自身免疫性溶血性贫血

1、自身免疫性溶血性贫血锁定编辑本词条由好大夫在线 提供专业内容并参与编辑王文生（主任医师）北京大学第一医院血液内科自身免疫性溶血性贫血（Autoimmune hemolytic anemia , AIHA）系体内免 疫功能调节紊乱，产生自身抗体和（或）补体吸附丁红细胞表面，通过抗原抗体 反应加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。自身免疫性溶血性贫血可分为根 据抗体作用丁红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型和冷抗体型。西医学名自身免疫性溶血性贫血英文名称Autoimmune hemolytic anemia , AIHA所属科室内科-血液内科主要症状贫血，头晕等主要病因系统性红斑狼疮，类风湿性关

2、节炎，淋巴增殖病，感染，肿瘤传染性无传染性目录1疾病分类2疾病病因3发病机制及病理生理4临床表现5实验室检查6诊断与鉴别诊断?鉴别诊断7疾病治疗?病因治疗?糖皮质激素?达那那?免疫抑制剂?大剂量静注丙种球蛋白（IVIG ）?脾切除?血浆置换?输血?其他8疾病预后9疾病预防1疾病分类根据抗体作用丁红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型（37 C时作用最活跃，不凝集红细胞，为IgG型不完全抗体）和冷抗体型（20C以下作用活跃， 低温下可直接凝集红细胞，为完全抗体，绝大多数为IgM）。还有一种特殊的IgG 型冷抗体即D-L抗体（Donath-Landsteiner antibody ）,在20C以下

3、时可结合 丁红细胞表面，固定补体，当温度升高至 37C时，已结合在红细胞上的补体被 依次激活，导致红细胞破坏而引发“阵发性寒冷性血红蛋白尿” （ paroxysmal cold hemoglobinuria, PC9。温抗体型 AIHA的靶抗原以Rh抗原最多见，冷抗 体型的抗原多为Ii , PCH寸以P抗原为主。根据是否存在基础疾病，温、冷抗体型溶血均可分为原发和继发两大类。2疾病病因原发性温、冷抗体型自身免疫性 溶血性贫血不存在基础疾病。继发性温抗体型自身免疫性 溶血性贫血常见的病因有：系统性 红斑狼疮（SLB ,类风湿性关节炎；淋巴增殖病：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLD 等；感染：麻疹

4、病蠹、EB病蠹、巨细胞病蠹等；肿瘤：白血病、胸腺瘤、结肠癌等；其他：MDS炎症性肠病、甲状腺疾病等。继发性冷抗体型自身免疫性 溶血性贫血常见的病因有：B细胞淋巴瘤、华氏 巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病（CLD、感染（如支原体 肺炎、传染性单 核细胞增多症）。继发性阵发性寒冷性血红蛋白尿常见的病因有：梅蠹、病蠹感染等。3发病机制及病理生理尚未阐明，病蠹、恶性血液病、自身免疫病等并发AIHA或原发性AIHA可能通过遗传基因突变和（或）免疫功能紊乱、红细胞膜抗原改变，刺激机体产生相 应抗红细胞自身抗体，导致红细胞寿命缩短，发生溶血。1）遗传素质：新西兰黑鼠是 AIHA的动物模型，较易产生抗红细胞抗

5、体，出 现溶血性贫血的表现，酷似人类的AIHA,抗体产生与体内CD5+Effl胞增多有关。 其他小鼠较少出现类似表现，提示本病的发生可能与遗传素质有关。2） 免疫功能紊乱：患者有抑制性 T细胞减少和（或）功能障碍，辅助性 T 细胞功能正常或亢进，相应 B细胞产生自身抗体增多。3）红细胞膜蛋白成分异常：电泳发现 AIHA患者红细胞膜带-3-蛋白 （band-3-protein ）减少，提示红细胞蛋白修饰导致膜成分丢失。4）溶血的机制：温抗体IgG致敏的红细胞主要由巨噬细胞上的 Fc受体（FcR） 识别、结合，进一步被吞噬；一部分致敏红细胞被吞噬时发生膜损伤，部分细胞膜丢失，红细胞变为球形，变形能

6、力降低，渗透性增加，最终在脾或肝中被破坏； 此外，抗体依赖的细胞蠹作用（ADCC也可引起红细胞破坏；红细胞上还吸附有 补体C3,而肝脏Kupffer细胞上有C3b的受体，因此当红细胞上存在IgG和（或） C3时，脾将摄取吸附有IgG的红细胞，肝将扣押带有 C3的红细胞，故此型溶血 最重，单纯吸附IgG者次之，单纯C3型溶血最轻。若包被有C3b的红细胞在肝 内未被吞噬,C3b可逐渐降解为C3d,吸附有C3d的红细胞寿命正常。AIHA患者体内IgG型红细胞抗体分为四个业型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。脾单核巨噬细胞上的FcR也可分为FcRI、FcRII、RcRIII ,这些受体可与Ig

7、G1 和IgG3结合而对其余两种业型的IgG无反应。此外还有少量的IgM和IgA型抗 体，脾脏巨噬细胞无IgM型而有IgA型FcR,故吸附有IgA型抗体的红细胞可在 脾脏破坏，而吸附有IgM型抗体的红细胞均在肝脏破坏。冷抗体所致溶血中的所有冷凝集素都是IgM，多数情况下IgM活化补体停留 在C3b阶段，通过肝脏时被其中Kupffer细胞上的C3b受体识别并活除，发生的 溶血仍届丁血管外溶血；通常红细胞上有高浓度的C3b时才能使红细胞被破坏，而许多C3b被降解为C3d而失活，因此冷凝集素综合征患者的溶血通常不严重， 只有IgM抗体滴度很高时才可能出现严重的溶血，但这种情况较罕见。1-24临床表现

8、1）温抗体型多数起病缓慢，临床表现有头晕、乏力， 贫血程度不一，半数有 脾大，1/3 有黄疸及肝大。急性起病者，可有寒战、高热、腰背痈、呕吐、 腹泻，严重者可 出现休克和神经系统表现。原发性温抗体型多见丁女性，继发性常伴有原发疾病 的临床表现。少数患者可伴有免疫性 血小板减少性紫瘢，称为Evans综合征。2）冷抗体型冷凝集素综合征：毛细血管遇冷后发生红细胞凝集，导致循环障碍和慢性溶 血，表现为手足发叩，肢体远端、鼻尖、耳垂等处症状明显，常伴肢体麻木、疼 痈，遇暖后逐渐恢复正常，称为雷诺现象（Raynaud s phenomenon）。因皮肤 温度低，冷抗体凝集红细胞导致毛细血管循环受阻，红细胞

9、吸附冷抗体后活化补体，可发生血管内溶血。然而在多数情况下，红细胞循环至机体深部时，温度可 恢复至37C左右，IgM抗体从红细胞上脱落，只剩下 C3b，部分C3b红细胞被肝 脏Kupffer细胞吞噬发生血管外溶血。阵发性寒冷性血红蛋白尿：患者暴露丁寒冷环境后出现血红蛋白尿， 伴寒战、 高热、腰背痈，发作后虚弱、苍白、黄疸，轻度肝脾肿大，恢复后可完全无症状。5实验室检查1）血象：血红蛋白和红细胞计数与溶血程度相关，周围血片可见球形红细 胞、幼红细胞，偶见红细胞被吞噬现象，网织红细胞增多。2）骨髓象：呈幼红细胞增生，偶见红细胞系统轻度巨幼样变，这与溶血时 维生素B12和叶酸相对缺乏有关。3）有关溶血

10、的检查：血活胆红素升高，以间接胆红素为主；新鲜尿检查可见尿胆原增高；血活结合珠蛋白减少或消失；可有血红蛋白尿和Rous试验阳性。4）抗人球蛋白（CoombS试验：分为直接抗人球蛋白试验（DAT检测红细 胞上的不完全抗体）和间接抗人球蛋白试验（IAT,检测血活中的游离抗体），温抗体型DAT阳性，部分患者IAT也阳性。当抗体数低丁试验阈值时，DAT呈 阴性。DATB强度与溶血的严重程度无关，有时本试验虽呈弱阳性，但发生了严 重溶血；反之，有时本试验呈强阳性，而无明显溶血的表现。5）冷凝集素试验：冷凝集素综合征时效价增高。6）冷溶血试验：乂称 Donath-Landsteiner （D-L）试验。D

11、-L型自身抗体届丁 IgG型免疫球蛋白，在补体的参与下，可通过4C与37C两期溶血试验加以检测。阵发性寒冷性血红蛋白尿患者该试验阳性。36诊断与鉴别诊断诊断有溶血性贫血的临床表现，DAT阳性，除外其他类型的溶血，可诊断为温 抗体型AIHR如DAT阴性，但临床表现较符合，肾上腺皮质激素或切脾治疗 有效，除外其他溶血性贫血，可诊断为 DAT阴性的AIHA。 有雷诺现象，冷凝集素效价显著增高，或 DAT C3型阳性、抗IgG阴性, 可诊断为冷凝集素综合征。 有血红蛋白尿或Rous试验阳性，D-L抗体阳性可诊断为阵发性寒冷性血红 蛋白尿。鉴别诊断病名遗传或获得溶血部位缺陷所在实验室特点治疗遗传性球形细

12、胞增多症遗传性血管外红细胞膜球型红细胞、渗透脆性显著增高脾切除海洋性贫血遗传性血管外珠蛋白肽链合成减少小细胞低色素红细胞，铁增多对症、骨髓移植阵发性睡眠性血红蛋白尿获得性血管内红细胞膜缺陷，对补体敏感蔗糖溶血试验（+）、酸溶血试验（+）、Rous 试验（+）、CD59-细胞 >10%对症、雄激素、骨髓移植自身免疫性溶血性贫血获得性血管外（主要）产生自身抗体Coombs 试验(+)皮质激素、脾切 除、免疫抑制剂7疾病治疗病因治疗治疗原发病最为重要。糖皮质激素为治疗温抗体型AIHA的主要药物，泼尼松11.5mg/（kg - d）,红细胞计数恢 复正常后，每周减510mg至30mg/d时减量放

13、缓，12周减5mg,最终希望能 用510mg/d或10mg隔日长期维持。治疗3周无效或需要泼尼松15mg/d以上才 能维持者，应改换其他疗法。达那。坐为弱雄酮类促蛋白合成制剂，可减少巨噬细胞的FcR数目，本药起效较慢，应与泼尼松类药物合用，起效后逐渐将激素类药物减量，最后可单用达那哇 50100mg/d维持。副作用有 肝损伤、多毛、乏力等，停药后可好转。免疫抑制剂环磷酰胺、硫口坐喋吟、长春新碱等可抑制自身抗体合成，剂量分别为200mg/d、 100mg/d和每周2mg环抱素A （Csf 抑制T细胞增殖和依赖T细胞的B细胞功 能，抑制免疫反应，并阻断与细胞免疫相关的淋巴因子作用，无骨髓抑制作用，

14、 用量为36mg/kg/d。也可选用酶酚酸酯（骁悉）500m的日2次。近年来，发现 大环内酯类抗生素雷帕霉素（雷帕鸣，西罗莫司， RAPA具有增加 CD4+/CD25+/Foxp3调节性T细胞（Treg）而抑制自身免疫的作用，且无肾蠹性 和骨髓抑制作用，用量为第1天给负荷量1.5mg或3mg或6mg第2天开始给维 持量，每天0.5mg或1mg或2mg连用3个月，根据情况逐渐减量至停药，亦可 治疗免疫性血小板减少。大剂景静注丙种球蛋白（IVIG）如需迅速缓解病情时可应用大剂量IVIG, 0.41.0g/（kg- d），连用35日。脾切除糖皮质激素治疗无效或需大剂量才能维持缓解者，可考虑脾切除，有

15、效率为 6070%继发性AIHA效果较差。对冷凝集素综合征和阵发性寒冷性血红蛋白尿， 切脾无效。血浆置换采用血细胞分离机将患者富含IgG抗体的血浆活除。每周置换血浆 200300ml。可使自身抗体滴度下降 50恕上。输血只用丁溶血危象或AIHA暴发型出现心肺功能障碍者，对慢性型经治疗 贫血 无好转时也可输血。输血前应详查有无同种异型抗体、自身抗体血型抗原的特异 性及交义配血试验。因AIHA输血后可能加重溶血，故应严格掌握 输血指征。其他近年来国内外学者使用CD2C抗Rituximab （美罗华）、CD52单抗Cammpath-1H补体C5单抗Eculizumab等药物用丁治疗难治/复发AIHA亦取得 一定疗效。CD2卯抗（利妥昔单抗）375mg/m 1周1次，24次，2/3病例有 效。近来发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂亦能增加 CD4+/CD25+/Foxp3调节性T细 胞数量和功能，可试用丙戊酸钠 510mg/kg/d。4-58疾病预后温抗体型AIHA:原发初治患者多数用药后反应良好，月余至数月血象可恢复 正常，但需维持治疗。反复发作者疗效差。继发者预后随原发病而异，继发丁感 染者感染控制后即愈；继发丁系统性