ACEI和ARB在慢性心衰中的应用

1、 CHF治疗策略的改变治疗策略的改变 主要病理改变主要病理改变 主要治疗方法主要治疗方法50一一70年代年代 收缩功能障碍收缩功能障碍 洋地黄洋地黄 7080 年代年代 舒张功能障碍舒张功能障碍, 水钠潴留水钠潴留 利尿剂利尿剂, 血管扩张剂血管扩张剂 90年代年代以后以后 神经体液因素神经体液因素, 左室重构左室重构 ACEI，ARB -受体阻滞剂受体阻滞剂心脏损害心脏损害神经激素激活神经激素激活AngII，AldoNEANP，BNPRAASSNSNP疾病进展疾病进展AngII：血管紧张素：血管紧张素IIAldo： 醛固酮醛固酮NE： 去甲肾上腺素去甲肾上腺素ANP： 心钠素心钠素RAAS：

2、肾素血管紧张素醛固酮系统：肾素血管紧张素醛固酮系统SNS： 交感神经系统交感神经系统NP： 利尿钠肽利尿钠肽BNP： 脑钠素脑钠素祝善俊，徐成斌祝善俊，徐成斌.心力衰竭基础与临床心力衰竭基础与临床.北京：人民军医出版社，北京：人民军医出版社，2001，150.Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.内皮功能紊乱和微血管疾病内皮功能紊乱和微血管疾病终末期微血管和心脏疾病终末期微血管和心脏疾病神经激素激活神经激素激活死亡死亡冠状动脉疾病冠状动脉疾病心力衰竭心力衰竭左室重构左室重构心肌梗死心肌梗死动脉粥样硬化动脉粥样硬化和左室肥厚和左室

3、肥厚危险因素危险因素 高脂血症高脂血症 高血压高血压 糖尿病糖尿病 吸烟吸烟 肥胖肥胖 胰岛素抵抗胰岛素抵抗Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Re

4、v. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.肾小球滤过率蛋白尿醛固酮分泌肾小球硬化动脉粥样硬化血管收缩血管过度增生内皮功能障碍左室肥厚纤维化重构细胞凋亡

5、MI肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡AT1受体受体血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 Ang IAng IIAT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体ACEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.

6、ACEI ACEI 抑抑制制抑抑制制阻阻断断ARBRASI系统药物作用机制系统药物作用机制ACE抑制剂治疗心衰的随机对照试验抑制剂治疗心衰的随机对照试验试验名称试验名称受试对象受试对象结果结果CONSENSUSI慢性心衰慢性心衰IV级级病死率降低病死率降低40%SOLVD-T慢性心衰慢性心衰II-III级；级；EF35%病死率降低病死率降低16%V-HeFT II慢性心衰慢性心衰II-III级级病死率降低病死率降低28%SAVE无症状心肌梗塞后；无症状心肌梗塞后；EF40%病死率降低病死率降低19%SOLVD-P无症状无症状/；EF35%慢性心衰进展降低慢性心衰进展降低37%ANBP2表明应用

7、表明应用ACEI可显著降低可显著降低高血压病人心衰发生率高血压病人心衰发生率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0所有心血管事件所有心血管事件或所有原因死亡或所有原因死亡心力衰竭心力衰竭卒中卒中ACEI组相对危险度组相对危险度0.89与利尿剂相比 P0.0511%0.85与利尿剂相比15%无统计学差异0.93RRN Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92ACE抑制剂抑制剂对对32项试验的荟萃分析项试验的荟萃分析05101520253035404550危险度降低（）危险度降低（）心衰死亡率心衰死亡率或住院率或住院率总死亡率总死亡率心

8、衰死亡率心衰死亡率致命性致命性/非致非致命性心梗命性心梗0.00135% 0.00123% 0.00131% 0.0420% Garg R,Yusuf S.JAMA.1995;237:1450-1456.ACEI是心力衰竭治疗的基石是心力衰竭治疗的基石n已有已有39个应用个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验，包括近治疗心力衰竭的临床试验，包括近8000例病人；荟萃分析表明、对于轻、中、重度心力衰例病人；荟萃分析表明、对于轻、中、重度心力衰竭患者竭患者n ACEI能有效改善临床症状能有效改善临床症状n可使总死亡率平均下降可使总死亡率平均下降 24%n因心力衰竭而住院因心力衰竭而住院/死亡下降死亡

9、下降 35%n美国、欧洲和中国的心力衰竭治疗指南都指出：美国、欧洲和中国的心力衰竭治疗指南都指出： 除非对除非对ACEI禁忌或不能耐受，所有收缩期心力衰竭患者禁忌或不能耐受，所有收缩期心力衰竭患者都应长期、足量使用都应长期、足量使用ACEI。 ARB与与ACEI的区别的区别 ARB ACEIn作用在受体水平作用在受体水平n同时阻断经典和非经经同时阻断经典和非经经典途径典途径n增强增强AT2AT2受体的作用受体的作用n对其它因素无影响对其它因素无影响n不良反应极少不良反应极少nScrScr5mg/min10ml/min10ml/min n作用在转换酶水平作用在转换酶水平n只阻断经典途径，只阻断经

10、典途径，有逃逸现象有逃逸现象n不影响不影响AT2AT2受体作用受体作用n阻断缓激肽灭活阻断缓激肽灭活n干咳、血管性水肿干咳、血管性水肿nScrScr3mg/min30ml/min30ml/minARB ARB 在心衰患者临床试验中的终点在心衰患者临床试验中的终点 治疗药物和治疗药物和 患者患者 入选入选NYHANYHA试验试验 加量情况加量情况 (mg) (mg) 人群人群年龄年龄( (岁岁) )分级分级LVEFLVEFELITE IIELITE II氯沙坦氯沙坦 12.5 12.5252550 QD50 QD未用过未用过ACEIACEI者者 60 60IIIVIIIV 0.40 0.40(3

11、,152)(3,152)卡托普利卡托普利 12.5 12.5252550 TID50 TIDVal-Val-HeFTHeFT缬沙坦缬沙坦 40 408080160 BID 160 BID 多数多数为已用为已用 ACEI ACEI 60 60IIIVIIIV 0.40 0.40(5,200)(5,200)安慰剂安慰剂 ( (常规常规治疗治疗, ACEI), ACEI)治疗者治疗者CHARM-ICHARM-I坎地沙坦坎地沙坦 4 48 832 + ACEI QD32 + ACEI QDACEI ACEI 治疗者治疗者; ; 18 18 IIIV IIIV 0.40 0.40(2,300)(2,30

12、0) 安慰剂安慰剂 ( (常规常规治疗治疗, ACEI), ACEI)左心室左心室收缩功能收缩功能降低者降低者 CHARM-IICHARM-II 坎地沙坦坎地沙坦 4 48 832 QD32 QD不能耐受不能耐受ACEI ACEI 者者: : 18 18 IIIV IIIV 0.40 0.40(1,700)(1,700) 安慰剂安慰剂 ( (常规常规治疗治疗) ) 左心室左心室收缩功能收缩功能 降低者降低者 CHARM-IIICHARM-III 坎地沙坦坎地沙坦 4 48 832 QD32 QD无无 ACEI ACEI 治疗治疗; ; 18 18 IIIV IIIV 0.40 0.40(2,5

13、00)(2,500) 安慰剂安慰剂 ( (常规常规治疗治疗) )左心室左心室收缩功能收缩功能保留者保留者Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.所有原因死亡率所有原因死亡率生存率生存率所有原因病死率所有原因病死率或住院率或住院率无事件概率无事件概率猝死猝死/ /复苏停搏复苏停搏无事件概率无事件概率0 0100100200200400400300300500500600600700700随访随访 ( (天天) )卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.01.01.00.80.80.60.60.4

14、0.40.20.20 01.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 0Val-HeFTVal-HeFT: : 研究回顾研究回顾50105010例患者例患者 18 18 岁岁; EF 40%; NYHA IIIV; EF 40%; NYHA IIIV利尿剂利尿剂 (85%), (85%), 地高辛地高辛 (67%), (67%), - -阻滞剂阻滞剂 (35%)(35%) ACE ACE 抑制剂抑制剂 ( 93%)( 93%)缬沙坦缬沙坦40 mg bid 40 mg bid 调整至调整至160 mg bid160 mg bid随机分组随机分组接受基础治疗接受基础治疗安慰剂安

15、慰剂Val-HeFTVal-HeFT: : 所有原因病死率与病残率联合终点所有原因病死率与病残率联合终点Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.0 065657070757580808585909095950 03 36 69 9121215151818212124242727100100Val-HeFTVal-HeFT: : 因心力衰竭住院因心力衰竭住院* *0 065657070757580808585909095950 03 36 69 9121215151818212124242727100100*First hospitalization.

16、Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.所有原因病死率和病残率联合终点所有原因病死率和病残率联合终点0 03 36 69 91212151518182121242427270.400.400.490.490.570.570.660.660.740.740.830.830.910.911.001.00Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,200250501001000 03 36 69 91212151518182121242427273030生存率生存率 (%)(%)6060707080809090随机分组后随机分组后 (

17、 (月月) )危险下降危险下降 41 %41 %P P = 0.017 = 0.017所有原因死亡率所有原因死亡率Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002 安慰剂缬沙坦0.150.100.050.000 3 6 9 12 15 18 21 24 27 （月）Log rank 检验P0.0001估计AF发生率Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557ValValHeFTHeFT亚组研究结果亚组研究结果 缬沙坦组缬沙坦组AFAF发生率显著降低发生率显著降低37%37%37%ARBARB减少减少AFAF的可能机制的可能机

18、制lRAASRAAS系统抑制剂可改善心房的电重构和结构重构，系统抑制剂可改善心房的电重构和结构重构，抑制抑制AFAF发生。发生。lRAASRAAS系统抑制剂可以通过减少心房胶原沉积，限制系统抑制剂可以通过减少心房胶原沉积，限制和延迟心房的异常冲动，而减少和延迟心房的异常冲动，而减少AFAF的发生和持续。的发生和持续。Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557l ARBARB降低降低AFAF发生及复发的有益作用主要与发生及复发的有益作用主要与ARBARB改善心房电重构机改善心房电重构机制有关，即减少了心房在持续高频电激动后心肌制有关，即减少了心房在持续

19、高频电激动后心肌ERPERP的持续缩短，的持续缩短，保持正常的不应期频率适应机制，从而保持正常的不应期频率适应机制，从而 避免了心房电重构的发生。避免了心房电重构的发生。l心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关。心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关。l 研究证明，心房内压力增加，使心房肌研究证明，心房内压力增加，使心房肌AT1AT1受体受体 mRNAmRNA上调，大上调，大大增强了血管紧张素大增强了血管紧张素在局部的作用，而血管紧张素在局部的作用，而血管紧张素 可增加心可增加心肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），ARBARB对心房电重构的抑制对心房电重构的抑制

20、可能与预防心肌钙超负荷作用有关。可能与预防心肌钙超负荷作用有关。 ARBARB减少减少AFAF的可能机制的可能机制戚文航，戚文航，CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY,2004 ,Vol.32, No.11,P.1042-1043 CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY,2004 ,Vol.32, No.11,P.1042-1043 结论结论 AFAF使心衰患者的预后进一步恶化使心衰患者的预后进一步恶化 BNPBNP水平和年龄是水平和年龄是AFAF发生的强预测因子发生的强预测因子 缬沙坦可显著降低缬沙坦可显著降低AFAF发生率达发生率达37%37% 区

21、别于其他区别于其他ARBARB的研究的研究, , 在心衰治疗（在心衰治疗（ACEIACEI和和 阻滞剂）基础上阻滞剂）基础上加用缬沙坦仍能对预防加用缬沙坦仍能对预防AFAF提供进一步的益处提供进一步的益处Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-55720022002年年8 8月月1414日日缬沙坦已获得缬沙坦已获得 FDAFDA批准批准用于治疗心衰的适应症用于治疗心衰的适应症20052005年年8 8月月4 4日日FDAFDA扩大了缬沙坦治疗心力衰竭的适用范围扩大了缬沙坦治疗心力衰竭的适用范围：可用于广泛的心力衰竭患者，：可用于广泛的心力衰竭患者，而不只

22、局限于不能耐受常用的而不只局限于不能耐受常用的ACEIACEI的的心力衰竭患者。心力衰竭患者。NEWNEWCHARMCHARM联合用药组联合用药组CHARMCHARM心功能良好组心功能良好组CHARMCHARM试验试验（坎地沙坦治疗心衰对病死率和病残（坎地沙坦治疗心衰对病死率和病残率降低的研究）率降低的研究）3 组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用CHARMCHARM替代治疗组替代治疗组n=2028n=2028 LVEF 40%LVEF 40%不能耐受不能耐受ACEIACEIn=2548n=2548LVEF 40%LVEF 40%LVEF 40%服用服用/ /未用未用ACEIAC

23、EI治疗治疗全部试验的主要终点全部试验的主要终点: : 所有原因死亡所有原因死亡每个试验的主要终点每个试验的主要终点: : 心血管死亡或因慢性心衰住院心血管死亡或因慢性心衰住院HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction.Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.CHARMCHARM试验试验危险例数危险例数坎地沙坦坎地沙坦安慰剂安慰剂1013101310151015831831798798434434427427122122126126929929887887101310131

24、0151015831831798798434434427427122122126126929929887887505040400 00 02 23 33.53.53030202010101 1505040400 00 02 23 33.53.5时间（年）时间（年）3030202010101 1安慰剂安慰剂坎地沙坦坎地沙坦23% RR, p = 0.000423% RR, p = 0.00041276127612721272106310631013101394894890690645745742242211761176113611361276127612721272106310631013101

25、39489489069064574574224221176117611361136505040400 0时间（年）时间（年）3030202010102 23 33.53.51 10 02 23 33.53.51 1安慰剂安慰剂坎地沙坦坎地沙坦15% RR, p = 0.0115% RR, p = 0.011514151415091509137713771359135983383382482418218219519514581458144114411514151415091509137713771359135983383382482418218219519514581458144114410 0

26、2 23 33.53.51 10 02 23 33.53.5时间时间 ( (年年) )1 1安慰剂安慰剂坎地沙坦坎地沙坦11% RR, p = 0.1211% RR, p = 0.12505040400 0303020201010505040400 0303020201010223/702260/574232/643251/633483/1276对安慰剂有利0.60.81.01.2对坎地沙坦有利274/711264/561275/648263/624538/1272坎地沙坦安慰剂交叉治疗的p值0.140.26阻滞剂 是 不推荐剂量的ACEI 是 不所有患者HR, 危险比McMurray JJV

27、 et al. Lancet. 2003;362:767-771.HR所有的所有的ARBARB都相同吗？都相同吗？所有的所有的ARBARB研制出来都是相同的吗？研制出来都是相同的吗？所有所有ARBARB的疗效都相同吗？的疗效都相同吗？是否已有临床试验是否已有临床试验 证实不同证实不同ARBARB对临床相关终点的疗对临床相关终点的疗效不同？效不同？最好的选择最好的选择通常由证据的完成开始通常由证据的完成开始ACC/AHA 2005 指南指南 成人慢性心力衰竭的诊断与治疗成人慢性心力衰竭的诊断与治疗药物起始剂量目标剂量贝那普利2.5mg，1次/d510 mg，2次d卡托普利6.25 mg，3次d2

28、550 mg，3次d依那普利2.5 mg，1次dl0 mg，2次d赖诺普利2.5 mg，1次d520 mg，1次d培哚普利2 mg,1次d4 mg,1次d雷米普利1.252.5 mg,1次d2.55 mg，2次d福辛普利10 mg，1次d2040 mg，1次d西拉普利0.5 mg，1次d12.5 mg，1次d推荐推荐ACEI治疗心衰的应用剂量治疗心衰的应用剂量慢性收缩性心力衰竭治疗建议慢性收缩性心力衰竭治疗建议中华医学会心血管病学分会中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会中华心血管病杂志编辑委员会1 1）与血管紧张素抑制有关：低血压，肾功能恶）与血管紧张素抑制有关：低血压，肾功能恶

29、化，钾潴留化，钾潴留2 2）与缓激肽有关：咳嗽，血管性水肿）与缓激肽有关：咳嗽，血管性水肿3 3）皮疹和味觉失调）皮疹和味觉失调监测监测: : 治疗开始后，每治疗开始后，每1-21-2周测肾功能和血钾周测肾功能和血钾ACEIACEI与阿司匹林与阿司匹林 非甾体抗炎药：导致水钠潴留和外周血管收缩，降低利尿剂非甾体抗炎药：导致水钠潴留和外周血管收缩，降低利尿剂和和ACEIACEI效能，加重其毒性效能，加重其毒性 在几个多中心试验中，在几个多中心试验中，ACEIACEI与阿司匹林同时应用降低与阿司匹林同时应用降低ACEIACEI对对存活率和心血管死亡的益处（氯吡格雷无此作用）存活率和心血管死亡的益处（氯吡格雷无此作用） 另外两个系统回顾再次评价了合用另外两个系统回顾再次评价了合用ACEIACEI 和阿司匹林对长期存和阿司匹林对长期存活没有负作用活没有负作用 综合这些回顾性结果，多数医生认为在有应用阿司匹林的指综合这些回顾性结果，多数医生认为在有应用阿司匹林的指征时，与征时，与ACEIACEI合用是合理的合用是合理的RAAS系统的双重功能系统