第44章_抗病毒药和抗真菌药_1

1、第四十四章第四十四章抗病毒药和抗真菌药抗病毒药和抗真菌药第四十四章第四十四章 抗病毒药和抗真菌药抗病毒药和抗真菌药目标要求目标要求:1.掌握灰黄霉素、制霉菌素、两性霉素掌握灰黄霉素、制霉菌素、两性霉素B的作用机制、临的作用机制、临床应用床应用 (适应证、禁忌证适应证、禁忌证)及主要不良反应。及主要不良反应。2.熟悉抗真菌药的分类、所包括的药物及其药名。熟悉熟悉抗真菌药的分类、所包括的药物及其药名。熟悉唑类抗真菌药（克霉唑及阿昔洛韦）的药理作用及其唑类抗真菌药（克霉唑及阿昔洛韦）的药理作用及其临床用药特点。临床用药特点。3.了解抗病毒药的概念、所包括的药物及其药名、作用了解抗病毒药的概念、所包括

2、的药物及其药名、作用机制和临床用途。机制和临床用途。 第一节第一节 抗病毒药抗病毒药 自自40年代抗生素问世以来，许多细菌性疾病得年代抗生素问世以来，许多细菌性疾病得到了有效控制，而防治病毒性疾病则比治疗细菌性到了有效控制，而防治病毒性疾病则比治疗细菌性疾病要困难得多。疾病要困难得多。 病毒是一群结构简单、以核酸为中心、病毒是一群结构简单、以核酸为中心、 没有没有细菌结构的颗粒，并在细胞内寄生的微生物。病毒细菌结构的颗粒，并在细胞内寄生的微生物。病毒缺乏自身繁殖的酶系统，必须寄生在宿主细胞内，缺乏自身繁殖的酶系统，必须寄生在宿主细胞内，利用宿主细胞各种生化机制进行增殖复制，导致人利用宿主细胞各

3、种生化机制进行增殖复制，导致人类致病性病毒达类致病性病毒达150多种以上，多种以上， 分为分为DNA病毒病毒 RNA病毒病毒 抗病毒药物研究进展十分缓慢。抗病毒药物研究进展十分缓慢。1959年发现了年发现了第一个抗疱疹病毒药物第一个抗疱疹病毒药物碘苷碘苷，由于毒性大，禁止全，由于毒性大，禁止全身应用，身应用， 1962年外用滴眼治疗疱疹性角膜炎获得成年外用滴眼治疗疱疹性角膜炎获得成功。功。 随着医学分子病毒学及生物工程技术的迅速发随着医学分子病毒学及生物工程技术的迅速发展，展，70年代末第一个安全有效的抗病毒药阿昔洛韦年代末第一个安全有效的抗病毒药阿昔洛韦问世，被认为是抗病毒治疗的一大发展，尤

4、其是问世，被认为是抗病毒治疗的一大发展，尤其是90年年代初，艾滋病在全球广泛传播，极大地推动了抗病毒代初，艾滋病在全球广泛传播，极大地推动了抗病毒药的发展，如齐多夫定等相继出现。药的发展，如齐多夫定等相继出现。 一、一、 抗艾滋病病毒药抗艾滋病病毒药 艾滋病称为艾滋病称为“获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征”（AIDS），是），是20世纪最难控制性传播疾病，艾滋病是感染世纪最难控制性传播疾病，艾滋病是感染了人类免疫缺陷病毒，又称艾滋病病毒（了人类免疫缺陷病毒，又称艾滋病病毒（HIV）。）。 1985年年6月月4日我国发现第一例日我国发现第一例AIDS患者，患者，1999年超过年超过40万

5、，发展迅猛。万，发展迅猛。 当当HIV进入人体血液后，经过几年时间攻击、吞进入人体血液后，经过几年时间攻击、吞噬掉保护人体的白细胞，是人类疾病的噬掉保护人体的白细胞，是人类疾病的“防御体系防御体系”遭到破坏，与艾滋病相关的感染（病毒、结核、真菌遭到破坏，与艾滋病相关的感染（病毒、结核、真菌、肿瘤）便随之而至，并很快将人体免疫系统摧毁。、肿瘤）便随之而至，并很快将人体免疫系统摧毁。 * HIV感染的四种途径感染的四种途径 （1）性交）性交 （2）使用已感染的针头吸毒）使用已感染的针头吸毒 （3）输血（输入感染的血浆和血浆制品）输血（输入感染的血浆和血浆制品） （4）通过妊娠、生育，以及已感染病毒

6、的母亲）通过妊娠、生育，以及已感染病毒的母亲 母乳喂养。母乳喂养。* 抗艾滋病药物的作用与分类抗艾滋病药物的作用与分类 HIV是一种反转录病毒，目前抗是一种反转录病毒，目前抗HIV药主要通过药主要通过 抑制反转录酶或抑制反转录酶或HIV蛋白酶发挥作用，包括：蛋白酶发挥作用，包括： 核苷反转录酶抑制剂（核苷反转录酶抑制剂（NRTIs） 非核苷反转录酶抑制剂（非核苷反转录酶抑制剂（NNRTIs） 蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（PIs）（一）核苷反转录酶抑制剂（一）核苷反转录酶抑制剂 药物进入宿主细胞，竞争反转录酶，并插入药物进入宿主细胞，竞争反转录酶，并插入 病毒病毒DNA，使，使DNA链中止增长而

7、阻碍病毒繁链中止增长而阻碍病毒繁 殖，使体内殖，使体内HIV数量下降。也可抑制宿主细数量下降。也可抑制宿主细 胞胞 DNA多聚酶而表现毒性作用。多聚酶而表现毒性作用。 齐多夫定（齐多夫定（zidovudine）1. 由美国第一个研制成功的抗由美国第一个研制成功的抗HIV药，是治疗药，是治疗AIDS的首选药。的首选药。 可降低可降低HIV感染患者的发病率，延长存活率。感染患者的发病率，延长存活率。2. 主要不良反应主要不良反应骨髓抑制骨髓抑制 另外可引起贫血，头痛，消化道症状等。另外可引起贫血，头痛，消化道症状等。 扎西他宾（扎西他宾（zalcitabine）1. 抗抗HIV作用不及齐多夫定，与

8、其他抗作用不及齐多夫定，与其他抗HIV药合用药合用 有协同作用。有协同作用。2. 主要用于治疗艾滋病和艾滋病相关综合征。主要用于治疗艾滋病和艾滋病相关综合征。3. 不良反应不良反应 周围神经炎周围神经炎 司他夫定（司他夫定（stavudine） 1. 主要用于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无主要用于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无 效的病人，但不与齐多夫定合用。效的病人，但不与齐多夫定合用。 2. 主要不良反应主要不良反应 周围神经炎周围神经炎 去羟肌苷（去羟肌苷（didanosine）1. 是严重是严重HIV感染的首选药，特别使用于不感染的首选药，特别使用于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效

9、者。能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效者。如与其他类抗如与其他类抗HIV药物合用疗效更好。药物合用疗效更好。2. 食物影响吸收，应食物影响吸收，应空腹服药空腹服药3. 不良反应多不良反应多，发生率高，发生率高 胰腺炎胰腺炎 周围神经炎周围神经炎 头痛，腹泻等。头痛，腹泻等。（二）非核苷反转录酶抑制剂（二）非核苷反转录酶抑制剂 1. 该类药物可直接与反转录酶结合，并抑制该类药物可直接与反转录酶结合，并抑制 其功能；同时也可抑制其功能；同时也可抑制RNA或或DNA依赖性依赖性 多聚酶，但不插入病毒多聚酶，但不插入病毒RNA 2. 单独应用单独应用 HIV 可迅速产生耐药性，必须联可迅速产生耐药性，必

10、须联 合用药。合用药。 3. 代表药：代表药： 地拉韦定（地拉韦定（delavirdine） 奈韦拉平（奈韦拉平（nevirapine） 依法韦恩茨（依法韦恩茨（efavirenz）（三）（三） 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 1. 该类药物通过抑制蛋白酶，阻止该类药物通过抑制蛋白酶，阻止HIV蛋白蛋白 前体裂解，导致未成熟的非感染性病毒前体裂解，导致未成熟的非感染性病毒 颗粒堆积，产生抗病毒作用。颗粒堆积，产生抗病毒作用。 2. 代表药代表药 利托那韦（利托那韦（ritonavir） 奈非那韦（奈非那韦（nelfinavir） 沙奎那韦（沙奎那韦（saguinavir） 英地那韦（英地那韦（ind

11、inavir） 安普那韦（安普那韦（amprenavir） 二、其他抗病毒药二、其他抗病毒药（一）分类（一）分类 核苷类抗病毒药核苷类抗病毒药 非核苷类抗病毒药非核苷类抗病毒药 免疫增强剂免疫增强剂 或分为或分为 抗抗DNA病毒类病毒类 抗抗RNA病毒类病毒类 广谱或其他抗病毒类广谱或其他抗病毒类（二）抗病毒药作用机制（二）抗病毒药作用机制 1. 与病毒竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸与病毒竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸 附。如肝素或带阴电荷的多糖。附。如肝素或带阴电荷的多糖。 2. 阻碍病毒穿入和脱壳阻碍病毒穿入和脱壳 如：金刚烷胺抑制如：金刚烷胺抑制A型流感病毒脱壳而预防型流感病毒脱壳而

12、预防 流感流感 3. 阻碍病毒生物合成阻碍病毒生物合成 如：阿糖胞苷阻碍如：阿糖胞苷阻碍DNA合成合成 4. 增强宿主抗病能力增强宿主抗病能力 如：干扰素激活宿主细胞的某些酶，降解病如：干扰素激活宿主细胞的某些酶，降解病 毒的毒的RNA，阻碍蛋白质合成等等。，阻碍蛋白质合成等等。（三）常用药物（三）常用药物 阿昔洛韦（阿昔洛韦（aciclovir）1. 单纯疱疹病毒的首选药：单纯疱疹病毒的首选药： 疱疹性角膜炎，单纯疱疹，带状疱疹，疱疹性角膜炎，单纯疱疹，带状疱疹， 单纯疱疹脑炎，生殖器疱疹等。单纯疱疹脑炎，生殖器疱疹等。2. 主要抑制主要抑制DNA多聚酶阻滞病毒多聚酶阻滞病毒DNA合成。合成

13、。3. 不良反应不良反应 胃肠功能紊乱、头痛、斑疹。胃肠功能紊乱、头痛、斑疹。 伐昔洛韦伐昔洛韦1. 在体内转化为阿昔洛韦，故作用和作用机制在体内转化为阿昔洛韦，故作用和作用机制同阿昔洛韦。同阿昔洛韦。2. 服药次数比阿昔洛韦少。服药次数比阿昔洛韦少。 碘苷（碘苷（idoxuridine） 又称疱疹净，是第一个应用临床的抗病毒药。又称疱疹净，是第一个应用临床的抗病毒药。1.抑制抑制DNA病毒。病毒。2.全身应用毒性大，主要局部用药：全身应用毒性大，主要局部用药： 主要用于急性上皮型疱疹性角膜炎。主要用于急性上皮型疱疹性角膜炎。3.长期用药影响角膜正常代谢，用药不超过长期用药影响角膜正常代谢，用

14、药不超过 2 3 周。周。 利巴韦林（利巴韦林（yibavirin，病毒唑病毒唑 ）1. 广谱抗病毒药广谱抗病毒药 2. 主要用于：主要用于： （1）滴鼻或气雾吸入治疗流感。）滴鼻或气雾吸入治疗流感。 （2）静滴治疗：流行性出血热。）静滴治疗：流行性出血热。 （3）甲乙型肝炎。）甲乙型肝炎。 （4）其他：单纯性疱疹，带状疱疹，艾滋病。）其他：单纯性疱疹，带状疱疹，艾滋病。3. 不良反应及用药注意不良反应及用药注意 （1）可逆性贫血）可逆性贫血 （2）腹泻，白细胞减少等。）腹泻，白细胞减少等。 （3）早期治疗效果好，注意查血，孕妇不用。）早期治疗效果好，注意查血，孕妇不用。 金刚乙胺和金刚烷胺金

15、刚乙胺和金刚烷胺 1. 主要用于甲型流感病毒。主要用于甲型流感病毒。 （1）主要用于治疗甲型流感病毒的感染主要用于治疗甲型流感病毒的感染。预防。预防 用药可使用药可使50%以上病人免于此病毒感染，以上病人免于此病毒感染， 应用后可缩短病程，减轻症状。应用后可缩短病程，减轻症状。 （2）金刚烷胺还可治疗帕金森氏病）金刚烷胺还可治疗帕金森氏病 2. 不良反应：主要是中枢神经系统毒性（可能与不良反应：主要是中枢神经系统毒性（可能与 增加脑内增加脑内 DA有关）。有关）。 兴奋，焦虑，失眠，思想不集中等。兴奋，焦虑，失眠，思想不集中等。 驾驶员及精细工作者注意。驾驶员及精细工作者注意。 干扰素（干扰素

16、（interferon） 干扰素是机体细胞在病毒感染或其他刺激后，干扰素是机体细胞在病毒感染或其他刺激后，体内产生的一类抗病毒糖蛋白物质。在病毒感染的体内产生的一类抗病毒糖蛋白物质。在病毒感染的各个阶段都发挥一定作用，在防止再感染和持续性各个阶段都发挥一定作用，在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。病毒感染中也有一定作用。1. 作用作用 （1） 抗病毒作用：抗病毒作用： 干扰素可使宿主细胞产生一种抗病毒蛋白，干扰素可使宿主细胞产生一种抗病毒蛋白， 从细胞释放出后，促使其它细胞抗病毒感染。从细胞释放出后，促使其它细胞抗病毒感染。 （2） 抗肿瘤作用抗肿瘤作用 （3） 调节机体免疫功能调节机

17、体免疫功能 2. 应用应用 （1） 防治病毒性疾病：防治病毒性疾病： 流感，病毒性心肌炎，乙型肝炎，流感，病毒性心肌炎，乙型肝炎， 慢性活动性肝炎等。慢性活动性肝炎等。 （2） 肿瘤：防止转移肿瘤：防止转移3. 不良反应不良反应 （1） 骨髓抑制骨髓抑制 （2） 一过性发热，恶心，呕吐，肢体麻木等。一过性发热，恶心，呕吐，肢体麻木等。 第二节第二节 抗真菌药抗真菌药 浅部真菌感染浅部真菌感染 （1） 致病菌：各种癣菌致病菌：各种癣菌 （2）主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲、口）主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲、口 腔或阴道黏膜等。腔或阴道黏膜等。 如：手癣，足癣，头癣，体癣，花斑癣等如：手癣，足癣

18、，头癣，体癣，花斑癣等 （3）危险性：危险性小，发病率高。）危险性：危险性小，发病率高。 深部真菌感染深部真菌感染 （1）致病菌：白色念珠菌、新型隐球菌。）致病菌：白色念珠菌、新型隐球菌。 （2）主要侵犯内脏器官和深部组织，引起炎症、）主要侵犯内脏器官和深部组织，引起炎症、坏死及脓疡。坏死及脓疡。 （3）危险性：发病率低，危险性大，死亡率高）危险性：发病率低，危险性大，死亡率高 一、抗生素类抗真菌药一、抗生素类抗真菌药 两性霉素两性霉素B（amphotericinB） 1. 因本品结构中含有一个氨基和一个羧基，兼有因本品结构中含有一个氨基和一个羧基，兼有 酸性和碱性，故称为两性霉素酸性和碱性，

19、故称为两性霉素B。2. 对多种深部真菌有强大抑菌作用，这是由于它可对多种深部真菌有强大抑菌作用，这是由于它可 选择性地与真菌细胞膜的类固醇结合，使细胞膜选择性地与真菌细胞膜的类固醇结合，使细胞膜 通透性增加，导致细胞内重要物质外漏，使真菌通透性增加，导致细胞内重要物质外漏，使真菌 死亡。死亡。 由于细菌胞浆膜不含类固醇由于细菌胞浆膜不含类固醇 ，所以对细菌无效。，所以对细菌无效。 3. 静脉给药，因口服、肌注不吸收。静脉给药，因口服、肌注不吸收。 4. 主要用于治疗全身深部真菌感染（首选药）主要用于治疗全身深部真菌感染（首选药）5. 不良反应：毒性较大。不良反应：毒性较大。 （1）寒颤、高热、

20、头疼、恶心、呕吐等。）寒颤、高热、头疼、恶心、呕吐等。 （2）肾毒性：尿中出现红细胞、蛋白、管型，）肾毒性：尿中出现红细胞、蛋白、管型，这是由于肾小动脉痉挛性收缩引起肾缺血，以及这是由于肾小动脉痉挛性收缩引起肾缺血，以及药物对肾小管直接产生的毒性。药物对肾小管直接产生的毒性。 （3）静滴过快可引起心律失常，心跳骤停，）静滴过快可引起心律失常，心跳骤停， 惊厥。惊厥。 （4）其它：神经系统，过敏反应等也应重视。）其它：神经系统，过敏反应等也应重视。 制霉菌素（制霉菌素（nystatin） 1. 抗真菌作用与两性霉素抗真菌作用与两性霉素B相似，但毒性大。相似，但毒性大。 2. 由于毒性大，主要用于

21、：由于毒性大，主要用于： （1）口服防治肠道念珠菌感染（口服不吸）口服防治肠道念珠菌感染（口服不吸收）。收）。 （2）局部治疗皮肤、黏膜浅表真菌感染。）局部治疗皮肤、黏膜浅表真菌感染。 灰黄霉素（灰黄霉素（griseofulvin）1. 口服易吸收，分布广，口服易吸收，分布广，其中以皮肤、脂肪、毛发其中以皮肤、脂肪、毛发 等组织中含量较多，能渗入皮肤角质层和毛发，等组织中含量较多，能渗入皮肤角质层和毛发， 阻碍癣菌继续侵入，所以可治疗各种皮肤癣菌引阻碍癣菌继续侵入，所以可治疗各种皮肤癣菌引 起的癣病。起的癣病。2. 应用应用（1）头癣、体癣、手足癣效果好。头癣、体癣、手足癣效果好。 （2）对指

22、（趾）甲癣疗效差：由于药物较难对指（趾）甲癣疗效差：由于药物较难 达到指（趾）甲处。达到指（趾）甲处。 （3）疗程长：）疗程长：由于灰黄霉素不直接杀菌，必由于灰黄霉素不直接杀菌，必 须连续用药，直到被感染的毛发、皮肤须连续用药，直到被感染的毛发、皮肤 或指甲脱落，病变才能消除，所以治疗或指甲脱落，病变才能消除，所以治疗 时间较长。时间较长。 3. 外用无效，因不易透过表皮角质层。外用无效，因不易透过表皮角质层。4. 不良反应不良反应 （1）消化道反应）消化道反应 （2）神经系统：）神经系统： 头疼、嗜睡、乏力等精神症状，一般头疼、嗜睡、乏力等精神症状，一般 不严重。不严重。 （3）个别病人可出

23、现白细胞减少，黄疸，）个别病人可出现白细胞减少，黄疸， 所以要定期查血及肝功能。所以要定期查血及肝功能。 孕妇不用（动物实验有致畸作用）。孕妇不用（动物实验有致畸作用）。 二、唑类抗真菌药二、唑类抗真菌药 克霉唑（克霉唑（clotrimazole)1. 广谱抗真菌药：（广谱抗真菌药：（1）对皮肤真菌疗效好）对皮肤真菌疗效好 （2）对深部真菌作用差）对深部真菌作用差3. 外用治疗外用治疗： 各种各种浅部真菌感染浅部真菌感染 咪康唑（咪康唑（miconazole，达克宁），达克宁） 1. 广谱抗真菌药，抗真菌作用与克霉唑相似广谱抗真菌药，抗真菌作用与克霉唑相似 2. 主要局部用药治疗：主要局部用药治疗： 皮肤、阴道、和指甲真菌感染。皮肤、阴道、和指甲真菌感染。 酮康唑（酮康唑（ketoconazole） 1. 高效、广谱抗真菌药高效、广谱抗真菌药 口服用药：治疗深部、皮肤和浅表真菌感染口服用药：治疗深部、皮肤和浅表真菌感染 局部用药：表浅真菌感染局部用药：表浅真菌感染 2. 不与抗酸药、抗胆碱药、不与抗酸药、抗胆碱药、H2受体阻断药合用。受体阻断药合用。