银丹心脑通片生产工艺的研究资料及文献资料,辅料来源及质量标准

1、中药注册分类8 申报资料12生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准(银丹心脑通片)课题名称 银丹心脑通片研究单位 xxxx制药有限公司试验负责人 xxx试验参加人 试验时间 20xx.11.2至20xx.12.11原始资料保有地 xxxx制药有限公司申报单位 xxxx制药有限公司联 系 人 xxx联系方式 Tel: Fax:生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准一、生产工艺的研究资料银 丹 心 脑 通 片Yindan Xinnaotong Pian【处方】 银杏叶 500g 丹参 500g 灯盏细辛 300g 绞股蓝 300g 山楂 400g 大蒜 400g 三七 200g

2、 天然冰片 10g倍他环糊精 15g 辅料 适量 制成 1000片【制法】以上八味药材，三七30g粉碎成极细粉，其余粉碎成粗粉备用；天然冰片研成极细粉；大蒜水蒸气蒸馏提取大蒜油，倍他环糊精包结后备用；银杏叶加乙醇回流提取二次，每次1.5小时，合并提取液，回收乙醇，加水静置12小时，滤过，滤液上聚酰胺树脂柱，依次用水、乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至相对密度为1.20（5060）的清膏，减压干燥，粉碎成极细粉。丹参加乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20(5060)的清膏，减压干燥，粉碎成极细粉，药渣备用；其余灯盏细辛等三味药材与丹参药渣及三七粗粉，

3、加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，加入乙醇使醇量达70%，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎成极细粉；将上述极细粉、淀粉、预胶化淀粉充分混匀，制粒，外加大蒜油的倍他环糊精包结物、天然冰片极细粉、硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，即得。【工艺流程图】压片素片聚酰胺树脂柱水，乙醇洗脱颗粒混合包结包结物倍他环糊精挥发油蒸馏水蒸气大蒜极细粉乙醇洗脱液滤液粉碎干燥浓缩滤过乙醇回流提取液银杏叶水沉极细粉粉碎15%三七85%粗粉极细粉干燥稠膏回收乙醇浓缩上清液浓缩醇沉滤液水煎煮滤过极细粉粉碎干燥清膏浓缩回收乙醇药渣滤液乙醇丹参回流绞股蓝山楂灯盏细辛 淀粉冰片粉碎成品包薄膜衣

4、制粒（一）药材的分拣去杂质及质量验收处方各中药材，经分拣去杂质，干燥，按中国药典20xx年版一部有关规定检验，符合规定者备用。（二）配料符合规定的药材根据生产批量大小，按处方称量配伍，将不同方法提取的药材及粉碎的药材分别配料，分开放置。（三）三七与天然冰片粉碎工艺考查三七用WF-320A型吸尘微粉碎机组粉碎即可,天然冰片采用研磨法粉碎即可。三批中试粉碎工艺试验数据批号三七天然冰片投料量(g)细粉量(g)收率(%)投料量(g)细粉量(g)收率(%)xx1206300293.397.710099.199.1xx1207300295.198.410098.898.8xx1208300295.498.

5、510099.399.3 （四）银杏叶提取方法考查 原工艺采用药典中银杏叶提取物的制备方法，经考查符合要求。 三批中试银杏叶提取工艺试验数据批号投料量（g）浸膏极细粉量（g）出膏率总黄酮含量（%）xx1206500065.11.3%24.3xx1207500060.41.2%24.1xx1208500062.61.3%24.4 （五）大蒜挥发油工艺选择1、 提取工艺选择取大蒜药材适当破碎，按处方量称取，制备工艺正交试验用样品。每正交试验样品药材重400g。将大蒜400g加入3000ml烧瓶中，加水20xxml，水蒸气蒸馏，分别在1小时、2小时、3小时测定挥发油量，结果如下表：水蒸气蒸馏时间1小

6、时2小时3小时挥发油量（ml）0.9 ml1.5 ml1.5 ml由上述结果看出，回流提取2小时后挥发油量不再增加，故大蒜挥发油提取工艺为大蒜加约5倍量水提取2小时。确证实验（n=3）：将大蒜400g加入3000ml烧瓶中，加水20xxml水蒸气蒸馏2小时，挥发油量分别为：1.5ml、1.6ml、1.5ml。说明该工艺稳定可行。2、 包结工艺选择 因为大蒜挥发油直接喷入颗粒压片容易在生产贮存过程中损失并与薄膜衣层反应，所以将挥发油采用倍他环糊精包结工艺包结后备用。（1）实验材料大蒜挥发油：自制（水蒸汽蒸馏）倍他环糊精 xxxxxx有限公司，xxxxxx有限公司无水乙醇 xxxxxx有限公司（分

7、析纯）ZRD6A型溶出度仪 北京瑞利分析仪器有限公司UV-1100紫外分光光度仪 北京瑞利分析仪器有限公司（2）大蒜挥发油标准曲线的制备精密量取0.1ml挥发油，置10ml量瓶中，加50%乙醇至刻度，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加50%乙醇至刻度，即得0.5%的挥油溶液。按表2精密量取不同体积的0.5%挥发油溶液，置10ml量瓶中，加50%乙醇至刻度，制成不同浓度的挥发油溶液，在UV1100紫外分光光度仪上扫描测定UV吸收图谱（见图1）和300.5nm波长处的吸收度。大蒜挥发油标准曲线测定结果0.5%的挥油体积（ml）0.20.51.02.02.5溶液浓度（%）0.0100.0250.0

8、500.1000.125吸收度0.1910.5000.9341.7712.069回归方程 A16.41C+0.075 相关系数r=0.9997大蒜挥发油UV图谱（3）挥发油包结预试验：根据文献报道，倍他环糊精包结挥发油的条件多为倍他环糊精：油=61；包结温度45；包结时间：60分钟；搅拌速度：200转/分钟。所以我们根据此条件进行预试验如下：a 称取3.0g倍他环糊精，加入50ml50%乙醇溶液，振摇，滤过，取续滤液扫描测定UV图谱，结果在300.5nm处无吸收，说明倍他环糊精对测定无影响。b 精密量取0.5ml挥发油，精密称定重（W油）。c 称取3.0g倍他环糊精，加入50ml水中，制成过饱

9、和溶液；精密加入0.5ml大蒜挥发油，在45水浴中，以200转/分钟的转速搅拌包结60分钟，置4以下冷藏24小时，滤过，滤液置100ml量筒中，用水洗涤容器和包结物至滤液达50ml，用无水乙醇30ml左右分次洗涤容器和包结物，洗涤液滤至同一量筒中，转移至100ml量瓶中，用少量无水乙醇洗涤量筒，加无水乙醇至刻度；精密量取5ml，置25ml量瓶中，加50%乙醇至刻度，在UV-1100分光光度仪测定300.5nm处的吸收度，根据回归方程计算滤液中挥发油含量及包结率。倍他环糊精包结物在60以下干燥，称重，计算收得率。A0.0750.5 ×5 16.41包结率= ×100%0.5W

10、包结物收得率= ×100%W倍他环糊精+ W油结果包结率为54.26%，收得率为62.95%。（4）大蒜挥发油的倍他环糊精包结正交试验根据预试验结果，包结率和收得率都较低，故以预试验条件为下限设计正交试验。因素水平表，正交试验设计表见下表L9（34）正交表头水平因 素A油：倍他环糊精 B搅拌速度（r/min） C包结时间（h） D包结温度（）1231：10 100 1 501：8 150 2 551：6 200 3 60正交试验设计表试验号因素ABCD123456789111222333123123123123231312123312231按正交试验设计表条件，取倍他环糊精，精密称定

11、，进行包结试验，包结混合液在4下冷藏24小时，滤过，包结物在60干燥，精密称定重量（W包），计算收得率。滤液按预试验的方法，测定在300.5nm波长处的吸收度，计算包结率。结果见大 蒜 挥 发 油 包 结 正 交 结 果 评 价 表试验号因 素包结率（%）收得率（%）ABCD12345678911122233312312312312323131212331223134.7855.8077.7438.7950.8069.0227.4038.0038.1874.1368.1068.5583.3164.4265.3864.6263.9969.66包结率K1168.32100.97141.80123.

12、76K2158.61144.60132.77152.22K3103.58184.94155.94154.53K151.1133.6647.2741.25k252.8748.2044.2650.74k334.5361.6551.9851.51R18.3427.997.7210.26收得率K1210.78222.06203.50208.21K2213.11196.51221.07198.10K3198.27203.59197.59215.85K170.2674.0267.8369.40k271.0465.5073.6966.03k366.0967.8665.8671.95R4.958.527.83

13、5.92结果表明，搅拌速度是影响包结率的主要因素，有差异(P<0.010)，倍他环糊精和挥发油的比例影响次之，最佳工艺应为A1B3C3D3。对收得率而言，四种因素影响都不显著，最佳工艺应为A2B1C2D3。结合二个方面，我们选择A1B3C3D3，即油倍他环糊精=110，搅拌速度：200转/分钟，包结时间：3小时，包结温度：60。（5）倍他环糊精包结大蒜挥发油最佳工艺条件的验证实验为了验证正交试验结果，我们按照优选出的最佳工艺条件进行挥发油包结验证实验，即精密称取5g倍他环糊精，加入50ml水中，制得饱和溶液，精密加入0.5ml大蒜挥发油，在60水浴中，以200转/分钟的搅拌速度包结3小时

14、，4以下冷藏24小时，滤过，用水洗涤容器和包结物至滤液50ml，用无水乙醇30ml分次洗涤容器和包结物，洗液、滤液移至100ml量瓶中，加无水乙醇至刻度；精密量取2ml，置10ml量瓶中，加50%乙醇至刻度，测定在300.5nm波长处的吸收度，计算包结率。包结物在60干燥，称定重量，计算收得率。验证实验（n=3）结果表明，平均包结率为79.2%，平均收得率为95.6%，包结率和收得率高于正交实验中的任何一个实验，说明该工艺稳定可行。（六）丹参药材提取工艺选择取丹参适当粉碎，按处方配伍量称取，制备正交试验工作样品，每正交试验工作样品重500g。因素水平表 L9（34）正交表头 试验号因 素A加溶

15、剂量（倍）B回流次数（次）C回流时间（小时）D乙醇浓度%123108612311.52957550正交试验设计表试验号因 素A加溶剂量（倍）B回流次数（次）C回流时间（小时）D乙醇浓度%12345678910101088866612312312311.521.521211.5957550509575755095取每正交样品500g，按上述正交试验设计表设计加水量、回流次数、回流时间，分别回流提取，滤过(200目筛)，滤液合并，静置，取上清液浓缩成稠膏，置烘箱内干燥至恒重。取干膏适量,研细,取约0.1g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加甲醇至近刻度，超声处理30分钟，放冷，加甲醇稀释至刻度，混

16、匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密吸取20l，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。以干膏中含丹参素的总量为评价指标。正交试验数据表正交号干膏量（g）丹参素含量（mg/g）丹参素总量（mg）124.7612.46308.51235.2312.89454.11340.327.12287.10422.388.16182.62535.9112.96465.39635.0111.17391.06731.2512.01375.31826.636.38169.89935.7612.57449.50正交试验结果分析表 试验号 因素丹参素总量(mg)ABCD12345678910101088866612312

17、312311.521.521211.5957550509575755095308.51454.11287.10182.62465.39391.06375.31169.89449.50K11049.72866.44869.461223.40K21039.071089.391086.231220.48K3994.701127.661127.80639.61k1349.91288.81289.82407.80k2346.36363.13362.08406.83k3331.57375.89375.93213.20R18.3487.0879.41194.60以干膏中含丹参素的量为考察指标，由上表极差R值

18、大小显示，各因素作用主次为DBCA; 以A1B3C3 D1组合为佳。由于提取三次与提取二次及加溶剂10倍与8倍相差很小; 加热2小时与加热1.5小时亦相差不大; 为了节时省能，并考虑到丹参药材中有效成份易溶于乙醇也溶于水，以及实际生产因素，故确定药材加95%乙醇煎煮二次，第一次加95%乙醇8倍量煎煮1.5小时，第二次加95%乙醇8倍量煎煮1.5小时。确证实验：按处方量取丹参500克，加95%乙醇4000ml回流提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20(5060)的清膏，减压干燥，即得干膏。取干膏适量,研细,取约0.1g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加甲醇

19、至近刻度，超声处理30分钟，放冷，加甲醇稀释至刻度，混匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密吸取20l，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。以干膏中含丹参素的总量为评价指标。 正交确证实验数据表批次投料量（g）干膏量（g）出膏率丹参素含量（mg/g）丹参素总量（mg）1500.034.777.0%12.72442.272500.034.646.9%12.99499.97 由上表数据看出，确证实验与正交试验结果吻合，重复性好，工艺可行。另考虑到丹参含水溶性有效成份，故药渣与含水溶性成分的药材加水再次煎煮。 （六）灯盏细辛等药材提取方法选择根据提取药材中所含有效成分的理化性质，适宜采用水提取，故采取

20、正交试验优化水提取工艺条件。取提取药材适当破碎，按处方量配伍，制备工艺正交试验用样品。每正交试验样品药材重1170g。考虑到丹参含有水溶性有效成份，故药渣与正交试验样品药材加水共同煎煮。因素水平表 L9（34）正交表头水平因 素A煎煮时间（小时） B加水量（倍） C煎煮次数（次）1233 12 32 10 21 8 1表6、正交试验设计表试验号因 素A（小时）B（倍）C（次）123456789333222111121081210812108321213132 取每正交试验样品1170g，加入相应处方量的丹参药渣，依表6设计加水量，煎煮时间，次数，分别煎煮，放冷，滤过，合并滤液，浓缩，干燥至恒重

21、后以干膏量作为评价指标。表7 正交试验结果分析试验号因 素评价指标A(小时) B(倍) C(次)干膏量(g)1234567893 12 33 10 23 8 12 12 22 10 12 8 31 12 11 10 31 8 2 43.9738.3530.9443.4440.1029.8129.3428.5927.45K1K2K3K1K2K3113.26 116.75 102.37113.35 107.04 109.2485.38 88.20 100.3837.75 38.92 34.9237.78 35.68 36.4128.46 29.40 33.46R 9.32 9.52 2.95 由极

22、差分析结果可得出，其中因素B（加水量）为显著因素，其次为A（时间），而C (次数)影响最小，即B > A > C。最优条件为A2B1C2；即：加水12倍量煎煮二次，每次2小时。 正交结果确证实验 取两份样品，每份实验样品重1170g，适当破碎，加入相应处方量的丹参药渣，加水12倍量，煎煮二次，每次2小时。表8 正交确证实验数据表批次干膏重(g)出膏率142.783.6%243.653.7%由上述结果可以看出确证实验结果重复性及稳定性均好。干膏量与正交表中最优者相当。说明正交选定的工艺可以在生产中采用。醇沉工艺考查 按处方量取绞股蓝，山楂，灯盏细辛适当破碎，加入相应处方量的丹参药渣，

23、加水12倍量，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至1.14（80），平均分为三份，分别加乙醇至含醇量为60%，70%，80%，静置，减压滤过，滤渣抽干，干燥，称重，结果以70%乙醇醇沉滤渣最多，说明以70%乙醇醇沉最完全。故生产中采用70%乙醇醇沉。（七） 提取物干燥工艺选择以上提取物如果采用常压干燥则干燥受热时间长，所得干膏色深质密，不易粉碎，采用减压干燥所得干膏质地疏松，容易粉碎，故生产中采用减压干燥。（八）成型工艺选择1制粒工艺研究丹参干膏、水提物干膏、银杏叶提取物、三七细粉、淀粉、预胶化淀粉混合均匀，以4%淀粉-糊精（1：1）浆为粘合剂一步制粒，经三批样品试验，制粒条件、制

24、得颗粒性状结果见下表;批次 进风温度 出风温度 色 泽 颗粒含水量颗粒收率17040棕色至棕褐色2.6%96.1%27039棕色至棕褐色2.8%96.4%37140棕色至棕褐色2.5%95.8%由上表可见，一步制粒控制进风温度70，出风温度40，制得颗粒细小、均匀、疏松、形状较好。2压片、包衣工艺研究与糖衣片相比，薄膜衣片有明显的优势：成膜性好、衣层坚硬稳定、色泽亮丽、光洁细腻、防潮防湿、崩解时限短、增重少、生产成本低、操作时间短、劳动效率高，无粉尘飞扬，有利于劳动保护等优点，特别是薄膜衣片不含糖，糖尿病患者也可使用。故银丹心脑通片为薄膜衣片。由于银丹心脑通片为薄膜衣片，要求片芯具有良好的硬度

25、和外观，同时，原用辅料要有助于药物释放，综合以上因素选用了淀粉和预胶化淀粉两种辅料为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂，为避免易挥发药物的损失，压片前，外加大蒜挥发油包结物、天然冰片细粉。它们的比例为药粉：预化淀粉：淀粉：硬脂酸镁=65：22.5：22.3：0.2。选用直径为9mm的浅凹冲头压片，理论片重定为0.250g。包衣材料采用xxxxxx药用辅料有限公司生产的胃溶型薄膜包衣粉（批准文号为国药准字F20xxxxxx），按常规高效包衣工艺操作取得了理想的成品。3、制剂生产工艺（1）、称取淀粉、糊精各4g混合均匀,加纯化水（约20g）搅拌溶解。加沸纯化水至200g，搅拌，制成4%淀粉-糊精浆。（2）、

26、称取丹参干膏、水提物干膏、银杏叶提取物、三七细粉、淀粉、预胶化淀粉按等量递加法混合均匀，置FL-120B型沸腾制粒机中，沸腾5分钟。（3）、开启蠕动泵，喷浆，初时喷量小，控制喷浆速度转100/分钟,以后逐渐加大，控制喷浆速度150转/分钟。（4）、控制进风温度70±1、出风温度40±1，烘干30分钟。（5）、将烘干的颗粒，用旋涡振荡筛整粒，外加大蒜挥发油包结物、天然冰片细粉、硬脂酸镁混合均匀。（6）、颗粒检验后，压片。（7）、素片检验后，包薄膜衣。（8）、铝塑罩泡包装即得。4、薄膜包衣工艺（1）包衣材料溶液的配制：包衣粉用量=片芯重量×4%溶液浓度=12%溶液总重

27、量=包衣粉重量÷12%溶剂总重量（纯化水）=溶液重量-包衣粉重量 将计算好的纯化水放入不锈钢桶内，开启搅拌，将称量好的包衣粉缓慢加入旋涡内（5分钟内加完），增加转速维持旋涡，搅拌60分钟。停止搅拌后放置一段时间。待泡沫逐渐消退后开始喷片。（2）薄膜包衣工艺A、将称量好的片芯过筛，筛去细粉倒入高效包衣机内，开启主电机，转速控制在1-3转/分，开启热风，片芯预热至40-45摄氏度（约15分钟）即可进行包衣，预热过程视粉尘情况间歇开启排风机。B：打开压缩空气阀，压力控制在0.3-0.4mpa, 同时将锅速调至58转/分,开启蠕动泵,进行喷雾,蠕动量根据片芯温度的高低随时调节,初时喷量大,以

28、后逐减小,转速根据片芯情况逐步加快.温度降至37摄氏度时暂停喷雾,待温度升高后,再行喷雾,这样可防止片子粘贴,保证包衣质量。C：喷雾的方向为片床的上1/3处，热风为片床的下1/3处。D：包衣过程密切注意片芯温度变化，维持在37摄氏度以上，45摄氏度以下，操作人员要随时观察片芯，掌握潮湿温度，以防异常现象的发生。E、包完后将片子置晾片间干燥（45）2小时，即得薄膜衣片。以上研究，总结银丹心脑通片制备工艺为：以上八味药材，三七30g粉碎成极细粉，其余粉碎成粗粉备用；天然冰片研成极细粉；大蒜水蒸气蒸馏提取大蒜油，倍他环糊精包结后备用；银杏叶加乙醇回流提取二次，每次1.5小时，合并提取液，回收乙醇，加

29、水静置12小时，滤过，滤液上聚酰胺树脂柱，依次用水、乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至相对密度为1.20（5060）的清膏，减压干燥，粉碎成极细粉。丹参加乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20(5060)的清膏，减压干燥，粉碎成极细粉，药渣备用；其余灯盏细辛等三味药材与丹参药渣及三七粗粉，加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，加入乙醇使醇量达70%，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎成极细粉；将上述极细粉、淀粉、预胶化淀粉充分混匀，制粒，外加大蒜油的倍他环糊精包结物、天然冰片极细粉、硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，即得

30、。 （九）、三批中试生产数据取处方十倍量药材，在中试设备上试验，考核工艺稳定性，三批数据表明，工艺稳定，具可重复性和再现性。根据中试制成品量，确定本品每处方量制成1000片。三批中试产品工艺数据见下表：批号xx1206xx1207xx1208丹参干膏粉量（g）322.3326.1331.0水提物干膏粉量（g）430.2 411.8436.7银杏叶提取物量（g）65.160.462.6大蒜挥发油包结物量（g）156.5155.6156.6三七细粉量（g）293.3295.1295.4天然冰片细粉量（g）99.198.899.3淀粉用量（g）566.7576.1559.2预胶化淀粉（g）561.8571.1554.2硬脂酸镁（g）555合计重量（g）2500.02500.02500.0理论产量（片）100001000010000实际产量（片）984098169864收 率98.4%98.2%98.6%（十）三批中试产品检测数据汇总表批号 项目质量标准xx1206xx1207xx1208性状本品为薄膜衣片，除去薄膜衣显棕色至棕褐色，气辛，味微苦。薄膜衣片，除去薄膜衣显棕褐色，气辛，味微苦。薄膜衣片，除去薄膜