质量保证体系实施控制手段

1、质量管理体系实施控制手段质量管理体系实施控制手段 谭春龙谭春龙 2012.111法规要求法规要求第一章第一章 总则总则 第二条第二条企业应当建立药品质量管理体企业应当建立药品质量管理体系。系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。织、有计划的全部活动。 是否只要有SOP就行了？2几个错误概念几个错误概念3什么是质量管理体系？什么是质量管理体系？QAGMPQC4质量管理体系的发展质量管理体系的发展质量管理体系的发展过程可以概括为质量管理体系的发展过程可以概括为以下以下三

2、个三个阶段：阶段：第一阶段：质量检验阶段，仅对产品第一阶段：质量检验阶段，仅对产品的质量实行事后把关，即强调对最终的质量实行事后把关，即强调对最终产品的质量检验。但是，质量检验并产品的质量检验。但是，质量检验并不能提高产品质量，只能部分剔除次不能提高产品质量，只能部分剔除次品或废品，因而只能对产品的质量进品或废品，因而只能对产品的质量进行初级的控制。行初级的控制。5质量管理体系的发展质量管理体系的发展第二阶段：生产过程的质量控制，强调第二阶段：生产过程的质量控制，强调产品的质量不是检验出来的，而是生产产品的质量不是检验出来的，而是生产制造出来的，因而应对产品的全过程进制造出来的，因而应对产品的

3、全过程进行控制，即对产品生产全过程中影响到行控制，即对产品生产全过程中影响到产品质量的所有因素进行控制。从而将产品质量的所有因素进行控制。从而将质量控制从事后把关提前到产品的生产质量控制从事后把关提前到产品的生产制造过程，对产品质量提供了进一步的制造过程，对产品质量提供了进一步的保证。保证。6质量管理体系的发展质量管理体系的发展第三阶段：建立并有效实施质量管理体第三阶段：建立并有效实施质量管理体系阶段，强调产品质量首先是设计出来系阶段，强调产品质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的，并将质量管的，其次才是制造出来的，并将质量管理进一步提前到设计阶段，因为产品的理进一步提前到设计阶段，因为产品

4、的生产过程控制和最终的质量控制无法弥生产过程控制和最终的质量控制无法弥补其设计上存在的缺陷。质量管理体系补其设计上存在的缺陷。质量管理体系是通过对产品的整个生命周期中影响产是通过对产品的整个生命周期中影响产品质量的所有因素进行管理，从而对产品质量的所有因素进行管理，从而对产品的质量提供了全面有效的保证。品的质量提供了全面有效的保证。7如何建立质量管理体系如何建立质量管理体系有效的风险管理有效的风险管理正确恰当的运用质量保证的工具正确恰当的运用质量保证的工具有效的实验室管理有效的实验室管理有效的及有效率的解决方案（有效的及有效率的解决方案（CAPA）有效的培训系统有效的培训系统正确的人做正确的事

5、正确的人做正确的事适当的、正确地授权适当的、正确地授权8质量管理体系要素质量管理体系要素 9培训合格的员工用合格的物料在经确认合格的厂房设施及确认合格的设备下，按照验证合格的生产工艺生产出持续稳定的合格的产品，再用合格的产品来确认检验方法是合格的。质量保证体系实施的控制手段质量保证体系实施的控制手段u确认与验证确认与验证。 第一百四十条第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标；并能以文件和记录证明达到以下预定的目标； （五）（五） 工艺验证应当工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持

6、续生产出符合预定用途和注册要的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。求的产品。GMP的核心： 第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。和注册要求的药品。10质量保证体系实施的控制手段质量保证体系实施的控制手段u风险管理风险管理 被动性控制被动性控制 主动性控制

7、主动性控制质量控制质量保证过程控制设计质量风险管理11质量保证体系实施的控制手段质量保证体系实施的控制手段变更控制变更控制偏差管理偏差管理纠正和预防措施的制定（纠正和预防措施的制定（CAPA）自检自检12新版新版GMP对质量控制手段加强对质量控制手段加强98版版GMP2008年检查年检查条款条款新版新版GMP审计自检产品质量回顾偏差偏差管理变更控制风险管理CAPA自检13一、产品质量回顾分析一、产品质量回顾分析14产品质量回顾分析产品质量回顾分析产品质量回顾分析产品质量回顾分析内容介绍：内容介绍： 1. 1.什么是产品质量什么是产品质量 回顾分析回顾分析 2. 2.法规对产品质量法规对产品质量

8、 回顾分析的要求回顾分析的要求 3. 3.产品质量回顾分产品质量回顾分 析方法析方法1516产品质量回顾分析产品质量回顾分析什么是产品质量回顾分析？什么是产品质量回顾分析？ 运用统计技术对生产的每种产品相关内容与运用统计技术对生产的每种产品相关内容与数据进行回顾分析，例如原辅料、生产中控结果、数据进行回顾分析，例如原辅料、生产中控结果、产品检验结果、稳定性试验，以及产品生产过程中产品检验结果、稳定性试验，以及产品生产过程中的偏差处理、控制手段等信息数据进行定期回顾，的偏差处理、控制手段等信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此评价现行的生产工艺及控制方形成书面报告，以此评价现行的生产工艺及控制

9、方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进机法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进机会，制定预防措施，不断提高产品质量。以确保产会，制定预防措施，不断提高产品质量。以确保产品的工艺持续稳定，符合法规要求。品的工艺持续稳定，符合法规要求。产品质量回顾分析产品质量回顾分析17法规对产品质量回顾分析的要求法规对产品质量回顾分析的要求第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第八节产品质量回顾分析第八节产品质量回顾分析第二百六十六条应当按照操作规程，第二百六十六条应当按照操作规程，每年每年对所有生对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺

10、稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。和无菌制剂等。产品质量回顾分析产品质量回顾分析回顾分析应当有报告。回顾分析应当有报告。企业至少应

11、当对下列情形进行回顾分析：企业至少应当对下列情形进行回顾分析：（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；整改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（六）已批准

12、或备案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；18产品质量回顾分析产品质量回顾分析 （八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；回及调查；（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；行情况和效果；（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；求上市后应当完成的工作情况；（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；水系统、

13、压缩空气等的确认状态； （十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。 19产品质量回顾分析产品质量回顾分析 第二百六十七条应当对回顾分析的结果进第二百六十七条应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。有效地完成整改。 第二百六十八条药品委托生产时，委托方第二百六十八条药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责

14、任，确保产品质量回顾质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。分析按时进行并符合要求。20产品质量回顾分析产品质量回顾分析 QA负责制定年度回顾计划，并分配任务至相 关部门负责人，并规定时限 各部门负责人在规定时限内完成数据汇总，并 交给QA QA对年度数据进行趋势分析，必要时邀请相 关部门负责人共同进行 QA跟相关部门共同对产品年度回顾分析结论 进行讨论，并形成最终总结报告 QA跟相关部门共同针对发现的问题和不良趋 势制定相关改进和预防行动计划 各部门负责人对产品质量回顾报告进行审阅批 准 QA将年度回顾报告复印分发至各部门 QA和相关部门负责人共同对指定的CAPA措

15、 施及其有效性进行追踪21各部门数据汇总趋势分析形成总结报告制定改进和预防性计划各部门负责人审批总结报告发出改进和预防措施追踪制定产品质量回顾计划产品质量回顾流程图二、偏差管理二、偏差管理22偏差管理偏差管理内容：内容：什么是偏差？什么是偏差？法规要求法规要求为什么需要加强偏差管理为什么需要加强偏差管理偏差简介偏差简介偏差管理流程偏差管理流程23偏差管理偏差管理什么是偏差？什么是偏差？ICH Q7的定义：的定义： 偏差偏差指偏离已批准的程序（指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况。指导文件）或标准的任何情况。偏差系统的适用范围应全面覆盖偏差系统的适用范围应全面覆盖GMP所要求的所要求的

16、范围。范围。24偏差管理偏差管理法规要求法规要求第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第五节偏差处理第五节偏差处理u 第二百四十七条各部门负责人应当确保所第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。和操作规程，防止偏差的产生。u 第二百四十八条企业应当建立偏差处理的第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。 25偏差管理偏差管理u

17、 第二百四十九条任何偏差都应当评估其对第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。的产品进行稳定性考察。26偏差管理偏差管理u第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限

18、第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。的再次发生。u第二百五十

19、一条质量管理部门应当负责偏第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。27偏差管理偏差管理为什么需要加强偏差管理为什么需要加强偏差管理GMP检查检查 偏差管理永远是偏差管理永远是GMP检查的重点同时也是在检查的重点同时也是在GMP检查中容易发现缺点的点；检查中容易发现缺点的点；偏差管理是一个窗口，它反映了公司的质量体系是否能偏差管理是一个窗口，它反映了公司的质量体系是否能承担它的法律责任的能力。如果一个企业对调查的结论承担它的法律责任的能力。如果一个企业对调查的结论是是“原因不明原因不明”，同时企业继续使用同样的流程进

20、行生，同时企业继续使用同样的流程进行生产产.法规部门会问这样的问题：法规部门会问这样的问题：如果你有不明原因的偏差，为什么你还继续使用同样的如果你有不明原因的偏差，为什么你还继续使用同样的流程？流程？这样的流程还有效吗？这样的流程还有效吗？你按照这样的流程继续生产或放行产品的依据是什么？你按照这样的流程继续生产或放行产品的依据是什么？” 28偏差管理偏差管理法规对调查报告也很关注：法规对调查报告也很关注：它是否进行的彻底？它是否进行的彻底？是否以文件形式保存？是否以文件形式保存？是否对后续行动进行跟踪？是否对后续行动进行跟踪？整改和预防行动是否能及时完成整改和预防行动是否能及时完成？法规对重复

21、发生的问题非常关注；有时我们法规对重复发生的问题非常关注；有时我们会对重复发生的问题麻木，甚至开始接受它，会对重复发生的问题麻木，甚至开始接受它，把它作为新的基准，这是非常危险的把它作为新的基准，这是非常危险的!29偏差管理偏差管理 偏差分类偏差分类 1. 1.重大偏差：属大偏差，该类偏差可能重大偏差：属大偏差，该类偏差可能对产品的质量、安全或有效性产生严重的后对产品的质量、安全或有效性产生严重的后果，或可能导致产品报废。对重大偏差的评果，或可能导致产品报废。对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响；必要时，应当验以及对

22、产品有效期的影响；必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。必对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。必须按规定的程序进行深入调查，查明原因。须按规定的程序进行深入调查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施。预防性措施。30偏差管理偏差管理 2. 次要偏差：属较大的偏差，该类偏次要偏差：属较大的偏差，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响。需要进行相关调查，采取纠正措施进响。需要进行相关调查，采取纠正措施进行整改。行整改。 3. 轻微偏差：属细小的对法规或程序轻微偏差：属细小的对法规或程序的

23、偏离，不足以影响产品质量，原因一般的偏离，不足以影响产品质量，原因一般较明确，无需进行深入的调查，但必须立较明确，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他录或其他GMP受控文件中。受控文件中。31偏差管理偏差管理偏差的处理原则偏差的处理原则任何人员必须按照已批准的文件进行管理和任何人员必须按照已批准的文件进行管理和操作。操作。出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。进行。严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。自进行偏差处理的情

24、况。32偏差管理偏差管理偏差管理的七个步骤偏差管理的七个步骤33偏差的报告偏差的评估根本原因的调查纠正预防措施的制定偏差的批准纠正预防措施的跟踪落实定期回顾和趋势分析偏差管理偏差管理步骤一：偏差的报告步骤一：偏差的报告 发现者发现了任何偏差后应立即填发现者发现了任何偏差后应立即填 写偏差报告或向其主管报告，由主管随写偏差报告或向其主管报告，由主管随后起草偏差报告。后起草偏差报告。发起部门应进行初步调查并采取立即的发起部门应进行初步调查并采取立即的纠正措施。纠正措施。立即采取以下措施（但不仅受限于此）立即采取以下措施（但不仅受限于此），以减少事件对生产物料，以减少事件对生产物料/设备设备/区域区

25、域/工艺工艺/程序等的负面影响：程序等的负面影响： 1. 停止生产：停止生产：GMP相关活动的恢复和相关活动的恢复和继续需质量部的批准。继续需质量部的批准。 34偏差管理偏差管理 2. 调查结束前，问题原辅料、包材、中间体调查结束前，问题原辅料、包材、中间体或成品应清楚地贴上特定标签或通过系统进或成品应清楚地贴上特定标签或通过系统进行控制。行控制。3. 任何怀疑有问题的设备、仪器、系统应安任何怀疑有问题的设备、仪器、系统应安放在一个安全的条件下，调查结束后方可使放在一个安全的条件下，调查结束后方可使用，如必要，贴上明显的标签。用，如必要，贴上明显的标签。4. 通知相关部门人员。通知相关部门人员

26、。35偏差管理偏差管理偏差描述偏差描述 偏差描述中需记录的信息：偏差描述中需记录的信息：涉及偏差的物料、设备、产品的名称涉及偏差的物料、设备、产品的名称涉及偏差的物料、产品的编码或批号涉及偏差的物料、产品的编码或批号偏差发生的日期、时间和地点偏差发生的日期、时间和地点偏差的发现人偏差的发现人偏差发生的过程偏差发生的过程偏差涉及的物料的数量偏差涉及的物料的数量偏差的应急处理措施偏差的应急处理措施36偏差管理偏差管理步骤二、偏差的评估步骤二、偏差的评估 发起部门经理、主管负责对事件报告进发起部门经理、主管负责对事件报告进行评估，确保包括时间的详细内容，如评行评估，确保包括时间的详细内容，如评估时发

27、现不够详尽，需要立即通知偏差发估时发现不够详尽，需要立即通知偏差发现者尽快补充完整。现者尽快补充完整。 质量部人员最终评估事件报告，确保包括事质量部人员最终评估事件报告，确保包括事件的详细内容。件的详细内容。37偏差管理偏差管理质量部对偏差进行等级分类，制定相应的调质量部对偏差进行等级分类，制定相应的调查策略。查策略。质量部对该偏差的应急处理措施进行评估，质量部对该偏差的应急处理措施进行评估，以确保其完整、有效。以确保其完整、有效。应急处理或整改措施的目的：应急处理或整改措施的目的：防止偏差物料的误用。防止偏差物料的误用。防止偏差再次发生。防止偏差再次发生。38偏差管理偏差管理步骤三、根本原因

28、的调查步骤三、根本原因的调查鱼骨图分析法鱼骨图分析法5 WHYs39偏差管理偏差管理步骤四：纠正和预防措施的制定步骤四：纠正和预防措施的制定 纠正措施是纠正措施是“为消除为消除已发现已发现的缺陷所采取的缺陷所采取得措施得措施”，是针对某一缺陷时间进行的处，是针对某一缺陷时间进行的处置，其目的是将缺陷事件改变为合格事件。置，其目的是将缺陷事件改变为合格事件。预防措施预防措施“为消除确定为消除确定潜在潜在不合格及其原不合格及其原因因”。是防止不合格再次发生的措施。是防止不合格再次发生的措施。40偏差管理偏差管理针对偏差原因，建立所有可能的解决方案，针对偏差原因，建立所有可能的解决方案，包括：可以消

29、除根本原因的长期解决方案，包括：可以消除根本原因的长期解决方案，对于不能消除根本原因的，列出可以降低对于不能消除根本原因的，列出可以降低风险的解决方案。风险的解决方案。针对确定的根本原因，审核每个措施的恰针对确定的根本原因，审核每个措施的恰当性。当性。制定的计划应包括责任人及完成时间。制定的计划应包括责任人及完成时间。41偏差管理偏差管理步骤五：偏差的批准步骤五：偏差的批准偏差调查完成，根本原因分析清楚；偏差调查完成，根本原因分析清楚；定制了有效的纠正和预防措施定制了有效的纠正和预防措施产品质量影响评估已经完成产品质量影响评估已经完成 当完成以上行动后，质量部人员才可以批当完成以上行动后，质量

30、部人员才可以批准。准。42偏差管理偏差管理步骤六：纠正预防措施的跟踪落实步骤六：纠正预防措施的跟踪落实计划中的各项措施是否全部完成？计划中的各项措施是否全部完成？措施完成情况是否有记录可查？措施完成情况是否有记录可查？措施执行引起的程序更改，程序更改的内措施执行引起的程序更改，程序更改的内容是否有效？更改后的文件是否按文件控容是否有效？更改后的文件是否按文件控制规定起草、批准和发放？制规定起草、批准和发放？更改的程序是否已被执行？更改的程序是否已被执行？措施执行引起的相关文件资料是否完成？措施执行引起的相关文件资料是否完成？如验证文件、变更申请、培训记录等相关如验证文件、变更申请、培训记录等相

31、关资料是否完整？资料是否完整？43偏差管理偏差管理步骤七：定期回顾和趋势分析步骤七：定期回顾和趋势分析方法同质量产品质量回顾类似方法同质量产品质量回顾类似44三、变更管理三、变更管理45变更管理变更管理内容简介：内容简介：GMP对变更的要求对变更的要求变更的分类变更的分类变更管理流程变更管理流程46变更管理变更管理新版新版GMP第十章第十章第四节变更控制第四节变更控制 第二百四十条企业应当建立变更控第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后

32、方可实施。准的变更应当在得到批准后方可实施。 第二百四十一条应当建立操作规程第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。门应当指定专人负责变更控制。47 第二百四十二条变更都应当评估其对产第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质品质量的潜在影响。企业可以根据变更的

33、性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。据。 第二百四十三条与产品质量有关的变更第二百四十三条与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。批准。变更实施应当有相应的完整记录。48变更管理变更管理变更管理变更管理 第二百四

34、十四条改变原辅料、与药第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。察。 第二百四十五条变更实施时，应当第二百四十五条变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。确保与变更相关的

35、文件均已修订。 第二百四十六条质量管理部门应当第二百四十六条质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。保存所有变更的文件和记录。49变更管理变更管理 变更管理的分类变更管理的分类“永久永久”变更和临时变更变更和临时变更永久变更不是一直不变的，只是相对临时变永久变更不是一直不变的，只是相对临时变更而言，其终点是下次提交正式变更时。更而言，其终点是下次提交正式变更时。临时变更是变更发生在指定的时间内或确定临时变更是变更发生在指定的时间内或确定的批次间，在此时间后，恢复到初始状态。的批次间，在此时间后，恢复到初始状态。内部变更和法规变更内部变更和法规变更 内部变更是指公司内部的变更。内部变更是指公司

36、内部的变更。 法规变更是指涉及到法规的备案或批法规变更是指涉及到法规的备案或批准的变更准的变更50变更管理变更管理51变更管理的流程及职责变更管理的流程及职责 提出变更申请对变更申请进行评估 、审核、列出相关的实施计划 进行试验、验证、更新相关规程、图纸等文件批准变更的实施实施变更，跟踪并反馈实施效果部门或个人相关部门实施人及相关部门质量部门法规部门相关部门四、质量风险管理四、质量风险管理52质量风险管理质量风险管理53内容简介内容简介风险定义风险定义法规对质量风险管理的要求法规对质量风险管理的要求质量风险管理流程质量风险管理流程质量风险管理工具质量风险管理工具风险管理风险管理风险的定义风险的

37、定义 “风险风险”是指危害发生的可能性和严重性的是指危害发生的可能性和严重性的组合，企业风险管理的目的是按照一个完组合，企业风险管理的目的是按照一个完整有效的风险管理流程，使风险发生的可整有效的风险管理流程，使风险发生的可能和危害降低到可接受程度或者提高风险能和危害降低到可接受程度或者提高风险发生的可预测性。发生的可预测性。54质量风险管理质量风险管理法规要求法规要求 第二章第二章 第四节质量风险管理第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过

38、风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。程。第十四条应当根据科学知识及经验对第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险进行评估，以保证产品质量。 第十五条质量风险管理过程所采用的第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。风险的级别相适应。55质量风险管理质量风险管理质量风险管理原则质量风险管理原则 质量风险评估要以科学知识为基础，质量风险评估要以科学知识为基础，最终目的在于最终目的在于保护患者的利益。保护患者的利益。 质量风险管理程序实施的力度、形式质量风险管理程序实施的力度、

39、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配度相匹配 。56质量风险管理质量风险管理质量风险管理流程质量风险管理流程57质量风险管理质量风险管理58 风险识别：风险识别： 关注于将会出现什么问题？关注于将会出现什么问题？ 风险分析：风险分析： 关注于问题发生的可能性关注于问题发生的可能性 有多大？有多大？ 问题发生的后果是什么？问题发生的后果是什么？ 风险评价：风险评价： 是指根据预先确定的风险标准是指根据预先确定的风险标准 对已经确认并分析的风险进行对已经确认并分析的风险进行 评价，即确定风险的高低评价，即确定风险的高低风险的计算风险的计算 =风险优先

40、数风险优先数 过去过去 今天今天 未来未来59概率 可检测性 严重性数据参照你是否发现？影响风险降低主要是回答：风险降低主要是回答：可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险？可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险？在控制已经确认的风险时是否会产生新的风险？在控制已经确认的风险时是否会产生新的风险？风险接受主要是回答：风险接受主要是回答：在利益、风险和资源空间合适的平衡点是什么？在利益、风险和资源空间合适的平衡点是什么？风险是否在可以被接受的水平上？风险是否在可以被接受的水平上？60质量风险回顾质量风险回顾在整个质量风险管理流程的最后阶段，应该在整个质量风险管理流程的最后阶段，应该对风险管

41、理的结果进行审核。风险管理是一对风险管理的结果进行审核。风险管理是一个持续性的质量管理过程，应当建立定期回个持续性的质量管理过程，应当建立定期回顾检查的机制，回顾频率应基于相应的风险顾检查的机制，回顾频率应基于相应的风险水平确定。水平确定。61质量风险管理质量风险管理质量风险管理质量风险管理62质量风险管理的接受标准质量风险管理的接受标准正确的识别了企业所有的风险正确的识别了企业所有的风险对于高风险分析出了根本原因对于高风险分析出了根本原因有具体的消减风险的解决方案有具体的消减风险的解决方案已确定补救、纠正和预防行动计划已确定补救、纠正和预防行动计划行动计划有效行动计划有效行动有负责人和目标完

42、成日期行动有负责人和目标完成日期按计划进行按计划进行/完成预定的行动完成预定的行动质量风险管理质量风险管理63质量风险管理常用工具质量风险管理常用工具检查表检查表失败模式和影响分析（失败模式和影响分析（FMEA）故障树形图分析（故障树形图分析（FAT）危害分析和关键控制点（危害分析和关键控制点（HACCP）初步危害分析（初步危害分析（PHA）鱼骨图鱼骨图5WHYs工艺流程设备 64五、纠正措施和预防措施五、纠正措施和预防措施纠正措施和预防措施纠正措施和预防措施内容简介：内容简介：定义定义法规对法规对CAPA的要求的要求CAPA管理流程管理流程65纠正措施和预防措施纠正措施和预防措施纠正措施和预防