流行病学课件第十三章　循征医学与Meta分析

1、流行病学课件第十三章循征医学与流行病学课件第十三章循征医学与MetaMeta分析分析刘继永v循征医学循征医学 （Evidence-based medicine） （EBM） 二十世纪八十年代兴起对疗效的评价应二十世纪八十年代兴起对疗效的评价应更加重视与临床有关的终点指标，凭直觉、更加重视与临床有关的终点指标，凭直觉、经验和病理生理推论并不一定可靠，临床研经验和病理生理推论并不一定可靠，临床研究研究结果特别是大样本随机对照的结果是究研究结果特别是大样本随机对照的结果是处理病人更为可靠的证据。处理病人更为可靠的证据。流行病与卫生统计学系 刘继永 概概 述述循证医学循证医学 是是20世纪世纪90年代

2、以来医学界最炙手可热的年代以来医学界最炙手可热的话题。媒体称之为一项震荡世界的构想，一场话题。媒体称之为一项震荡世界的构想，一场发生在医学实践里的革命。发生在医学实践里的革命。 流行病与卫生统计学系 刘继永 从流行病学到循证医学从流行病学到循证医学一、早期流行病学探索一、早期流行病学探索1 1、流行病学产生和发展的背景、流行病学产生和发展的背景 2020世纪前，传染病为主；鼠疫、天花、霍乱；世纪前，传染病为主；鼠疫、天花、霍乱； 2020世纪以来，慢性非传染性疾病：癌症、心脑血管病、糖尿病；世纪以来，慢性非传染性疾病：癌症、心脑血管病、糖尿病；2 2、早期流行病学的特征、早期流行病学的特征3

3、3、早期流行病学的局限性、早期流行病学的局限性刘继永二、现代流行病学的蓬勃发展二、现代流行病学的蓬勃发展1 1、现代流行病学的开端、现代流行病学的开端 病例对照研究、前瞻性研究、随机对照实验病例对照研究、前瞻性研究、随机对照实验2 2、现代流行病学的成熟、现代流行病学的成熟 2020世纪世纪8080年代，以病因研究为主体的流行病学已趋于成熟；年代，以病因研究为主体的流行病学已趋于成熟；RothmanRothman的的现代流行病学现代流行病学； 3 3、观察性因果关系研究的局限性、观察性因果关系研究的局限性 致命缺陷：很容易受混杂和偏倚的影响！使结果偏致命缺陷：很容易受混杂和偏倚的影响！使结果偏

4、离真实，得出错误结论。离真实，得出错误结论。刘继永三、临床流行病学的异军突起三、临床流行病学的异军突起v随机对照临床试验v总结随机对照试验的研究结果v 表表 流行病学研究方法及其主要应用领域流行病学研究方法及其主要应用领域研究方法研究方法主要应用领域主要应用领域随机对照试验随机对照试验干预、筛查、诊断和管理革新的效果，副作用干预、筛查、诊断和管理革新的效果，副作用前瞻性研究前瞻性研究病因、副作用、疾病预后和转归、诊断、疾病的机理病因、副作用、疾病预后和转归、诊断、疾病的机理病例对照研究病例对照研究病因、副作用、诊断病因、副作用、诊断现况调查现况调查卫生服务需求、诊断、医疗卫生服务质量等方面的评

5、估卫生服务需求、诊断、医疗卫生服务质量等方面的评估系统综述系统综述各种研究结果的总结和整理各种研究结果的总结和整理刘继永四、循证医学的诞生四、循证医学的诞生v 1992年，美国医学会杂志年，美国医学会杂志JAMA刊登了加刊登了加拿大拿大McMaster大学大学Gordon Guyatt领导的循领导的循证医学工作组一篇题为证医学工作组一篇题为循证医学：医学实循证医学：医学实践教学新模式践教学新模式的文章，的文章，“循证医学循证医学”一词一词第一次在医学文献中出现。第一次在医学文献中出现。v 随后，随后，JAMA又刊登了该工作组又刊登了该工作组“解读医学文献指南解读医学文献指南”的的33篇系列文章

6、。篇系列文章。刘继永v 循征医学概念循征医学概念v v 首任牛津大学循证医学中心主任首任牛津大学循证医学中心主任David Sackett教授和牛教授和牛津大学卫生科学研究院创院院长津大学卫生科学研究院创院院长Muir Gray爵士于爵士于1996年给年给予解释：予解释：v “循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的证据制定关于病人的诊治方案。实施循证医学意味着医生的证据制定关于病人的诊治方案。实施循证医学意味着医生要参酌最好的研究证据、临床经验和病人的意见。要参酌最好的研究证据、临床经验和病人的意见。”是系统地搜寻、评价和应用当前研究成果

7、的医是系统地搜寻、评价和应用当前研究成果的医学方法，并以此作为临床决策的依据。学方法，并以此作为临床决策的依据。v 是一门遵循科学依据的医学，是一门遵循科学依据的医学，核心核心是医疗决策是医疗决策应在当前最佳临床研究依据的基础上形成。应在当前最佳临床研究依据的基础上形成。刘继永随机对照试验的系统综述随机对照试验的系统综述随机对照试验随机对照试验非随机对照试验非随机对照试验无病例对照系列无病例对照系列个人经验和观点个人经验和观点高质量高质量低质量低质量方法学质量低到高方法学质量低到高图图20-1 关于干预效果研究的质量分级关于干预效果研究的质量分级刘继永价值取向价值取向研究证据研究证据决策者的知

8、识和经验决策者的知识和经验医疗条件医疗条件图图20-2 影响循证决策的因素及其相互关系影响循证决策的因素及其相互关系流行病与卫生统计学系 刘继永临床经验临床经验病人价值病人价值最佳证据最佳证据图图20-3 循证临床决策模型循证临床决策模型刘继永三、循证医学实践的步骤三、循证医学实践的步骤v1 1、提出须解决的临床问题（诊断、治疗、预防、提出须解决的临床问题（诊断、治疗、预防、转归、病因、副作用、服务质量和效益转归、病因、副作用、服务质量和效益）；）；v2 2、检索和收集最好（、检索和收集最好（质量的高低排列见图质量的高低排列见图20-120-1）的相关证据；的相关证据；v3 3、评估文献的方法

9、学质量、效果大小和结论的外、评估文献的方法学质量、效果大小和结论的外推性；推性；v4 4、综合证据和其他相关因素，制订病人的处理方、综合证据和其他相关因素，制订病人的处理方案；案；v5 5、评价、评价1414项的效果和效率，不断改进。项的效果和效率，不断改进。刘继永vI ： 按照特定病种的特定疗法收集所有质量可按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验（）所作的系统评价靠的随机对照试验（）所作的系统评价（systematic review,SR）或）或eta分析。分析。vII ： 至少一个设计严格的随机对照试验至少一个设计严格的随机对照试验(RCT)vIII-1： RCT研究（交叉设

10、计或其他方法）研究（交叉设计或其他方法）vIII-2 : 具有同时期对照的队列研究、病例对照研具有同时期对照的队列研究、病例对照研 究，有对照组的时间序列研究究，有对照组的时间序列研究vIII-3 : 具有历史对照比较研究具有历史对照比较研究vIV ：病例系列研究：病例系列研究可可靠靠性性降降低低刘继永循征医学的临床实践循征医学的临床实践指医生在确定诊疗方法时，应将个人的指医生在确定诊疗方法时，应将个人的临床专业知识与当前可获得的最佳系统临床临床专业知识与当前可获得的最佳系统临床研究依据有机地结合起来，即以临床专业知研究依据有机地结合起来，即以临床专业知识来确定研究依据是否适用于面对的具体病识

11、来确定研究依据是否适用于面对的具体病人，两者缺一均不成为循征医学。人，两者缺一均不成为循征医学。刘继永循征医学研究过程及其意义循征医学研究过程及其意义提出疑问提出疑问检索相关检索相关文献资料文献资料定量合成定量合成统计分析统计分析系统评价系统评价促进推广有效治疗方法，弃除促进推广有效治疗方法，弃除无效甚至有害方法无效甚至有害方法刘继永循征医学的应用循征医学的应用v药物研究系统评价研究对象了解药物研究趋势，确定开发方向使临床医师用药科学化v政府决策v临床实践v循征医学管理医疗Managed care：对同类病人的治疗方法进行规范化的管理。v卫生技术评价流行病与卫生统计学系 刘继永循证宏观医疗卫生

12、决策循证宏观医疗卫生决策 Muir Gray循证医疗卫生决策理论与实践循证医疗卫生决策理论与实践一、循证宏观医疗卫生决策的必要性一、循证宏观医疗卫生决策的必要性1、减低服务成本，提高工作效率、减低服务成本，提高工作效率2、21世纪医疗卫生服务管理总原则：以最低的成本，最高的世纪医疗卫生服务管理总原则：以最低的成本，最高的工作效率，做应该做的事。工作效率，做应该做的事。3、循证医学是一个推动医学研究结果转换成新的健康价值的、循证医学是一个推动医学研究结果转换成新的健康价值的运动。运动。流行病与卫生统计学系 刘继永二、循证宏观医疗卫生决策的概念和范畴二、循证宏观医疗卫生决策的概念和范畴 循证宏观医

13、疗卫生决策是遵循现有最好的证循证宏观医疗卫生决策是遵循现有最好的证据制订关于一组病人、一个医院、一个社区或一据制订关于一组病人、一个医院、一个社区或一个国家的医疗卫生服务管理、公共卫生措施和宏个国家的医疗卫生服务管理、公共卫生措施和宏观医疗卫生政策的决策模式。观医疗卫生政策的决策模式。流行病与卫生统计学系 刘继永三、营造循证医学的大环境三、营造循证医学的大环境 1、促进决策需要的证据的产生、促进决策需要的证据的产生 2、促进证据的收集、整理和传播、促进证据的收集、整理和传播 3、营造遵循证据实施医学实践文化、营造遵循证据实施医学实践文化 4、制定推行和监督循证实践的机制、制定推行和监督循证实践

14、的机制 表表3 循证医学需要的大环境循证医学需要的大环境流行病与卫生统计学系 刘继永流行病与卫生统计学系 刘继永 实施循证医学的困难及出路实施循证医学的困难及出路一、收集、总结、传播和正确利用研究证据的困难一、收集、总结、传播和正确利用研究证据的困难 文献检索！文献检索！是从大量的文献集合中查找出符合特定需要的相关文是从大量的文献集合中查找出符合特定需要的相关文献的献的 过程。过程。 1、查全率、查全率 (Recall Ratio) 2、 查准率查准率 (Precision Ratio)(在通常的检索过程中，查全率在在通常的检索过程中，查全率在60-79%，查准率在，查准率在40-50%，检索

15、效果较好。，检索效果较好。)流行病与卫生统计学系 刘继永 常用的文摘索引型数据库内容及网址常用的文摘索引型数据库内容及网址MEDLINE / /entrez/query.fegiPubMed / / PubMed/中国生物医学文献数据库中国生物医学文献数据库（CBMdisc） / / Library of Medicine 美国国立医学图书馆。）美国国立医学图书馆。）流行病与卫生统计学系 刘继永流行病与卫生统计学系 刘继永刘继永流行病与卫生统计学系 刘继永二、世界考科蓝协作：总结和传播医学证据的工程二、世界考科

16、蓝协作：总结和传播医学证据的工程1、1992年，年，Iain Chalmers 在牛津成立了一个机构在牛津成立了一个机构Cochrane Center.2、1993年世界考科蓝协作（年世界考科蓝协作（World Cochrane Collaboration）宣布成立。宣布成立。（其中的（其中的Cochrane 译成考科蓝：世界考科蓝协作为世界描译成考科蓝：世界考科蓝协作为世界描绘了一幅考证医学科学研究的蓝图。）绘了一幅考证医学科学研究的蓝图。）3、目前全世界有、目前全世界有15个国家级考科蓝中心。个国家级考科蓝中心。4、考科蓝协作提供、考科蓝协作提供 的主要是整合证据。的主要是整合证据。刘继永

17、刘继永流行病与卫生统计学系 刘继永三、中国发展循证医学的特殊性三、中国发展循证医学的特殊性Problems:1、绝大多数的临床试验是在非华人群体中完成的，其结果、绝大多数的临床试验是在非华人群体中完成的，其结果能否直接搬到中国来用？能否直接搬到中国来用？2、中国大多数临床医生检索、评估和利用证据的意识和能、中国大多数临床医生检索、评估和利用证据的意识和能力处于较低水平；力处于较低水平；3、绝大多数重要的医学文献是用英文发表的；、绝大多数重要的医学文献是用英文发表的；4、计算机和互联网发展的总体水平较低且十分不平衡；、计算机和互联网发展的总体水平较低且十分不平衡；5、国家和地区现行的医疗卫生体系

18、在许多方面不具备发展、国家和地区现行的医疗卫生体系在许多方面不具备发展循证医学的条件。循证医学的条件。流行病与卫生统计学系 刘继永四、循证医学的局限性四、循证医学的局限性1、不能解决所有与人类健康有关的问题，如社会、不能解决所有与人类健康有关的问题，如社会环境、自然环境和遗传因素；环境、自然环境和遗传因素；2、需要花费一定资源；、需要花费一定资源；3、会遇到障碍，不能达到预期的效果；、会遇到障碍，不能达到预期的效果；4、不仅是科学问题，还是一个经济和伦理问题。、不仅是科学问题，还是一个经济和伦理问题。5、目前只有极少数的证据证明循证医学的作用。、目前只有极少数的证据证明循证医学的作用。流行病与

19、卫生统计学系 刘继永 “在十年之内，你们目前作为医学生在十年之内，你们目前作为医学生学习的一半知识都会被证明是错误的，学习的一半知识都会被证明是错误的，而且麻烦的是，没有老师能够告诉你们而且麻烦的是，没有老师能够告诉你们是哪一半。是哪一半。” 哈佛大学医学院院长哈佛大学医学院院长 Dr Sydney Burwell刘继永五五 误误 解解v1、循证医学诋毁临床经验、循证医学诋毁临床经验v2、忽略病人的价值取向和选择、忽略病人的价值取向和选择v3、把医学的精妙变成简单的食谱医学、把医学的精妙变成简单的食谱医学v4、只是一个简单的消减成本的工具、只是一个简单的消减成本的工具v5、是一个不切实际的概念

20、、是一个不切实际的概念v6、只限于临床研究、只限于临床研究v7、缺乏随机试验的证据时可能导致临床治疗、缺乏随机试验的证据时可能导致临床治疗上的犹豫不决上的犹豫不决流行病与卫生统计学系 刘继永 循证医学时代流行病学循证医学时代流行病学 的地位和作用的地位和作用1 1、流行病学是产生循证决策所需证据的研究方法论、流行病学是产生循证决策所需证据的研究方法论2 2、流行病学又是决策者正确理解和利用证据所需要的、流行病学又是决策者正确理解和利用证据所需要的基本知识基本知识刘继永二、Meta分析 Meta Analysis（一）Meta分析的概念 Meta分析是对已发表和未发表的具有相同目的的多个独立研究

21、结果进行综合统计分析和评价，是一种对已有的资料进行利用的综合和评价方法。刘继永产生：1955年：Beecher发表的“安慰剂的功效”一文。1971年：Light和Smith提出可以从不同研究结果汇总原始数据进行综合分析。1976年：英国教育心理学家Glass首次将这种合并统计量的文献综合研究方法称为“Meta-analysis”，并将Meta一词从词义上定义为进一步的综合（more comprehensive）。 Glass对Meta分析的定义为：The statistics analysis of large collection of analysis results from indiv

22、idual studies for the purpose of intergrating the findings。 刘继永 近年来，随着循证医学的兴起和发展，越来越多的临床流行病学家和统计学家不再将Meta分析简单地局限为一种统计学方法，而是汇总多个同类研究结果，并对研究效应进行定量合并的分析研究过程，包括提出问题、搜集相关文献、制定文献纳入和剔除标准、提取资料信息、统计学处理、报告结果等，是一种定量的系统评价（systematic review，SR）。 刘继永 （二）Meta分析意义及其应用 1、意义 （1）在临床结果发生率较低的情况下，为发现两种结果之 间的差别，采用此方法增加统计学

23、上的把握度，即提 高统计功效； （2）试图解决或调和各研究结果的不一致性或矛盾，定量 综合评价效应大小； （3）发现某些单个研究未阐明的问题； （4）具有处理大量文献的能力而不受研究样本的限制； （5）增加对治疗作用大小估计的正确性； （6）估计成本效果分析中的结果； （7） 确定新的研究问题，并为进一步的研究指明方向。刘继永2、应用 近年来，Meta分析在医学领域虽然受到日益广泛的重视，但对其应用范围还存在争议，目前认为Meta分析主要适用于随机化对照试验（RCT）结果的综合，尤其存在以下指征：（1）需要做一项紧急决定，而又缺乏时间进行一项新的试 验；（2）目前没有能力开展大规模的临床试验；

24、（3）有关药物和其它治疗，特别是副作用评价的研究；（4）研究结果矛盾时。刘继永观察性研究结果的Meta分析也开展了很多，几乎占发表的Meta分析的一半，主要是队列研究和病例对照研究在病因假设的检验或医学干预中的应用。但由于观察性研究很难证明排除一切偏倚，也不可能完全完全除去混杂效应，如果研究过程中确实存在相同的系统误差，Meta分析只会加大这些偏倚，产生统计学上的假象。因此观察性研究资料的Meta分析应慎重使用，对Meta分析的结果亦应采取科学的态度进行解释，重点应当放在检查研究结果异质性的可能来源上。刘继永（三）Meta分析的步骤和方法刘继永目的和任务文献搜寻 确立查找方案 纳入和排除标准的

25、建立研究质量的评价设计特征的实质性总结研究质量的计分组间变异的测量研究特征的记录文献类型及发表年度 研究设计 处理的类型 对照设计 样本量研究结果的记录 死亡、主要合并症、 后果严重的合并症统计合并方法图示、一致性检验、各项之间系统差异的检验、M-H分层技术、Logistic回归、方差分析敏感分析（全部研究）Meta分析以前确定的重要变量（如纳入及排除标准等）Meta分析当中发现的变量（如在各项研究之间发现的系统差异）结论及建议刘继永1、拟定研究计划 Meta分析是对已有的研究结果的综合，可以视为证据的观察性研究，因此与开展其它研究一样，首先拟定一个详细的课题计划书。计划书中应阐明本次Meta

26、分析的目的，检验假设，特殊注意的亚组，确定和选择研究的方法和标准，提取和分析资料的方法和标准等。首先目的应当简单明确；其次要根据研究目的确定文献入选和排除标准；拟定一个标准的资料摘录表，从每篇入选的文献中提取相关信息。刘继永2、收集资料资料收集的原则是多途径、多渠道、最大限度地收集相关文献。即使最好的Medline系统进行检索也只能获得五分之二的相关文献。因此，必须同时利用其它途径广泛收集资料，如参考文献的追溯、手工检索等，特别要注意那些灰色文献（grey literature），如会议专题论文、未发表的学位论文、专著内的章节、制药工业的报告等很难检索到的文献，请教相关领域的专家以获得文献信息

27、也是一个有效的途径。此外，通过近年来国外发展的两种新途径也可以获得相关文献。一种是再版杂志；另一种是由医师、方法学家和用户组成的国际组织（Cochrane Collaboration）建立的随机化对照试验登记系统。（http/www.update-software. com/cochrane-frame.htm）刘继永刘继永刘继永刘继永3、根据入选标准选择合格的研究通过各种途径，尤其是计算机检索查到的文献可能很多，必须根据本次研究的入选和排除标准进行仔细的筛选，挑出合格的研究进行Meta分析。例如：对高血压社区综合防治效果进行评价的一项Meta分析，研究对 象及入选标准如下：研究对象：自197

28、0年至1997年符合选择标准的各国高血压社区综合防治资料。资料选择标准：（1）是以社区为基础的；（2）样本人群是全人群的；（3）须设有平行对照或以同期全人群为平行对照；（4）干预时间4年及以上；（5）措施为多危险因素干预；（6）结局指标须有高血压发（患）病率和（或）心血管病发病率、死亡率；（7）排除原文为非英文、非中文文章，排除儿童和青少年高血压试验研究及二 级预防试验研究。刘继永4、复习每个研究并进行质量评估 Meta分析是对原有研究结果的再分析，因此，Meta分析结果的真实性与原各研究的质量密切相关，即只有从高质量的独立研究中才能获得高质量的综合结论。复习每个研究并进行质量评估就是不可或缺

29、的步骤之一。 Guyatt1993年提出一种简便有效的评价一篇论著真实性和用途的方法。 Elwood也拟定5类20条标准来评价一个流行病学研究确定因果关联的能力。一般来说，至少应从以下三方面来评估一个研究的质量：（1）方法学质量：研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度；（2）精确度：即随机误差的程度；（3）外部真实性：研究结果外推的程度。刘继永表1 临床试验评价内容、研究结果正确吗？（1）研究对象是否随机分配到治疗组和对照组？（2）进入实验的病人对结论有贡献吗？ 随访完成情况？ 不依从者仍在原来的组中被分析吗？（3）使用盲法了吗？（病人、医生、研究者）（4）实验开始时组间可比吗？（5）除了干

30、预方法，对各组的处理相同吗？刘继永、结果是多少？（1）疗效是多少？根据资料性质计算疗效大小。 计数资料：设对照组的率为X，治疗组的率为Y，则相对 危险的减少量为XY，相对危险的减少值为： RRR（XY）/X100 计量资料：设对照组实验前后某指标的改变量X2X1； 实验组实验前后某指标的改变量为Y2Y1；则绝对改变 量为（Y2Y1）（X2X1）（2）疗效的精确度是多少？参考P值大小和95%CI刘继永、这个结果对治疗自己的病人有帮助吗？（1）结果可以用于自己的病人吗？ （参照入选和排除标准）（2）所有重要的临床结局均被考虑了吗？（3）治疗收益与潜在的危险和费用的比较。By Guyatt，1993

31、刘继永表2 评估因果关联证据的20个问题A.描述证据 1、什么是暴露或干预？ 2、结局是什么？ 3、研究设计？ 4、研究人群？ 5、主要结果有哪些？B.内部真实性考虑非因果的解释 6、结果受观察偏倚的影响吗？ 7、结果受混杂的影响吗？ 8、结果受机会的影响吗？刘继永C.内部真实性考虑病因的阳性特征 9、有正确的时间关系吗？ 10、关联强吗？ 11、有剂量反应关系吗？ 12、普遍性好吗？ 13、有特异性吗？D.外部真实性结果外推 14、研究结果能够用到实际人群吗？ 15、研究结果能够用到目标人群吗？ 16、研究结果能够用到其它有关的人群吗？ 刘继永 E.研究结果与其它证据的比较 17、研究结果与

32、其它证据，特别是与那些相似的或检验因 果关系能力更强的设计所获的证据一致吗？ 18、全部的证据提示有特异性吗？ 19、研究结果可以用生物学机制解释吗？ 20、如果有一个主要效应，它与暴露或结局分布一致吗？By Elwood，1998刘继永5、提取变量，填写过录表，建立数据库每一个研究都按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表，进一步使用专用的Meta分析软件如MetaView或其它软件如SAS、SPSS、EXCEL等建立数据库。需要注意的是：计量资料必须注明单位；比较的两组除了有均数还要有标准差；计数资料也要使用相同的比率来表示。6、计算各独立研究的效应大小数据录入后可以采用相应的公式计算

33、各独立研究的效应大小。通常两组间比较时，连续性变量用平均差值表示效应的大小；两分变量用率差（rate diffenence）、比值比（OR）、相对危险度（RR）等来表示效应的大小。 刘继永7、异质性检验异质性检验（heterogeneity），即统计量的齐性检验是Meta分析重要的一环，目的是检验各个独立研究的结果是否具有一致性。一致性也称为可合并性，是进行Meta分析常涉及到的问题。由于各独立研究的设计不同、进行试验的条件不同、试验所定义的暴露及测量方法不同，以及协变量的存在均可能产生异质性。异质性的出现应被看做是件有利的事情，不应当回避它，因为通过寻找异质性的来源有助于发现问题、提出问题，

34、有利于开展新的研究。因此，在进行Meta分析时要特别注意资料的“可合并性”，如果原来各个独立研究的结果缺乏一致性，那么，调查者必须谨慎从事，效应的概括也非常有限。 刘继永当异质性作用存在时，是否及怎样进行Meta分析，还存在争论：一种观点认为剔除结果方向不一致的研究是不恰当的，应进一步核实资料的可靠性与处理方式，找出异质性的来源。另一种观点是，应对各个独立研究的质量进行评价，如果存在严重问题，要剔除低质量的研究，否则，将不同研究背景的研究结果合并不但无意义，反而容易导致错误的结论；如果没有严重问题，则可按相同变量进行分层合并分析或是利用随机效应模型进行合并分析。刘继永8、计算合并后综合效应的大

35、小经过异质性检验，如果各独立研究的结果是同质的，可以采用固定效应模型（fixed effect model）计算合并后的综合效应；如果各研究的结果不同质，还要计算合并后的统计量，可以采用随机效应模型（random effect model）。刘继永9、敏感性分析敏感性分析是检查一定假设条件下所获得结果稳定性的方法，其目的是发现影响Meta分析研究结果的主要因素，解决不同研究结果的矛盾性，发现产生不同结论的原因。敏感性分析最常用的方法是分层分析，即按不同研究特征，如不同统计方法、研究方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等，将各独立研究分为不同组后，按Mental-Haenszel法进

36、行合并分析，再比较各组及其与效应间有无显著性差异。刘继永10、总结报告最终，要按论文写作的格式要求写出Meta分析的总结报告。总结包括三部分：（1）材料与方法：此部分要写明文献入选和排除标准、资料来源、统计分析方法等。（2）结果：此部分一般先要对入选文献的基本情况加以描述，在进行各研究结果的合并和彻底的敏感性分析。可以使用直观的图示方法表示Meta分析结果。（3）讨论：此部分应对Meta分析中可能存在的偏倚进行详细的讨论。在进行结果的解释时要小心谨慎，不能脱离专业背景。 Meta分析的报告应当详细阐述结果的真实性，以帮助临床医生对“疗效”作出正确的判断，进一步指导临床实践。另一方面，好的Met

37、a分析还应详细分析研究的异质性，为医学研究者提供进一步研究的方向。刘继永（四）Meta分析常用的统计方法 Meta分析常用的统计方法主要涉及两点：一是对各研究结果进行异质性检验；二是根据检验结果选用固定效应模型或随机效应模型对各研究的统计量进行加权合并。 1、模型的选择统计处理的基本过程是参数估计和假设检验。 Meta分析的参数估计就是得到效应合并值的点估计和区间估计。参数估计的方法有多种，与方差分析一样，分析变异的来源对参数估计时选用何种模型至关重要。因此，首先应对Meta分析效应合并时的变异进行考察。刘继永Meta分析效应合并时的变异至少来自两个部分。一是研究内变异（inner-study

38、 variation）。纳入Meta分析的各个单独研究的样本含量不同，抽样误差也不同。一般认为样本含量大的研究，抽样误差相对较小，研究的精度较高，效应合并时权重也大。二是各个单独研究在研究设计、研究对象、偏倚控制等诸多方面存在差异，研究质量有高有低，这种变异称之为研究间变异（inter-study variation）。如果研究间变异很小，即认为研究间的差别只是抽样引起，纳入Meta分析的各个独立研究来自一个相同的总体，各个独立研究的效应只是效应合并值这一总体参数的估计值，可以用固定效应模型。如果研究间变异较大，即这些变异不仅仅是抽样引起的，纳入Meta分析的各个独立研究分别来自不同、但互有关

39、联的一些总体，每个研究有其相应的总体参数，Meta分析的效应合并值是多个不同总体参数的加权平均，应选用随机效应模型。 刘继永刘继永刘继永 必须注意的是，Q统计量实际上是效应值的加权离均差平方和。Q检验的功效较低，不拒绝H0只能说明研究间变异较小。Hardy等模拟研究结果表明，影响Q检验功效的因素为纳入研究的数量、总的信息量（即总的权重或方差的倒数），不同研究权重的分布（即效应值的离散程度）等。事实上，在效应合并时，固定模型只考虑研究内变异，随机效应模型则同时考虑了研究内变异和研究间变异。反映在对同一批数据的Meta分析时，随机效应模型比固定效应模型保守，而且通常有更宽的95%CI和较少的机会出

40、现“具有统计学意义的差异”。实际应用中，如果Q值在界值附件，应同时采用固定效应模型和随机效应模型，比较参数估计是否有差异，使Meta分析的结论更可靠。 刘继永3、Meta分析的常用统计方法（1）离散型变量资料的Meta分析方法对离散型变量资料的Meta分析，以四格表资料的Meta分析为例。四格表形式资料包括了最常见的临床试验研究、病例对照研究和队列研究。假定数据的基本格式入表3所示：刘继永刘继永刘继永刘继永刘继永例1：表4给出了20世纪70年代到80年代完成的有关阿斯匹林预防心肌梗死后死亡的7个临床试验的研究结果。试用Peto法进行Meta分析。 刘继永刘继永刘继永 、Fleiss法：如果纳入

41、Meta分析的研究未提供完整的四格表资料或OR值及其95%CI，只提供了病例组（处理组）和对照组的暴露率（发病率或死亡率），可用Fleiss进行计算。、广义的基于方差法：上述Mantel-Haenszel法、Peto法和Fleiss法主要适用于结局变量是比值比的情形。当结局变量为危险度差值（RD）或相对危险度（RR）时，可采用广义的基于方差法（general variance-based method）。 刘继永刘继永刘继永刘继永刘继永刘继永刘继永例2：有13个有关氨茶碱治疗严重哮喘的临床试验，由于各个纳入研究所采用的反映治疗前后肺功能改变的指标不同，用标准化的均数之差作为效应尺度。表5给出了每个研究的效应尺度及标准差，试用随机效应模型进行Meta分析。刘继永刘继永刘继永刘继永刘继永（五）Meta分析的偏倚及其检查 1、偏倚的来源和控制Meta分析本质上是一种观察性研究，在Meta分析的各个步骤中，均有可能出生偏倚。所谓偏倚是指在资料收集、分析解释、发表和综述时任何可能导致结论系统地偏离真实结果的情况。Felson认为，Meta分析的偏倚可分为抽样偏倚（sampling bias）、选择偏倚（selection bias）和