酶葡萄糖基因突变酸中毒（三） 糖原贮积症:遗传方式：遗传方式：AR 基因定位：基因定位：1717号染色体，突变后的基因功能完全丧失号染色体，突变后的基因功能完全丧失( (IaIa型型) )或或部分丧失部分丧失( (IbIb型型)

7、 )。 患婴进行性轻度肝肿大，喂养困难，低血糖抽搐和酮尿。患婴进行性轻度肝肿大，喂养困难，低血糖抽搐和酮尿。1 1岁时常有脂肪痢，间歇性发热，发育迟缓，衰弱易疲倦。成岁时常有脂肪痢，间歇性发热，发育迟缓，衰弱易疲倦。成人身矮，颊和臀脂肪增多。四肢黄瘤，眼底黄斑。血检示高脂人身矮，颊和臀脂肪增多。四肢黄瘤，眼底黄斑。血检示高脂血症，高乳酸血症，酮血症，痛风。肝活检可见大量糖原和脂血症，高乳酸血症，酮血症，痛风。肝活检可见大量糖原和脂质储积。质储积。临床症状：临床症状：粘多糖贮积症（粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS） 发病机制发病机制 粘多糖由结缔组织合成，是二糖重

8、复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。粘多糖贮积症的几种类型粘多糖贮积症的几种类型综合症名缺 陷 的 酶基因遗传主要症状MPS-艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPS磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28XR智力低下，肝脾肿大，骨骼异常MSPA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神经紊乱肝脾肿大MSPBN-乙酰-氨基葡糖苷酸17q21ARMSPCN-乙酰-氨基葡糖苷酸14ARMSPDN-乙酰-氨基葡糖苷酸12q14ARMPSA硫酸软骨素硫酸酯酶16q24.3AR发育迟缓, 骨骼异常MPSB硫酸软骨素硫酸酯酶ARMPS-

9、半乳糖苷酶3p21.33AR与Hurler相似MPS软骨素-4-硫酸酯酶5q11AR与Huarler相似但症状MPS-葡糖苷酸酶7q21-11AR与Sanfilippl类似n遗传学遗传学 临床表现临床表现 患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。 患儿骨骼异常患儿骨骼异常粘多糖贮积症患儿粘多糖贮积症患儿三、氨基酸代谢障碍（一）苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）遗传学 一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.1。 国外发病率约1/4 5001/100 000，我国发病率约为1/16 500。 发病机制 PKU患者苯丙氨酸

10、羟化酶(PAH)基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。 苯丙氨酸与酪氨酸代谢苯丙氨酸与酪氨酸代谢1 1 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 2 2 尿黑酸尿症尿黑酸尿症 3 3 白化病白化病苯丙氨酸羟化酶缺乏临床表现 临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。 PKUPKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色虹膜色

11、素减退，头发呈赤褐色诊断 临床表现 新生儿筛查 尿三氯化铁试验 血氨基酸分析 酶学分析 DNA分析治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。 右右1 1为为PKUPKU患者；左患者；左1 1为其妹，经产前诊断后确诊亦为为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。 （二）白化病（albinism）遗传学 酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为AR；致病基因定位于11q14-q21。发病机制 患者体内酪氨酸酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转

12、变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。 酪氨酸酶酪氨酸酶临床表现 全身白化；视网膜无色素，畏光。白化病患者视网膜无色素（三）尿黑酸尿症(alkaptonuria)遗传学 本病呈常染色体隐性遗传， 疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。发病机制尿黑酸氧化酶临床表现 病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外，使关节变性。一般无明显的临床表现，严重时可出现关节炎，并发心脏病。核酸代谢障碍核酸代谢障碍次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症（Lesch-

13、NyhanLesch-Nyhan sydromesydrome） 遗传学遗传学 本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。 发病机制发病机制 HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。 临床表现临床表现 患者一般为男性，出生3-4个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约1岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约2-3岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性

14、瘫痪。诊断诊断 红细胞、皮肤成纤维细胞测定HGPRT酶活性测晨尿的尿酸/肌酐比值可作筛选手段 利用羊水细胞检查可行产前诊断 治疗治疗 现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。 饮食尽量无嘌呤摄入。着色性干皮病着色性干皮病（xeroderma pigmentosum XP） 遗传学遗传学 着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病。本病可分为（XPA-XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1， XPB定位于2q21。 发病机制发病机

15、制 核酸内切酶缺乏不能切除由紫外线诱发的嘧啶二聚体（特别是胸腺嘧啶二聚体，T-T）。 临床表现临床表现 患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。着色性干皮病着色性干皮病抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症 （1-antitrypsin1-antitrypsin ） 遗传学遗传学1抗胰蛋白酶为糖蛋白，基因定位于14q32.1 本病遗传方式为AR。 发病机制发病机制 1抗胰蛋白酶存在于血浆中，尿液、支气管分泌物等，可抑制血清中多种蛋白酶活性。 1-抗胰蛋白酶缺乏症特征是血清中1-AT水平下降。 脂类代谢遗传病脂类代谢遗传病 脂类代谢过程中特异性酶缺乏所引起的遗传疾病，主要包括：神经鞘脂贮积症、黏脂贮积症等1. Gaucher病：常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症脂类代谢遗传病脂类代谢遗传病1. Gaucher病：常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症葡萄糖脑苷脂葡萄糖神经酰胺-葡萄糖脑苷脂酶葡萄糖脑苷脂酶葡萄糖脑苷脂葡萄糖神经酰胺-葡萄糖脑