三阴乳腺癌的生物学,转移模式和治疗

1、三阴乳腺癌的生物学，转移模式与对患者的治疗据估计，全球每年估计、100万例确诊乳腺癌，其中超过17万为三阴性表型（雌激素受体/孕激素receptor/HER2-negative ）。大多数，虽然不是全部，三阴性乳癌从基因表达芯片上属于基底样基因表达。基底样分子亚型表现岀独特的分子谱和危险因素，恶性度高和早期转移，有限的治疗选择，预后差。大规 模人群研究已经证实一个非裔美国人绝经前妇女中的三阴性乳癌患者比例较高，产次，第一胎年轻化，哺 乳时间短，臀/腰比例高可能是特别危险因素。当BRCA1基因突变者患乳腺癌，它通常是基底样；鉴于BRCA1 基因在DNA修复中的中心作用，这可能深刻影响治疗。当三阴

2、乳腺癌确诊时确诊时，三阴性乳癌优先复发 于内脏器官，包括中央神经系统。尽管最初的化疗反应可能会更明显，但是与luminal亚型相比，三阴乳腺癌的复发更容易发生在早期，也更普遍。三阴性乳癌的靶向治疗正处在不断发展中，包括抑制血管生成，表皮生长因子受体和其他激酶。最后，三阴性乳癌与BRCA突变呈正相关，使抑制聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶-1称为一个有吸引力的治疗策略，得到积极研究。介绍在过去的十年中，对乳腺癌的认识发生了变化。我们发现，乳癌，曾经被认为是一个比较单一（同质）的疾病，不是一个单一的疾病过程，而是由几个不同且独特的通过基因芯片技术确定的亚型所组成的。1基因芯片技术将乳腺癌分成不同的若干亚

3、型： 管腔A，管腔B，HER2阳性和基底样型（图1A和1B） Luminal A和B临床特点是激素受体相关基因的表达，而 HER2阳性和 基底样”亚型缺乏雌激素受体（ER）或孕激 素受体（PGR）表达。此外，基底样亚型，是临床恶性度最高，常见的 3个标记，雌，孕激素受体和 HER2 基因，通常均为阴性，因此又称为三阴表型 .2， 3据估计，2008年全世界共确诊了 100万例乳腺癌其中172695属于三阴表型.4三阴性乳癌由于其独特的生 物学，总体预后差，侵袭性和早期转移的模式，相对缺乏治疗靶点时，与内分泌敏感和HER2阳性乳癌比较，受到广泛的关注和研究。本综述将集中于三阴乳腺癌的分子特性，危

4、险/流行病学因素，转移扩散模式，预后的影响，新的靶位点，以及新的治疗策略。为这个充满挑战和侵略临床治疗策略的新兴实体。病理及三阴性乳腺癌的分子特征三阴乳癌既有独特的病理和分子特点（表1） .2,5,6，尽管经常需要提到和澄清，三阴性”和基底样”，并不完全同义，多项研究.5 ,7 - 9表明大约有20 % -30 %不一致，三阴乳腺癌是指乳房缺乏雌，孕激素受体 和HER2蛋白表达的免疫组化分类，而基底样亚型，是通过基因表达芯片分析确定的.2，3目前，基底样的分类仅应用于研究，因此，三阴性表型目前是一个在临床上可靠的替代品。几位研究人员试图确定临床的基底样乳腺癌亚型特征性的有用的标记。尼尔森等人收

5、集了一系列（21例）通过cDNA基因芯片研究确定的已知的基底样乳腺癌肿瘤，通过组织芯片检测其蛋白表达模式。结果表明，基底样乳腺癌多数低表达 ER和HER2，高表达HER1 （表皮生长因子受体表皮生长因子受体），基底细 胞角蛋白5 / 6，和c - kit。有趣的是，900多例病例的生存分析表明，表达角蛋白5 / 6和基底细胞角蛋白17的病例其疾病生存期更短。 此外，HER1表达是一个明显的负面影响预后的独立因素（相对风险RR，1.54; P值0.017 ），申请时，肿瘤大小（RR为1.12 ）和淋巴结状况（RR为2.10 ），供临床变量。最后， 表达c Hkit并不是病人预后的预测因素。组织学

6、及基底样乳腺癌肿瘤免疫表型特征的第二次研究证实了上述结论。Livasy等评估了 56例已知的基因谱的乳腺癌，其中23例为基底样乳腺癌.6结果表明，基底样肿瘤为3级，导管（21/23 ）或化生（2 / 23 ） 癌，并经常展出地图样坏死（17/23 ），侵袭边界 不清（推挤性边界）（14/23 ）和间质淋巴反应（13/23 ）。所 有基底样肿瘤雌激素受体和HER2检测阴性，波形蛋白（17/18 ），管腔细胞角蛋白8/18 （ 15/18 ），表皮生长因子受体（13/18 ），细胞角蛋白和5/6 （11/18 ）免疫反应阳性。有趣的是，肌上皮标记（如，平滑肌肌 动蛋白，p63的，和CD10 ）是很

7、少阳性。与以前的报告相一致，ER和HER2基因阴性，波形蛋白，表皮生长因子受体，细胞角蛋白8 / 18阳性阴性，细胞角蛋白和 5 / 6阳性。此外三阴性乳癌特征性的免疫表型与一些恶性病理特点相关。卡罗莱纳乳腺癌研究，通过免疫表型分类界 定乳腺癌亚型，并与肿瘤大小，腋窝淋巴结状态，有丝分裂指数，核多形性，分级，p53基因突变状态相关。10与内分泌敏感的liminal A （ ER和/或孕激素受体positive/HER2 负）乳腺癌相比，基底样（ER/PgR/HER2-negative ）乳腺癌 p53 突变较多（44对 15; P <.001 ），有丝分裂指数较高 （胜算比 OR 为11

8、.0,95 % CI为5.6-21.7 ），更为显著的核多形性（OR为9.7; 95 % CI为5318.0 ），更高的综合评分（OR 为 8.3; 95CI 为 4.4-15.6 ）。马托斯等人也说明，在 168 个乳腺浸润性癌中， 7.6为基底样（定义为 ER/HER2 负），基底样乳腺癌大部分为 III 级，具有更高的扩增速度。 另外这些肿瘤较为普遍 p-cadherin/p63 阴性和角蛋白 5 阳性。最后，三阴性乳癌表型和 BRCA1 基因突变的乳腺癌之间的联系已经得到了很好的阐明。 BRCA1 基因， 位于 17 号染色体（ 17q21 ），经常被称为基因组的 “看守”，在内在的

9、DNA 损伤检测过程和 DNA 修复机制 中起作用。这个重要的基因突变会增加80%的乳腺癌的寿命风险，13。BRCA1基因相关乳腺癌的大多数表现出三阴表型，除了 “基底样 ”细胞角蛋白 CK5 ， 14， 17、和 HER1/EGFR.14-17 此外，基因表达研究进 一步支持这方面，由于 BRCA1 基因突变乳腺癌特征性地归于基底样亚型 .3 BRCA1 基因突变状态和三阴 性乳癌之间的联系提供了一种新的治疗方法（即聚二磷酸腺苷核糖 聚合酶 PARP 1 抑制剂）可以进一步抑制 DNA 修复机制， 将在这里能够更详细的讨论。风险因素及流行病学特征 除了独特的分子和病理状况，与内分泌敏感的 l

10、uminal 乳腺癌相比，三阴乳腺癌的流行病学和危险因素也是不同的。乳腺癌研究的北卡罗来纳州，人口为基础的病例对照研究，以确定临床联系和不同的乳腺癌亚型之间的关系，再一次确证了我们对三阴乳腺癌的流行病学和相关危险因素的理解。在对诊断为 浸润性乳腺癌的妇女的研究中，乳腺癌亚型与在种族和绝经状态研究亚群的患病率得到确定。免疫组织化 学染色方法对大约 500 个肿瘤病例进行亚型分类， “基底样 ”肿瘤被定义为三重阴性（ ER/PgR/HER2 ）和细 胞角蛋白 5 / 6 阳性和 /或 HER1 阳性。结果表明，与非非裔美国人相比，基底样肿瘤的人更有可能是非洲 裔美国人， （26%对 16%） ，绝

11、经前较绝经后更多（ 24%对 15%）。绝经前非裔美国妇女基底样肿瘤的发病 率特别高，比绝经后非洲美国妇女和非非裔美国妇女（ 39%对 14%和 16%; P <.001 ）。三阴性乳癌更普遍 出现在较年轻的非裔美国妇女已在其他一些额外的研究证实，虽然该联系的确切原因尚未完全明白 .18， 19在北卡罗来纳州的一项乳腺癌研究研究了 1424 个侵袭性乳腺癌和原位乳腺癌的危险因素 比较 > 2000 年对照组（表 2） .20 正如所料， Luminal A 乳腺癌（雌激素受体阳性和 /或孕激素受体阳性和 HER2 阴性），风险与产次和首次足月妊娠年龄呈负相关。 相比之下，平价和较年

12、轻的产次和首次足月妊娠年龄越 年轻，基底样乳腺癌风险增加。此外，母乳喂养持续时间越长的人，母乳喂养儿童人数越多，母乳喂养月 数增加，基底样乳腺癌的风险降低。这种观察结果在 Luminal A 乳腺癌中并不存在。绝经后妇女腰围与臀 围比升高， Luminal A 乳腺癌风险增加。 这个观察举行如此前和有关基底样绝经后妇女患乳腺癌的风险 。引 人注目的是，作者认为，如果这些联系在具有基底样乳腺癌危险因素的年轻非裔美国妇女中真正存在，那 么通过促进母乳喂养、阻止美国妇女腹部肥胖，接近三分之二的基底样乳腺癌可能得到抑制。同样，波兰 乳腺癌研究报告的乳腺癌亚型的不同危险因素指数。在这个人口为基础的研究中

13、，初潮年龄升高与基底样 危险因素降低相关，但与 Luminal 亚型无关，而绝经前妇女身体质量指数增加与 Luminal 风险因素降低相 关，但与基底样癌症无关。两者合计，这些研究表明，不同的亚型的危险因素，在预防战略计划和调查必 须考虑到。预后和转移传播模式最早的基因表达分析发现，从无复发生存率（P <.01 ）及总生存率（OS，P <.01 ）;图2a和2b）而言基底样亚型属于预后差的亚型 .2 结果说明作为 Luminal A （内分泌敏感肿瘤） ，与即基底和 HER2 阳性亚型相比 基因表达存在明显的差别。预后意义再次得到验证。用 Kaplan - Meier 分析显示基底

14、样和 HER2 阳性肿瘤 患者与 Luminal A 患者相比无病生存率（ DFS ）更短 .3 为进一步研究三阴乳腺癌患者预后列（雌/孕激素受体 / HER2 阴性），一项> 1600 妇女大型队列确诊和治疗侵袭性乳腺癌从 1987 年至 1997 年在多伦多进行 .22 其中在确诊为三阴性乳癌患者中 11.2%，无论是远处复发率（风险比HR为2.6; P <.0001 ）和乳腺癌诊断后 5年死亡率（HR为3.2; P <0.0001 ）分别高于非 三阴性表型。远处乳腺癌复发和乳腺癌特异死亡模式均是在诊断后在5-7 年后观察到的（在 3 年内达到峰值，并迅速下降） ，但其后

15、则不可。有趣的是，这项研究还报告说，三阴性乳癌患者更可能是通过临床检查 而不是通过成像（乳房摄影，超音波 ；36 %比19.6 %, P值0.0008，分别）检测到，与乳腺癌其他表型相 比。这一观察，除了第二项研究报告说， 三阴性乳癌患者更可能表现为 “癌症之间的间隔定期乳房 X 光检查”， 23 可能反映是一个更积极和迅速增长速度或内在昼夜温差，在乳腺组织中的三重阴性乳癌诊断妇女密度。一项研究评估治疗对得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心从 1985 年到 2004 年> 1000 例新辅助化疗反 应证实了上述结果24。吉果表明与非三阴性乳腺癌相比，三阴乳腺癌3年无进展生存率（PFS的;

16、P <.0001 ）和 3 年总生存率（ P <.0001 ）均下降。有趣的是，与以往的报告一致，三阴乳腺癌的复发率和死亡率只在 前3年升高。 观察到的模式在发言中与三重阴性乳癌患者复发早期和侵略本性。 除了观察到复发时间模式，三阴乳腺癌/基底样乳腺癌复发的优先地点也已确定。登特等人报告说，三阴性乳癌很少在远处复发前出现局部复发 .22 更具体， 利特克等人报告说， 与激素敏感性乳腺癌相比， 三阴性乳 癌患者内脏器官和软组织复发率较高，而骨转移率较低（ P = 0.027 ） .24 类似的结果也在 344 淋巴结阴性 的乳腺癌研究中得到 .25 骨复发中在 Luminal 亚型乳

17、腺癌中最多，而 basal-like 亚型中低于预期。对于肺和 大脑复发，情况恰恰相反，在 basal-like 亚型乳腺癌患者中更常见。 人们对三阴性乳癌患者脑转移的兴趣越来越大。最近的研究表明三阴乳腺癌脑转移的发病率增加和独特的 侵略性.26 - 28 在欧洲对待 1989 年至2006年> 3000 例回顾性分析中， 338（10.6%）为三阴性乳癌。在 80 例发生脑转移的患者（ 51 个月的中位随访期） ， 19（23.75%）为三阴性表型。多因素分析表明，与其 他乳腺癌相比，三阴性表型为脑转移最高风险因素胜算比OR为4.16其他类型；P <.001 ） o在初始诊断及脑

18、转移发生间隔中位数（ 22 个月比 51 个月， OR 2.7; P <0.0001 ）和 OS 后，脑转移后总生存率（ 4 个月 的发生和 8 个月 ; P 值不显着）三阴性乳癌与其他类型相比较短。三阴性转移性乳腺癌 （MBC ）的治疗是Dana - Farber癌症研究所2000年1月至2006年6月116例近期 研究的特点与三重阴性患者的 MBCS 成果， 包括风险与中枢神经系统的临床后果 （ CNS ）复发.27 复发的 特点表明，内脏转移的发生率很高，无论肺和肝脏转移，在转移的初步诊断（41 %和 29%）和初始 /后复发（ 64%和 50%）。引人注目的是， 14 %的患者被

19、诊断为首先发生中枢神经系统转移， 46%被诊断为转移 过程中转移至中枢神经系统。中枢神经转移诊断后平均存活为4.9 个月。年龄和种族因素调整后，首先发生中枢神经系统转移的患者与转移不是首先发生在CNS的患者相比，死亡率为 3.4倍（95 % CI为1.9倍,6.1 倍）。在中枢神经系统的诊断， 颅外全身性疾病稳定或对系统治疗有反应的的为少数病人 （ 9 例， 17%）。 相反， 83 %的患者被诊断为中枢神经系统转移的同时出现新的或渐进全身转移。有趣的是，三阴性乳癌和 HER2 阳性乳癌脑转移自然病程，无论从疾病控制和病情进展方面都不同。美国Dana -Farber癌症护理中心从 1998年到

20、2000年接受HER2单克隆抗体（单抗）trastuzumab 治疗的122 名妇女进行回顾性分析表明， 34%的患者（ 95%CI 为 26%-44%）诊断有中枢神经系统转移，中位数16个月以下的 MBC 诊断，接受 trastuzumab 治疗 6 个月 .29。与三阴性表型相反， 50%的患者为治疗有反应 或有疾病稳定（SD），当接受赫赛汀对中枢神经系统转移的治疗。中枢神经系统转移后中位生存期为13个月。其中41例中枢神经系统转移的诊断，大约50 %的患者死于中枢神经系统疾病。作者的结论是中枢神经系统中分离的进展的 HER2 阳性，使用 trastuzumab 治疗的观察是由人口 HER

21、2 阳性肿瘤细胞和 /或对 trastuzumab 的中枢神经系统，以改善贫困渗透或内脏疾病控制或者是由于中枢神经系统的偏爱，导致更 长的使用寿命和晚期肿瘤发病蔓延到中枢神经系统，虽然这并非完全理解。这两种侵略性乳癌亚型的自然 历史明显的对比，彰显了三重阴性乳癌系统性，进一步支持了有效和新颖的穿越血脑屏障，有能力的地区 需要肥沃的治疗药物和活跃的研究，努力进取的同时控制颅内颅外先进的三重阴性乳癌。对标准化疗方法的反应一种矛盾的发现是， 与其他亚型乳腺癌相比， 三阴性乳癌患者往往对化疗有更深刻的最初反应 （ER 和其他 表型/或 HER2阳性），尽管总生存率更差。这一观察是由数项研究在新辅助se

22、tting.24服药的一项前瞻性研究在得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心寻求支持进行了表征分子之间的类 （即基底样，管腔，定义为 HER2的关系聚类早期乳腺癌治疗的癌症患者使用的内在基因组）和82名患者新辅助化疗敏感性蒽环类和紫杉烷为基础chemotherapy.31结果表明病理完全反应（PCR）技术分别为报告分子之间的差异显着班乳腺癌。基底样和HER2阳性亚都与PCR的比率最高（45 % 95 %CI为24 %-68 %和45% 95% CI为23 %-68 %, 分别）。相反，在腔肿瘤 PCR技术大大降低（6 %, 95 % CI为1 % -21 %）。有趣的是，不同基因之间的基底样和 H

23、ER2阳性肿瘤中的表达分析显示无相关基因的PCR重叠，这表明对化疗敏感性的分子机制可能不尽相同，这2 ER阴性亚型。两项研究的初步审查，不仅反应三重阴性乳腺肿瘤的新辅助化疗的反应，而且与化疗关系的总体结果。107名与新辅助蒽环类为基础的（阿霉素/环磷酰胺交流治疗的乳腺癌患者前瞻性保持数据集）化疗是研究在北卡罗莱纳大学，以解决这些questions.30利用免疫组配置文件来确定乳癌亚型（也就是说，基础激素receptor/HER2消极，HER2基因激素受体阳性negative/HER2，管腔乙激素receptor/HER2积极，管腔阿激素受体positive/HER2负）， 结果表明，以蒽环类药

24、物的临床反应为基础的化疗中较高的HER2阳性（70%）和基础类（85%）亚型相比，管腔亚型（47%，P <.0001 ） o 虽然 p16cDNA 亚克隆至 Pcr 率较高的 HER2-positive/ER-negative 之 间（36 %）和基础类（27 %）相比，管腔亚型（7 %肿瘤；P值0.01 ），与病人HER2-positive/ER-negative 和基底样肿瘤经验的劣势遥远的DFS和OS性（P = 0.04和P = .02，分别）。利特克等人随后进行了一个前瞻性收集的临床资料库分析，包括1118例谁接受了大学教育的新辅助化疗得克萨斯大学安德森癌症中心 从1985年到2

25、004年，我的舞台，三乳房 cancer.24所有患者，其中255 （ 23%）的三重阴性乳癌，曾接 受过至少1化疗周期。总体而言，163例（15%）取得了表达。多变量分析表明增加p16cDNA亚克隆至Pcr率之间的三重阴性相比，非三阴性乳腺癌患者（OR为1.53; P值0.034 ）同样，尽管利率较高的p16cDNA亚克隆至Pcr，三重阴性地位，非三负状态比较差赋予一个3年加油站率（63%为76%，分别人力资源，1.86; P <.0001 ）较高的复发率之间的三重阴性乳癌的原因出现在手术时间，残病的病人，突岀一个更有效的新辅助疗法之一或定义辅助，残病的协议的必要性。在三重阴性乳癌固有

26、化疗敏感性并不限于新辅助设置。在辅助设置，一个子集，回顾性的病人参加了癌症和白血病B组（名为CALGB ） 9344临床试验（n = 1322 ）表明，接受紫杉醇（paclitaxel加上），以蒽环 类为基础的化疗提供了最大的受益要么与HER2阳性或ER/HER2-negative 乳房虽然不是为了测试此明确tumors.32患者中，紫杉醇此外并没有出现大幅受益，HER2-negative/ER-positive癌症患者。此外，具有里程碑意义的审判9741际C9741/CALGB都建立一个DFS性（P = 0.012 ）和操作系统利益的剂量密度（每 2周）蒽环类/紫杉烷为 基础的化疗性（P =

27、 .049 ）比常规调度（每3周的淋巴结阳性，早期乳腺癌cancer.33有趣的是这两个操作系统的DFS和ER状态和剂量密度探索性分析设置）建议在ER阴性组较大的绝对好处性 （P = 0.014和P=0.039，P值=不显着的雌激素受体阳性的病）。虽然这是一个回顾性评价的一个子集分析，这些结果是发 人深省，继续支持中固有的化疗药物的敏感性观察内分泌不敏感的乳房肿瘤。如上所述，三重阴性乳癌是非常敏感和蒽环类蒽环类，小学/紫杉烷类化疗，但复发的高风险依然存在，如果不根除肿瘤。临床前及临床研究均表明，与BRCA1基因功能障碍，其中大部分是三负，肿瘤海港缺乏双链DNA断裂修复机制，如铂和代理人（敏感的

28、 DNA损伤，即化疗药物顺铂和卡铂）.34,35 BRCA1 基因之间的关联功能和三重阴性乳癌已导致数neoadju-vant/adjuvant和转移的研究评估中的三重阴性乳癌cancer.36 - 39虽然代理商设置铂疗效尚未进行比较与标准的蒽环类/紫杉烷为基础的疗法，白金代理商迅速新兴的化疗骨干”选择新颖的药物联合应用时。新型的靶向”台疗药物由于著名的靶向治疗的情况下为三重阴性乳癌”调查人员一直热切调查中三重阴性乳癌肿瘤的分子指标， 以推动在临床积极治疗这种新的治疗药物，旨在表现型发展。分子实体三重阴性乳癌的特征也包括在内，HER1和c - Kit中的表达；突变/摄动的p53;的BRCA1

29、基因相关的途径，即 PARP1激活，以及激活蛋白激 酶组成部分的有丝分裂原激活蛋白激酶和蛋白激酶乙（Akt的）pathways.3，此外5,8,38,40,41 ，GRB7，一个钙调蛋白结合蛋白磷酸化的结合（即表皮生长因子受体，HER2基因）和小热休克蛋白a基本-晶状体酪氨酸残基（aB晶状体蛋白）之间有着密切的联系与同三负，基底样乳腺癌tumors.42 43最后，临床前模型，说明了在ER阴性乳腺癌细胞株重的 ER -a表达的，诊断结果较差的病人治疗组蛋白去乙酰化酶（的HDAC ）抑制剂（如曲古抑菌素 A和Scriptaid），从而有可能打开了与内分泌agents.44针对表皮生长因子受体和S

30、rc途径，PARP1和HDAC抑制剂，抗血管生成剂和治疗策略，目前在临床途径此处所述的试验， 并提供进入角色瞥见，如果有，这些和其他战略（见表3） .30-32,36-39,42,44-51抗血管生成策略：贝伐单抗实验室和临床证据支持在乳腺癌进展血管生成的中心作用，抑制肿瘤血管生成的战略，已经体现在先进的疾病设定的承诺。具有里程碑意义的随机研究的第三阶段E2100评价贝伐单抗此外，单抗靶向血管内皮生长因子-A,对紫杉醇报告说，整体回应率和 PFS相比提高了紫杉醇单（36.9 %比21.2 %，P <0.001和11.8个月的5.9个月，人力资源，0.60; P <.001，分别）.

31、45整体存活率两组之间是 相似的（26.7个月对25.2个月，人力资源，0.88; P值.16 ）有趣的是，多因素分析表明，贝伐单抗利益 也纳入与雌激素受体和孕激素受体阴性的患者看到，绝大多数（“9%），其中也HER2阴性（8.8个月比4.6个月，人力资源，0.53 ; 95 % CI为0.40-0.70 ），显示在这一亚型靶向药物疗效。虽然最后的决定所产 生的争议，美国食品和药物管理局批准加快对 2008年2月22日批准，纳入与贝伐单抗用于HER2的负MBC的一线治疗紫杉醇。另外两项研究已证实中晚期乳腺癌设置贝伐单抗的活动。在随机，双盲，安慰剂对照，第三阶段AVADO（阿瓦斯丁 ？和泰索帝在

32、转移性乳腺癌）2008年美国临床肿瘤学会（ASCO ）会议提交的研究调查的第一线和多烯紫杉醇联合贝伐单抗治疗局部复发性乳腺癌患者或MBC.46结果表明，在这两个之间的整体回应率及与贝伐单抗结合疗法治疗15毫克患者PFS的改善/公斤相比，与多西紫杉醇和安慰剂（44.4 %比63.1 %，治疗的；P = 0.0001和8.0个 月比8.8个月，HR为0.61; 95 % CI为0.48-0.78，分别）。女口 E2100观察，亚组分析表明，雌激素受体和 孕激素受体阴性小组继续推导岀一个明显的好处（HR为0.60 ）整体存活率差异不遵守，但是，是不成熟的数据（平均10.2个月；范围，0-17.5个月

33、）。最后，基因技术公司在 2008年11月发表了一份新闻稿中宣 布，安慰剂控制的第三阶段丝带-1的研究达到了与改善妇女与MBC加油站主要终点。丝带-1随机1237化疗，幼稚症病人得到紫杉烷，蒽环类，或卡培他滨与贝伐单抗或没有。疗效和安全性结果报告在2009年美国临床肿瘤学会年度会议。该E2100，AVADO，和丝带-1的研究都表明，抗血管生成剂似乎显示与MBC利于患者选择内和跨亚型，但预期中获得最大利益的子集识别尚未完全阐明，并仍然是一个活跃的研究领域的兴趣。PARP1抑制：BSI的-201及其他聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶参与了导致细胞的DNA损伤恢复的分子事件。当PARP1，该PARP的家庭

34、最丰富的成员之一，也是抑制，双链DNA断裂和积累，在正常情况下，是通过同源recombination.52 如上所述，中央对BRCA1基因修复作用之一是修复DNA双链断裂通过同源重组，因此，调查人员还推测说，PARP的抑制与DNA损伤化疗药物相结合，将会使肿瘤缺乏BRCA1基因的功能非常灵敏，一个假设的证明，无论是在临床前和临床 arenas.47 ，48,53,54 BRCA1基因突变组织，零星的三重阴性乳癌肿瘤，基 底样乳腺癌分子份额数，表型和预后features.35 ， BRCA1基因突变之间的 52,55和triple-negative/basal-like亚型紧张协会已经提出了一个

35、问题，就是是否BRCA1基因的功能丧失通过其他机制，在三重阴性表型在散发性肿瘤，如参与一个共同的 治疗方法可能是适当的。一个持续的随机第二阶段研究是评价加入PARP1抑制临床获益，BSI的-201（BIPAR科学公司），以破坏DNA的双合化疗（卡铂和吉西他滨）在三重阴性晚期乳腺癌cancer.39设置中期分析提出了一个在 2008年圣安东尼奥乳癌研讨会报告的综合疗法的安全，有趣的是，基因表达分析（多重定量逆转录聚合酶链反应）从第28位病人参加的结果证实，乳腺肿瘤显着上调的说明PARP1高于正常乳腺组织。在2009年美国临床肿瘤学会年会上报告说，最近更新的BSI的-201可显着提高整体的反应率（

36、48 %对16 %，P值0.002 ），临床受益率（62 %对21 %; P值。0002 ），平均PFS （6.9个月比3.3 个月，P .0001 ）,中位操作系统（主场迎战5.7个月9.2个月，P值0.0005 ）与转移三重阴性乳癌 cancer.56一个美国癌症研究患者英国主办的研究目前正在评估的PARP抑制剂AG014699 （辉瑞公司）在 BRCA1/2-mutated 设置局部晚期或转移性乳腺癌或卵巢癌。AZD2881（荣誉制药，阿斯利康的一个附属公司）正在研究作为一个单一的代理（第二阶段的BRCA基因突变组织中晚期卵巢癌和设置）或 BRCA基因突变组织或三重阴性乳癌。AZD288

37、1也正在研究与卡铂联合（第一阶段）在BRCA基因，遗传变异或转移性乳腺癌或卵巢癌的设置。从这些试验结果，预计数的疗效在2009年。抑制表皮生长因子受体：西妥昔单抗这其中有许多 MoAbs和小分子抑制剂 EGFR/HER1也许是最知名的蛋白质之间的三重阴性乳癌高表达存在。一个多中心随机第二阶段研究的抗表皮生长因子单抗cetuximab的单独或与卡铂联合演出，以确定是在三重阴性 MBC.57患者手臂1设置受益收到单剂使用 Cetuximab 250 mg/m2/week （ 400毫克/平方米负荷剂量）与卡铂面积 在2周曲线4周后，进展3补充，在这些武装2接受Cetuximab和卡铂（相同剂量）在

38、整个研究的入学率。 更新，并在这最后的结果表明预处理人口的临床效益与综合疗法治疗的患者有效率（CR +部分缓解公关+SD ）为10 %，单剂使用Cetuximab （31例）和31 %。复发与进步之间迅速的疾病，24 %发生在4周，8周之内48 %的发生。总体进展时间为 2个月，中位存活期为12个月，说明这种疾病的侵略本性。有趣的 是，2例治疗与单独使用 Cetuximab （臂1）持续 40周长期公关。药效学研究上配对活检16例（前和1-2周后治疗）研究基因表达的表皮生长因子受体通路活动表明，16个12人表皮生长因子受体通路表达活跃。尽管这项活动，抗表皮生长因子治疗表皮生长因子受体通路的表达

39、下调只有4，而所有这cohort.36临床活动是正在进行的通路活化的机制提岀了设立抑制剂治疗对耐药性的问题，是一个有趣的领域在所有 重大活动的靶向治疗。像这样的嵌入式相关的研究，必须树立与乳腺癌谁可能从中取得最大的利益三重靶 向治疗阴性和其他亚型患者的活化机制，识别和抵抗备用。在一项相关研究，奥肖内西等人报告了随机第二阶段研究的每周伊立替康/卡铂（IC）的有或没有使用Cetuximab （ICE ）的150例患者未选定 MBC.38目的集成电路的反应是28 %与33%，与ICE，但是，三重阴性子集似乎得益较大，为30 %与49 %的反应，分别。有增加，将cetuximab此外毒性；最值得注意的是，3 / 4级腹泻和疲劳发生在 35%和20%的病人分别。 一个国际，随机第二阶段研究与评价顺铂的疗效或不三重阴性乳癌Cetuximab的是目前正在进行中。虽然有希望，这些初始数据说明，与三重阴性乳癌病患将会受益简单，如果在所有，由表皮生长因子受体的抑 制作用，因此，包括表皮生长因子受体抑制理性战略目标可能需要结合剂的病人占大多数。Src的抑制：达沙替尼基因表达分析已经表明，基底样乳腺癌可能是优先敏感抑制原癌基因，型钢。达沙替尼是一种有效的口服Src的家庭激酶和抗增殖，antiosteoclastic，