vp003泰康颗粒剂工艺验证方案0

1、验证文件验证文件 类 别：验证方案 编 号： V-P-003 部 门： 页 码： 共 22 页，第 1 页 版 次： 新订 替代： 起 草： 年 月 日 审阅会签： （验证委员会） 批 准： 年 月 日 实施日期： 年 月 日 复印数： 分发至： 泰康颗粒剂泰康颗粒剂工艺验证方案工艺验证方案 目目 录录1.1. 目的目的. 42.2. 范围范围. 43.3. 职责职责. 43.1 验证委员会. 43.2 工程部. 43.3 质量部. 53.4 生产部. 54.4. 有关背景材料有关背景材料. 54.1 产品概况. 54.2 背景. 54.3 生产工艺. 6工艺规程. 6主处方. 6工艺流程图.

2、 64.4 设备. 64.5 相关文件、规程. 65.5. 验证项目、评价方法及标准验证项目、评价方法及标准. 65.1 人员. 6培训. 7健康检查. 75.2 生产环境. 8操作间温度和相对湿度. 8操作间悬浮粒子数. 8操作间空气微生物计数. 8操作间、设备、操作人员表面微生物计数.9操作间压差. 9操作间清洁、清场. 105.3 公用介质. 10纯水. 10压缩空气. 115.4 原辅料、包装材料. 11质量. 11贮存条件. 115.5 设备. 12设备清洁. 12设备维护保养和运行状况. 125.6 工艺文件. 13工艺文件的正确性. 13操作指令的明确性. 13生产指令的正确性.

3、 135.7 原辅料粉碎工艺变量. 145.8 预混合工艺变量. 145.9 制粒工艺变量. 155.10 总混工艺变量. 165.11 内包装工艺变量. 165.12 外包装. 17产品外观. 17成品质量检验. 17印刷包材料的物料平衡. 18产成品总物料平衡. 185.13 质量保证. 18文件完整. 18正确的检验方法. 19检验结果正确. 196.6. 进度安排进度安排. 196.1 验证批次. 196.2 时间安排. 207.7. 拟订日常监测程序及验证周期拟订日常监测程序及验证周期. 208.8. 验证结果评定与结论验证结果评定与结论. 209.9. 附件附件. 211.1. 目

4、的目的为评价泰康颗粒剂主处方和生产工艺规程（草案）的可行性和重现性，以及生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，特根据GMP 要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以按保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的泰康颗粒剂。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件 1），报验证委员会批准。2.2. 范围范围 本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下泰康颗粒剂的生产，当上述条件改变时，应重新验证。3.3. 职责职责3.13.1 验证委员会验证委员会1. 负责验证方案的审批。2.

5、负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。3. 负责验证数据及结果的审核。4. 负责验证报告的审批。5. 负责发放验证证书。6. 负责再验证周期的确认。3.23.2 工程部工程部1. 负责组织试验所需仪器、设备的验证。2. 负责仪器、仪表、量具等的校正。3. 负责设备的维护保养。3.33.3 质量部质量部1. 负责拟订验证方案。2. 负责取样及对样品的检验。3. 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证委员会。3.43.4 生产部生产部1. 负责验证方案的实施。2. 负责设备的操作。3.4.4. 有关背景材料有关背景材料4.14.1 产品概况产品概

6、况 （介绍产品基本情况）4.24.2 背景背景 本公司于 1998 年 8 月完成了泰康颗粒剂生产用厂房设施、主要生产设备的验证工作，空气净化调节系统、工艺用水处理系统、主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。在泰康颗粒剂中试阶段，根据中试批次的质量情况合稳定性试验小结，建立了大生产的主处方及生产工艺规程（草案），投入正式生产前，拟对其生产工艺进行验证。4.34.3 生产工艺生产工艺 泰康颗粒剂是按照下述工艺文件进行生产的。4.3.14.3.1 工艺规程工艺规程 泰康颗粒剂工艺规程见附件 2。4.3.24.3.2 主处方主处方 泰康颗粒剂主处方见附件 3。4.3.34.3.3 工艺流程图

7、工艺流程图 泰康颗粒剂工艺流程图见附件 4。4.44.4 设备设备生产泰康颗粒剂的所用主要设备见附件 5。所列设备均通过安装确认和运行确认。4.54.5 相关文件、规程相关文件、规程 与泰康颗粒剂生产有关的主要文件见附件 6。5.5. 验证项目、评价方法及标准验证项目、评价方法及标准5.15.1 人员人员 列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合 GMP 及操作的要求。5.1.15.1.1 培训培训1. 评价方法：评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括： GMP 及药品管理法培训 安全防护规程 微生物基础知识及微生物污染的防范培训 所在

8、岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程 进出生产控制区更衣技术培训 岗位操作培训 生产过程质量控制培训 2. 标准：标准： 上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。5.1.25.1.2 健康检查健康检查1. 评价方法：评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。2. 标准：标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。5.25.2 生产环境生产环境5.2.15.2.1 操作间温度和相对湿度操作间温度和相对湿度1.1. 目的：目的：确认操作间温湿度控

9、制符合产品工艺要求。2.2. 评价方法：评价方法：在每批产品的无菌生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相 对湿度，在操作过程中每间隔 l 小时记录一次温度和相对湿度。3.3.标准：标准：温度和湿度应在要求限度之内。 温度：1824，相对湿度：4565%5.2.25.2.2 操作间悬浮粒子数操作间悬浮粒子数1.1. 目的：目的：确认操作间环境控制符合标准规定的要求。2.2. 评价方法：评价方法：按洁净区悬浮粒子监测程序检测操作间的悬浮粒子数。3.3. 标准：标准：检测结果应符合相应洁净级别的要求。5.2.35.2.3 操作间空气微生物计数操作间空气微生物计数1.1. 目的：目的：确认操作间

10、环境控制符合标准规定的要求。2.2. 评价方法：评价方法：按洁净区空气中微生物数监测程序规定的取样方案及检验方法，检测空气中的微生物数（沉降菌或浮游菌）。3.3. 标准：标准：空气中的微生物数应符合相应洁净区标准的要求。5.2.45.2.4 操作间、设备、操作人员表面微生物计数操作间、设备、操作人员表面微生物计数1.1. 目的：目的：确认操作间、设备、操作人员表面微生物数负荷标准规定的要求。2.2. 评价方法：评价方法：按洁净区表面微生物数监测程序规定的取样方案及无菌擦拭试验法取样检查操作间、设备、设施、操作人员表面的微生物数。3.3. 标准：标准：各种表面的微生物数应符合相应的微生物限度要求

11、。5.2.55.2.5 操作间压差操作间压差1.1. 目的：目的：确认操作间压差控制符合 GMP 及标准规定的要求。2.2. 评价方法：评价方法：生产操作前及生产操作过程中，每小时在自动空气压差表上读取并记录一次控制区与其它区域的空气压差。3.3. 标准：标准：在生产操作过程中，控制区应始终对一般生产区域保持相对正压。5.2.65.2.6 操作间清洁操作间清洁、清场、清场1.1. 目的：目的：确认操作间的清洁清场能够有效防止污染与交叉污染。2.2. 评价方法：评价方法：在每批产品生产操作前，按照生产区清洁清场检查程序检查相应更衣室、气闸、操作间等的清场、清洁情况。3.3. 标准：标准：所有相关

12、房间内应清洁、干燥，无无关的任何物料与文件以及前一批产品的残余物。5.35.3 公用介质公用介质5.3.15.3.1 纯水纯水1.1. 目的：目的：确认纯水质量符合质量标准的要求。2.2. 评价方法：评价方法： 审查并记录下述各使用点的纯水质量（理化检验与微生物学检验）：配制（取样点号 PW1）制粒（取样点号 PW2）清洗间（取样点号 PW3）。 3.3. 标准：标准：开始验证前连续 5 周中的检验结果符合纯水质量标准要求，纯水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。5.3.25.3.2 压缩空气压缩空气1.1. 目的：目的：确认与产品直接接触的压缩空气的质量符合其质量标准的要求。2.2. 评价

13、方法：评价方法：取样检测压缩空气的质量（包括微生物数和微粒数）。3.3. 标准：标准：应符合洁净压缩空气的标准要求。5.45.4 原辅料、包装材料原辅料、包装材料5.4.15.4.1 质量质量1.1. 目的：目的：确认验证生产的原辅料、包装材料符合质量标准的要求。2.2. 评价方法：评价方法：检查泰康颗粒剂使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格按照质量标准及检验规程进行质量控制。3.3. 标准：标准：所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。5.4.25.4.2 贮存条件贮存条件1.1. 目的：目的：确认原辅料

14、、包装材料的贮存条件符合规定的要求。 2.2. 评价方法：评价方法：检查各种物料特别是原辅料、内包装材料的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。3.3. 标准：标准：各种物料按正确的条件贮存。5.55.5 设备设备5.5.15.5.1 设备清洁设备清洁1.1. 目的：目的：确认设备清洁状况能够有效防止污染与交叉污染。2.2. 评价方法：评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。3.3. 标准：标准：所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。5.5.25.5.2 设备维护保养和运行状况设备维护保养和运行状况1.1. 目的：目的：确认设备维护保养状况

15、符合标准规定的要求，运行状况良好。2.2. 评价方法：评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备的维护保养情况及维护保养记录。3.3. 标准：标准：设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。5.65.6 工艺文件工艺文件5.6.15.6.1 工艺文件的正确性工艺文件的正确性1.1. 目的：目的：确认工艺文件的正确性。2.2. 评价方法：评价方法：核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发（核对批号）。3.3. 标准：标准：主处方及生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。5.6.25.6.2 操作指令的明确性操作指令的明确性1.1. 目的：目的：确认生产指令的明确性。

16、2.2. 评价方法：评价方法： 在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。3.3. 标准：标准：已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实地遵守。5.6.35.6.3 生产指令的正确性生产指令的正确性1.1. 目的：目的：确认生产指令的正确性。2.2. 评价方法：评价方法： 审核主处方、操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。3.3. 标准：标准：主处方、操作规程中的指令正确，不易引起误操作。5.75.7 原辅料粉碎工艺变量原辅料粉碎工艺变量1.1. 目的：目的：评价粉碎工艺的稳定性。2.2. 评价方法：评价方法： 所用生产

17、设备：粉碎机型号 设备编号 所用称量器具：台秤型号 设备编号 工艺条件：包括粉碎速度、筛目大小、切刀方向等。 取样：在粉碎开始、中间、结束部分分别取样，共取样 35 个，每个样品 g。 检测项目：检查各种物料的粒度分布、松密度、休止角。3.3. 标准：标准： 虽无明确规定的限度，但应检测作为参考数据。5.85.8 预混合工艺变量预混合工艺变量1.1. 目的：目的：评价预混合工艺的稳定性。2.2. 评价方法：评价方法： 所用生产设备：混合机型号 设备编号 所用称量器具：台秤型号 设备编号 工艺条件：包括投料顺序、投料量、混合转速、试验的不同混合时间等。 取样：在不同混合时间分别取样。每次取样应在

18、 10 个不同的部位分别取样，每个样品 g。 检测项目：检测不同混合时间的含量均匀度、水分含量。计算预混合收率和物料平衡率。3.3. 标准：标准：按制定的工艺规程混合，混合后物料应符合质量标准的要求。5.95.9 制粒工艺变量制粒工艺变量1.1. 目的：目的： 评价制粒工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程生产的颗粒能够达到质量标准的要求。2.2. 评价方法：评价方法： 所用生产设备：制粒机型号 设备编号 所用称量器具：台秤型号 设备编号 工艺条件：包括粘合剂浓度及用量、搅拌时间和速度、制粒筛网规格和目数、干燥温度和时间、整粒筛网规格和目数。 取样：整粒后在 10 个不同的部位分别取样，每个样品

19、g。 检测项目：检查制粒、整粒筛网的完整性；检测含量均匀度、水分含量、粒度分布、松密度。计算制粒收率和物料平衡率。3.3. 标准：标准：按制定的工艺规程制粒，所生产的颗粒应符合质量标准的要求。5.105.10总混工艺变量总混工艺变量1.1. 目的：目的： 评价总混工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程总混后的颗粒能够达到质量标准的要求。2.2. 评价方法：评价方法： 所用生产设备：混合机型号 设备编号 所用称量器具：台秤型号 设备编号 工艺条件：包括混合转速、不同的混合时间（例如，当规定的混合时间为 10分钟时，可以选择 5、10、20 分钟作为试验条件）。 取样：总混后在 10 个不同的部位分别

20、取样，每个样品 g。 检测项目：检测含量均匀度、水分含量、粒度分布、松密度、颜色均匀度。计算制粒收率和物料平衡率。3.3. 标准：标准：按制定的工艺规程混合，总混后颗粒应符合质量标准的要求。5.115.11内包装（如装袋等热合包装）工艺变量内包装（如装袋等热合包装）工艺变量1.1. 目的：目的： 评价内包装的稳定性，确认包装机按设定的运行条件包装的产品能够达到质量标准的要求。2.2. 评价方法：评价方法： 所用生产设备：包装机型号 设备编号 工艺条件：包括运行速度、热封温度、热合压力等。 取样：每 15 分钟取样一次，直至包装 300 分钟以后。 检测项目：检查包装外观质量；检测装量、渗漏率。

21、3.3. 标准：标准：按设定的包装条件进行包装，包装后的产品应符合质量标准的要求。5.125.12外包装外包装5.12.15.12.1产品外观产品外观1.1. 目的：目的：评价外包装操作的稳定性。2.2. 评价方法：评价方法： 在包装生产过程中，按照包装质量控制表的要求每隔 30 分钟进行一次检查，重点应注意检查异物和产品外观物理特性。3.3. 标准：标准：产品包装外观合格，在包装生产过程中无异常现象。5.12.25.12.2成品质量检验成品质量检验1.1. 目的：目的：对产品质量进行最终评价。2.2. 评价方法：评价方法： 将全批混合样品进行检验，样品必须包括生产最初阶段、中间阶段及结束阶段

22、的产品。3.3. 标准：标准：全部检验结果均符合质量标准的要求。5.12.35.12.3印刷包材料的物料平衡印刷包材料的物料平衡1.1. 目的：目的：评价生产过程中对印刷包装材料的控制能力。2.2. 评价方法：评价方法： 审核印刷包材的物料平衡表。3.3. 标准：标准：标签、小盒、中盒和大箱的物料平衡应为 l000.1， 说明书应为99.5100.5。5.12.45.12.4产成品总物料平衡产成品总物料平衡1.1. 目的：目的：评价生产过程中的物料平衡控制。2.2. 评价方法：评价方法： 审核产成品物料平衡表。3. 标准：标准： 产成品的物料平衡应为 98.5100.5。5.135.13质量保

23、证质量保证5.13.15.13.1文件完整文件完整1.1. 目的：目的：评价生产过程中文件的形成及控制。2.2. 评价方法：评价方法： 审核生产过程中 QA 检查结果是否正确并记录成正确文件。3.3. 标准：标准：全部 QA 文件均完整、正确。5.13.25.13.2正确的检验方法正确的检验方法1.1. 目的：目的：评价检验方法的正确性。2.2. 评价方法：评价方法： 审核所有检验过程是否均按检验规程规定的检验方法进行。3.3. 标准：标准：所有检验方法均与检验规程一致。5.13.35.13.3检验结果正确检验结果正确1.1. 目的：目的：对生产过程中各种家严结果进行评价。2.2. 评价方法：评价方法： 审核生产过程中检验结果是否在规定的标准范围内（若有任何不符合规定的结果均应查明原因，并由质量部经理签署意见）。3.3. 标准：标准：所有检验结果均符合标准要求。6.6. 进度安排进度安排6.16.1 验证批次验证批次 本验证试验应连续进行 3 批。6.26.2 时间安排时间安排项目负责人进度要求备注7.7. 拟订日常监测程序及验证周期拟订日常监测程序及验证周期 质量部负责根据工艺验证情况，起草验证报告，拟订再验证周期，报验证