细胞生物学细胞衰老与死亡PPT学习教案

1、会计学12021-12-12龟龟鼠鼠平均寿命平均寿命1751753.53.5传代传代90-12590-12514-2814-28第1页/共52页2021-12-12Werners syndrome 早 衰第2页/共52页2021-12-12第3页/共52页2021-12-12第4页/共52页年轻女子细胞老年男子细胞老年男子细胞年轻女子细胞年轻女子细胞（单独培养）（单独培养）（混合培养）结果：混合培养中两类细胞的增殖次数与单独培养相同。 培养条件完全一致结论：细胞衰老的原因在于细胞内部。第5页/共52页2021-12-12二、细胞衰老的原因第6页/共52页细胞松弛素B 老年男子细胞 细胞核 细胞

2、质 细胞核 细胞质 细胞核 细胞质 细胞质 细胞核分裂能力与年轻细胞相同不分裂 细胞融合是细胞核决定了细胞的衰老，而不是细胞质。第7页/共52页2021-12-12细胞本身的衰老还是体内环境的恶化？第8页/共52页2021-12-12小鼠皮肤 F1 F2 结果：皮肤细胞存活7-8年小鼠寿命：3.5年衰老机体内环境因素影响上皮细胞的增殖和衰老。第9页/共52页2021-12-12第10页/共52页2021-12-12第11页/共52页端粒（telomere）：染色体末端,由高度重复的短序列组成，高度保守。 端粒与衰老理论第12页/共52页2021-12-12支持：1998年，Wright等人将端

3、粒酶相关基因引入正常人体细胞，发现表达端粒酶的转染细胞，端粒长度增加，分裂旺盛。不支持：叙利亚仓鼠胚细胞在复制分裂各阶段始终表达端粒酶，端粒长度不变，但是经过20-30代分裂后，细胞仍然衰老。 端粒与衰老理论端粒受损后p53表达量高，p21量随之变多，抑制CDK4、6，阻止细胞进入S期。第13页/共52页2021-12-12第14页/共52页2021-12-12第15页/共52页2021-12-12第16页/共52页2021-12-12凋亡坏死自噬第17页/共52页2021-12-12生物学意义：1、保证多细胞生物的个体发育正常进行。2、保持机体的自稳平衡。3、抵御外界因素的干扰。第18页/共

4、52页2021-12-12第19页/共52页2021-12-12第20页/共52页2021-12-12正常凋亡第21页/共52页2021-12-12第22页/共52页2021-12-12细胞凋亡的检测方法形态学观测：染色法、透射和扫描电镜观察DNA电泳：DNA片段就呈现出梯状条带TUNEL测定法，即DNA断裂的原位末端标记法彗星电泳法（comet assay）流式细胞分析 第23页/共52页2021-12-12第24页/共52页2021-12-12caspase 激活模型第25页/共52页2021-12-12外源性死亡通路 死亡受体: CD95 (或者Fas), TNFR1 (TNF rece

5、ptor-1) DR4 和 DR5. 第26页/共52页2021-12-12p 凋亡配体p 受体，如与TNF同源的膜受体，可识别和结 合凋亡配体p 编辑蛋白，致瘤因子受体 (TNFR)1相关的死 亡结构域(TRADD) 对募集信号分子结合到膜 上的TNFRI受体复合物上起重要作用。p 编辑蛋白结合在受体的胞质面，募集信号分子外源性凋亡信号转导通路的主要组分第27页/共52页2021-12-12p 执行caspases完成细胞凋亡过程。这些受体的胞内结构域有一段80个氨基酸的伸展肽链，我们称之为死亡结构域。在死亡结构域形成一个接头蛋白Fas相关蛋白与之结合(FADD)的死亡诱导信号复合体 (DI

6、SC) ，且前体caspase 8 变成有活性的caspase 8 。p 有活性的 caspase 8激活执行caspases 的下游分子。第28页/共52页2021-12-12受体 配体CD95 (Fas) CD95L(FasL)TRAIL-R1-4 TRAILAPO-2LTNFR1(CD120a) TNF，TNF(LT)OPG TRANCERANKLOPGLLTb -R Lymphotoxinb LTbCD40 CD40LTRAP/gp 39CD30 CD30LCD27 CD27LCD704-IBB 4-IBB LOX-40 OX-40 Lgp34NGF-R1 NGFDeath recep

7、tor 3(DR3) TWEAK(Apo3L)Death receptor 4(DR4) TRAIL(Apo2L)Death receptor 5(DR5) TRAIL(Apo2L)Death receptor 6(DR6) TNFa, LymphotoxinaLTaDecoy receptor 1(DcR1) TRAIL(Apo2L)Decoy receptor 2(DcR2) TRAIL(Apo2L)第29页/共52页2021-12-12内源性死亡通路 第30页/共52页2021-12-12 胞内和/或胞外促凋亡信号 细胞色素 c 从线粒体释放，进入胞浆 细胞色素 c 与凋亡蛋白酶激活因子

8、 -1(Apaf-1) 蛋白结合, 前体caspase 9 激活，三磷酸腺苷/脱氧三磷酸腺苷 (ATP/dATP)水解，细胞色素c与 Apaf-1 结合使寡聚化，凋亡小体形成。执行caspases (caspases3, 6, 7)完成细胞凋亡进程。内源性凋亡信号转导通路的主要组分第31页/共52页2021-12-12第32页/共52页2021-12-12DNA 损伤启动凋亡信号通路 (箭头代表激活， T 代表抑制)第33页/共52页2021-12-12线粒体在不依赖caspase的细胞程序性死亡和细胞坏死的内源性凋亡通路中的作用第34页/共52页2021-12-12凋亡通路中的蛋白第35页/

9、共52页2021-12-12凋亡蛋白 p53第36页/共52页2021-12-12Bid凋亡蛋白 Bcl-2 家族Bid第37页/共52页凋亡蛋白 Caspase 家族C Caspase已知功能已知底物Caspase-1inflammationpre-Interleukin-1, Interleukin-18, Lamins Caspase-2initiator/effecter of apoptosis Golgin-160 , Lamins (?)Caspase-3effecter of apoptosisPARP, SREBs, Gelsolin, Caspase-6, Caspase-

10、7, MDM2Caspase-9, DNA-PK, Gas2 Fodrin Catenin, Lamins NuMA, HnRNP proteins, Topoisomerase I, FAK Calpastatin, p21Waf1, Presenelin2, ICADCaspase-4Inflammation/ApoptosisCaspase-1Caspase-5Inflammation/Apoptosis? Caspase-6effecter of apoptosisPARP, Lamins, NuMA, FAK, Caspase-3, Keratin-18Caspase-7effect

11、er of apoptosisPARP, Gas2, SREB1, EMAP II, FAK, Calpastatin, p21Waf1Caspase-8initiator of apoptosisCaspase-3, Caspase-4, Caspase-6, Caspase-7, Caspase-9 Caspase-10, Caspase-13, PARP, BidCaspase-9initiator of apoptosisCaspase-3, pro-Caspase-9, Caspase-7, PARPCaspase-10initiator of apoptosisCaspase-3,

12、 Caspase-4, Caspase-6, Caspase-7, Caspase-8 Caspase-9Caspase-11Inflammation/Apoptosis? Caspase-12Apoptosis? m involved in ER stress induced apoptosisCaspase-13Inflammation/Apoptosis?第38页/共52页2021-12-12凋亡蛋白 IAP 家族livin第39页/共52页2021-12-12凋亡诱导因子AIF 是一种蛋白酶，位于线粒体膜间间隙。 在很多凋亡模型中， AIF 转运到细胞核中，诱导染色质凝聚和DNA降解。

13、 AIF对细胞死亡的作用取决于细胞类型和凋亡insult ，且仅在caspases 被抑制或没有被激活时出现。凋亡蛋白 AIF (凋亡诱导因子)第40页/共52页2021-12-12凋亡小体第41页/共52页2021-12-12衰老和凋亡 凋亡调控失调引起的衰老 源于拮抗性多态的衰老和凋亡 衰老和凋亡都与线粒体有关 氧化应激既可导致衰老，又可引起凋亡 衰老还是凋亡? 第42页/共52页2021-12-12牛肺动脉上皮细胞。左边为早期衰老细胞，右边为凋亡细胞。第43页/共52页2021-12-12凋亡和衰老都是细胞的错误消除机制细胞应对潜在的致癌性刺激时启动衰老和凋亡机制，这意味着这两种错误消除

14、机制保护细胞不会转化为肿瘤细胞。潜在的致癌性刺激正常 衰老正常 凋亡正常 癌变第44页/共52页2021-12-12第45页/共52页2021-12-12癌细胞逃脱衰老和凋亡的命运第46页/共52页2021-12-12拮抗性多效理论指出自然选择倾向于保留那些对早期繁殖有利，却对生命晚期有恶劣影响的基因。 细胞 对环境影响反应的结果，有些分子发生了与凋亡或者衰老有关的改变。这两种细胞的命运，即凋亡或细胞衰老，是细胞拮抗性多效选择的最好例子。这两个过程对年轻的生物的生存和适应都是必须的，但都可能导致出现衰老表型，包括一些伴随衰老出现的相关表型。源于拮抗性多态的衰老和凋亡第47页/共52页2021-12-12衰老和凋亡都与线粒体有关凋亡和衰老都与线粒体和氧化应激有关线粒体是很多重要生化反应发生的位点，且与衰老进程相关: 能量转换 (ATP) 活性氧基团产生 (ROS) 细胞死亡启动 当细胞损伤足够严重时，线粒体可能启动细胞程序性死亡 (凋亡或坏死) 第48页/共52页2021-12-12氧化应激引起衰老和凋亡氧化应激是细胞内源性和外源性损伤的一个主要原因。它在细胞衰老