药物超敏反应综合征

1、药物超敏反应综合征药物超敏反应综合征（DIHS）是一种以急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累（肝炎、肾炎、肺炎）、嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等血液学异常为特征的严重全身性 药物反应。皮损初发多为斑丘疹或多形性红斑，更为严重者表现为伴面部水肿的剥脱性皮炎、SJ溢合症、中毒性表皮坏死松解症。通常潜伏期2-6周（平均3周）。症状于停用原因药物之后仍持续发展并转为迁延化往往经过l个月以上缓解，典型 DIH S临床表现显示双峰性。致死率大约10 %,主要死于重症肝炎。一、病因1. 药物：大致限于别喋吟醇、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗦、氨苯飒、柳氮磺胺毗 嚏、阿巴卡韦（abac av

2、ir,非核昔类逆转录酶抑制剂）、美西律、米诺环素、替考拉宁和阿米替林。2. 病毒感染：每2-6周出现HHV-6周期性的再激活。DHS是由药物过敏和 HHV-6感染再激活共同导 致的疾病。3. 遗传：DHS的易感性很可能是多基因遗传。大多数药物的乙酰化是由N-乙酰转移酶2（N AT2诔完成，而乙酰化的表型 （快、中、慢）与N AT2基因型相关，只有快乙酰化表型能保护机体免遭药物活性代谢产物所引起的损害。 慢乙酰化基因的表达是 DHS的一个危险因子。另有证据表明，与细胞色素 P450亚型等药物代谢酶异构体及 P-W蛋白等药物转运体相 关的基因一旦发生变异机体对药物代谢产物的解毒力下降，增强患者对药

3、物代谢产物的易感性。人类白细胞抗原（H LA阚究发现多个等位基因 DHS的遗传危险因子。4. 原有疾病患有SLE肾功能不全、恶性肿瘤、艾滋病等原有疾病者，发生DI H S的机会增加。二、发病机制确切发病机制尚不清楚。目前认为，DHS是由药物及病毒再激活引发的免疫过敏反应。存在两个关键阶段：早期存在以B细胞及免疫球蛋白（尤其是IgG）明显减少为特征的免疫抑 制，这种免疫抑制一方面引发H HV-6再激活，另一方面又抑制了药物特异性T细胞活化，因而发病较一般药疹更为迟后。延迟活化的药物特异性T细胞一旦激活便引发 T细胞免疫效应，形成临床第一次高峰症状。嗣后，尽管停用原因药物，但由于HHV-6的再激活

4、二次引发免疫过敏反应临床出现第二次高峰症状。三、临床表现DHS是一种重症药物反应，临床表现为三联征：发热、皮疹和内脏受累。1. 潜伏期2-6周（平均3周）；2. 发疹前可先有发热，有时伴关节痛或肌痛；3. 初发皮疹多为斑丘疹或多形红斑样损害，多伴有颜面肿胀，数天后发展成硬性或浸润性斑块，尤其在手足部，具有一定的特征性。口周及口唇部可出现伴有鳞屑的红斑或丘疹，皮损相互融合，渐发展成为红皮病。亦可发展为SJS中毒性表皮坏死松解症；，4. 停用药物之后仍持续发展并转为迁延化往往经过l个月以上缓解，典型 DIH S临床表现显 示双峰性。5.伴颈部淋巴结肿大（2 mm）;6. DHS可累及多脏器，最常累

5、及肝脏 (苯妥英DHS)和肾脏(别喋醇DHS肝炎为细胞溶解性，常无黄疸；肾炎为间质性，有肾小管受累；肺也可有间质浸润；心脏受累伴嗜酸粒细胞性心 肌炎，也可为心包炎。致死率大约10 %,主要死于重症肝炎。7. 血液学异常常见，特别是嗜酸粒细胞增多，约占患者的90%左右，另约40%的患者有单核细胞增多；如发现有不典型淋巴细胞增多(脑回状或单核细胞增多症样)有助于DHS的诊断 (除外EB病毒感染和皮肤淋巴瘤)。8. 皮肤组织病理显示为非特异性真皮淋巴细胞浸润(个别浸润似蕈样肉芽肿)。四、诊断标准1(1) 使用药物之后潜伏期长，退发性发病，呈急速扩大的红斑，多数患者进展为红皮病。(2) 停用致病药物之

6、后，症状迁延2周以上。体温高于38 Co(4) 伴有肝功能损害。(5) 伴有下列1项以上血液学改变： 白细胞升高(>11X 109/ L);出现异形淋巴细胞(5%以 上)；嗜酸粒细胞升高(>1 500 X 106/ L);淋巴结增大；(7)HHV-6再激活。典型DHS:具备以上全项。非典型DHS:具备15项，其中第4项也可表现为其他脏器重度损害。桥本公二纬上诊断基准.医学2003;205：倾二加诊断标准2迅速出现皮损；体温>38C；至少两个部位的淋巴结增大；至少1个内脏器官受累：至少伴有下列 1项血液学改变：A.淋巴细胞升高或降低：B.嗜酸性粒细胞百分比或绝对计数升高；C.血

7、小板降低。符合 3项或以上即町确诊。(Peyfiere H, Dereure O, Breton H, et a1. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms : does a DRESSsyndrome really exist?J. Br J Dermatol , 2006。155(2)： 422 428.)五、鉴别诊断1. 发疹型药疹：DRES斯合征的早期症状与之相似，但前者有 4点供鉴别：发病较退； 发热；面部和(或)手足部特征性水肿：多发性

8、淋巴结增大。2. 红皮病：常可找出红皮病发病原因，皮损组织病理活检有助提示原发皮肤病。3. 药物性假性淋巴瘤：药物性假性淋巴瘤起病慢。进展亦慢，皮损常为孤立的结节或斑片。4. 急性泛发性发疹性脓疱性皮病 (AGEP): DRES斯合征的脓疱数量少，AGEP好发于折皱部位，其脓疱出现早、痊愈快、通常嗜酸性粒细胞计数为1.5X 109 / ,。5.Stevens Johnson综合征(SJS)两者的临床与皮损组织病理表现不同，SJM疱位于表皮而DRES笏合征大疱系真皮水肿所致，此外DRESSY合征无黏膜损害或很轻。6.嗜酸性粒细胞增多综合征：该病与药物致敏无关。皮损常为皮炎、湿疹样改变，也可为风团

9、样斑块。外周血嗜酸性粒细胞绝对计数 >1.5x109/ L,持续6个月以上。皮损组织病理检查 示真皮血管周围常有较多嗜酸性粒细胞浸润。六、治疗1. 糖皮质激素(GQ有使HHV-6再激活增强引起病毒感染扩散的危险，人们对激素的应用一直持有争议。但对于 DHS这类起因于CD8+CTL占优势的细胞毒性型过敏反应，大剂量 GC 冲击疗法能有效抑制 CD8+ CTL爆发集落的增殖。此外,GC具有强大的抗炎作用。对不伴有免 疫功能低下及重症感染的DIHS可行G C冲击疗法。常用甲泼尼龙1.0 9/d，连续3 d静脉滴注，然后根据症状改善情况递减。但目前多主张依 患者体质量、疾病严重程度及进展情况先给

10、半量冲击：甲泼尼龙0. 5 9/d,用3 d,连续静滴，继而增量至1.5 2.09/d,用3 d连续静脉滴注。(糖皮质激素能有效地抑制免疫反应，在系统应用糖皮质激素治疗数夭后，皮疹及发热即可快速消退。泼尼松龙用量通常为4060mg/d。系统应用糖皮质激素治疗6-8周后才可以逐渐减少激素的用量。在突然停止使用或激素减量过快的患者，病情易反复甚至加重。 一旦出现病情恶化，除了系统应用糖皮质激素，还可甲基泼尼龙静脉冲击 30 mg/kg，用3d,静脉注射丙种球蛋白和血浆置换等。)孙杰，鲁严.药物超敏综合征的临床研究进展.国际皮肤性病学杂志,2013,39(1):49-512. 环抱素A (CsA):

11、Cs厢它抑制单核细胞及巨噬细胞生成TN F-a。阻碍T细胞IL-2受体表达及转录调节因子核因子 -KB而抑制T细胞激活，阻碍凋亡诱导分子CD95(ras加CD95配体(FasL)mR NA表达。CSA对CD8+ CTL爆发集落的增殖反应亦具有抑制作用。对于急剧进展的 重症DHS SJS中毒性坏死松解症以及伴有免疫功能低下或重症感染而不宜采用GC冲击疗法的病例可给予 CsA治疗，治疗量为每天 3-5mg/kg,用8-12d,然后递次减量直至停药。3. 静脉用免疫球蛋白(IVIG):由于IVIG含有抗病毒的自然抗体而具有抗病毒作用；也含有抗Fas L的自然抗体而阻碍Fas F asL的结合,从而抑制FaS介导的角质形成细胞死亡；此外,IVIG还能提高GC受体敏感性，协同抑制淋巴细胞活化而减轻免疫反应。临床上，对伴有免疫低下或重症感染而不宜采用GC冲击疗法的病例以及 GC冲击疗法无效的重症DHS SJS中毒性表皮坏死松解症患者，宜用大剂量IVIG疗法:每天0. 2-0.49/k g,用3 d;个别重症病例可用每天