应用FDGPET对深部脑电刺激治疗帕金森病的研究

1、.深部脑电刺激治疗帕金森病的FDG PET研究管一晖1左传涛1李殿友2 孙伯民3 赵军1 华逢春1 林祥通11.复旦大学附属华山医院PET中心 2000402.吉林大学第一医院神经外科3.复旦大学附属华山医院功能神经外科 摘要 目的：研究双侧丘脑底核（STN）慢性电刺激术（DBS）对晚期帕金森病（PD）患者脑局部糖代谢的影响，并探讨DBS的作用机制。方法：对7例进行双侧STN DBS的晚期帕金森病患者，在术前和术后1个月电刺激条件下，分别进行18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET显像和UPDRS评分，并通过SPM数据分析，研究双侧STN DBS对PD患者脑代谢的影响。结果：双侧STN DB

2、S使7例PD患者临床症状明显改善，同时脑局部糖代谢也发生了明显变化,双侧豆状核，脑干（中脑、脑桥）、双侧顶枕部、运动前区（BA6）及扣带回的脑代谢增加；前额叶底部、海马的脑代谢减少（P<0.05）。结论：双侧STN DBS可能通过兴奋STN轴突的方式，使轴突投射区域的基底节上行和下行通路代谢改善，并增加相应的额叶高级运动中枢的代谢，使PD患者临床症状改善。FDG PET可能是为STN治疗挑选合适病例的方法之一.关键词 帕金森病 PET 脱氧葡萄糖 丘脑底核 脑深部电刺激中国图书资料分类法分类号Evaluation of deep brain stimulation treatment f

3、or Parkinson's disease by using FDG PET Guan yihui Zuo chuantao Li dianyou Sun bomin Zhao jun Hua fengchun Lin xiangtong PET Center, Functional Neurosurgery, Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai, 200040 Department of Neurosurgery,First hospital Affiliated to Jilin university

4、Abstract Objective：To study the effects of bilateral subthalamic nucleus(STN) stimulation on cerebral glucose metabolism of advanced Parkinsons disease, and investigate the mechanism of deep brain stimulation (DBS).Methods：Seven advanced Parkinsons diseases patients with bilateral STN DBS underwent

5、twice 18F-FDG PET at rest preoperatively and one month post operation with STN stimulation-on respectively. The unified Parkinsons disease rating scale（UPDRS）was used to evaluate the clinical state. Statistical parametric mapping (SPM) was used to analysis regional cerebral metabolism of glucose dur

6、ing bilateral STN stimulation.Results：Bilateral STN stimulation improved the clinical symptoms obviously, while the regional cerebral metabolism increased in bilateral lentiform, brainstem(midbrain and pon), bilateral premotor area, parietal-occipital cortex and cingulate cortex, and decreased in th

7、e bottom of prefrontal cortex and hippocampus (p< 0.05). Conclusion：Bilateral STN DBS may activate the projection axon from STN and improved the clinical symptoms of advanced PD patients, which perhaps improve both ascending and descending pathway from the basal ganglia and increase the metabolis

8、m of higher-order motor control of frontal cortex.FDG PET can be one of the suitble methods to select the candidate for the STN. Key Words Parkinsons disease；PET；18F-FDG；subthalamic nucleus; deep brain stimulation 利用18氟-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose, FDG）正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）检查

9、帕金森病（Parkinson's disease,PD）患者的脑局部糖代谢，不但可以检测与多巴胺系统功能相关的黑质纹状体代谢变化的程度，进而推测该区退行性变的程度，还可以检测与病变远离区域功能相关的脑局部代谢改变,因此，FDG PET可以用来诊断PD以及评估药物和外科治疗PD的效果1。Eidelberg 等应用FDG PET 研究发现了帕金森病脑代谢特点，PD患者的豆状核，丘脑呈高代谢，同时伴运动前区和顶枕部的代谢减低，且这种代谢的变化与疾病的严重程度相关2，3，在左旋多巴药物等治疗时，随着临床症状的改善，苍白球高代谢也在减低4；苍白球毁损或电刺激手术后，则发现在患者症状减轻的同时，苍

10、白球高代谢减低并伴有皮层运动前区代谢增加5，6，这些研究表明PD的特殊代谢模式可以用来探索治疗PD方法的机理。近年来，脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）作为治疗PD等严重运动障碍性疾病的一种方法，正在国内外被临床广泛接受，它的治疗机制是否通过同样的原理在发挥作用，目前还在研究之中。 我们通过7例进行双侧丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）DBS治疗的晚期PD患者，在术前以及术后一个月分别进行FDG/PET检查，研究双侧丘脑底核（STN）慢性电刺激术（DBS）电刺激时PD患者脑局部糖代谢的变化特点，并探讨DBS的作用机理。1 资料和方法患

11、者资料：选择双侧丘脑底核DBS治疗手术的晚期原发性PD患者7例，行苍白球毁损术的晚期原发性2例PD患者作为对照组，其中男6 例，女3例，年龄57-72岁；病程3-13年；所有患者均有双侧肢体症状，Hoehn-Yahr 分级III-V级，平均4.5±0.64级。入选患者均符合：(1) 明确诊断为帕金森病患者，排除各种原因引起的帕金森综合征和帕金森叠加症状群；(2) L-Dopa 制剂治疗有效，或曾经有效；(3)随用药时间的延长疗效减退或出现症状波动及开关现象而严重影响病人的生活质量；(4) 排除严重的精神疾病，认知障碍及患有严重的器质性疾病而不能耐受手术治疗者。显像方法：18F-FDG

12、由美国CTI公司出品的RDS111型回旋加速器生产，静脉注射显像剂5mci 30 min后，由PET（ECAT EXACT HR+ 型，Siemens 公司）进行采集脑断层图像采集。分别在术前和术后1个月双侧STN电刺激时进行18FDG PET检查，所有接受检查者在扫描禁食6小时以上。在检查前所有抗帕金森药物至少停用12小时；DBS “开”的刺激参数调整达到UPDRS运动评分最大程度的提高而不伴有异动征。所有患者在注射FDG后至FDG PET 检查期间，保持安静状态，处于听觉刺激最小的光线较暗的检查室内。 数据分析：经SUN SPARK工作站重建后的脑PET图像（ECAT7格式）通过Micro

13、soft FTP软件传递到PC图形工作站，应用MRIcro软件读取文件，将ECAT7文件格式转换为Analyze7的图像数据格式。然后进行SPM分析，在MATLAB6.1（Mathworks Inc，Sherborn，MA）平台上，应用脑功能分析软件SPM2 (SPM2，Wellcome Department of Cognitive Neurology，London，UK)对PET图像进行图像预处理和统计分析过程，通过校准模块进行图像的位置校正、图像的归一化、平滑等，为了校正每个对象图像采集时头部位置差异，所有图像均用SPM的 REALIGNMENT模块进行位置校正，使每个研究对象的图像位置

14、相同，校正后采用全脑对图像标化。对每个晚期PD患者术前测定的脑局部代谢和双侧STN DBS“开”状态下测定的脑代谢在SPM99软件下进行体素对体素的成对t 检验，根据变化在差异显著（p<0.05）区域的Talariach坐标值确定其部位，以研究双侧STN DBS对局部脑代谢的影响。结果 一、手术疗效观察:分别在两次FDG/PET检查前进行UPDRS总评分，并计算电刺激后临床症状改善程度。本组患者双侧STN DBS后UPDRS分数改善61.8%-80.1% ，说明7例患者术后均获得了显著的疗效，其中震颤完全控制，肌张力接近正常，步态和姿势也明显改善。所有患者术后服用的药物剂量都有不同程度的

15、减少。2例苍白球毁损术后患者症状均得到良好改善.二、双侧STN DBS对脑局部糖代谢的影响：从7例双侧进行STN DBS治疗的PD患者术前和术后一月的FDG PET图像表现分析，可见术前患者的脑PET显示双侧颞顶叶及部分纹状体、丘脑和壳核葡萄糖代谢减低，术后上述部位明显提高。在2例苍白球毁损术治疗的患者中取得同样的结果。应用SPM分析同样发现双侧STN DBS使治疗后的9例晚期PD患者的脑局部糖代谢发生了明显变化（P<0.05），主要表现为脑干（中脑、脑桥）、双侧豆状核以及皮层的运动前区（BA6）、扣带回和顶枕部代谢增加(图1)；前额叶底部及海马代谢减低（图2）。图1 SPM分析显示治疗

16、后在皮层的运动前区、扣带回和顶枕部、脑干（中脑、脑桥）、双侧豆状核等部位葡萄糖代谢增加。图2 SPM分析显示治疗后同时可见前额叶底部及海马代谢减低。讨论 PD动物模型的研究证实，PD患者由于黑质纹状体多巴胺能神经元的退行性变，体内多巴胺含量减低，导致神经环路及神经递质功能发生改变，在直接通路上，对苍白球内侧部（globus pallidal internal, GPi）的直接抑制作用减弱；在间接通路上，由于丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）的过度兴奋，使其对GPi的兴奋性加强。两种通路的共同作用使GPi对丘脑的抑制作用过强，导致丘脑运动核团对相应皮层的兴奋性减低，使P

17、D病人出现行动迟缓，肌僵直等运动症状，同时出现皮层的运动区、扣带回和顶枕部、脑干（中脑、脑桥）、双侧豆状核等部位的葡萄糖代谢减低7。通过治疗使这些部位的代谢恢复是治疗的目的之一。近年来，DBS已经成为治疗PD等严重运动障碍性疾病的广为接受的治疗方式。STN或苍白球内侧核(GPi)是DBS治疗PD常用的脑内靶点。与GPi刺激相比，STN DBS几乎可以改善包括中线症状在内的所有PD运动症状，并且可以减少左旋多巴的药物用量，因而目前多采用双侧STN DBS来治疗晚期PD8。随着DBS在外科治疗中的广泛应用，也使人们对其作用机制研究的兴趣不断增加。由于丘脑、GPi及STN核团电刺激产生的治疗结果与毁

18、损手术相类似，一种观点认为与毁损手术相似DBS抑制了刺激部位的神经元活动，导致刺激结构的输出减少。以往的PET研究证实了DBS引起的皮层脑代谢变化与苍白球毁损术相同9，在我们的研究中虽然苍白球毁损术的例数较少，但也证实了同样的观点。苍白球手术的机理被认为是减少了来自苍白球的过度的抑制性输出，使丘脑的抑制作用减低，导致丘脑运动核团对相应皮层的兴奋性增加，在临床症状改善的同时伴有手术同侧豆状核、丘脑代谢减低以及初级运动皮质，运动前区外侧皮质等处的代谢增加，这种解释可以用来说明DBS的作用方式可能是同样经过减少了来自苍白球的过度的抑制性输出而达到治疗效果。因而FDG/PET检查可以用来研究疾病发生的

19、病理生理机制以及治疗的效果和机理。由于以上的机理使我们可能通过FDG PET对进行DBS治疗的患者进行在挑选，以往对苍白球毁损术的研究发现，术前的豆状核糖代谢与术后临床症状改善程度正相关，即术前豆状核高代谢的患者获得了较好的手术效果，由于费用和时间等条件的限制，在我们的研究中尚未能涉及这一内容，但可以观察到本组晚期PD的患者存在豆状核高代谢和相关运动区低代谢的表现，治疗后得到改善的结果，这个结果说明豆状核高代谢和相关运动区低代谢或许可作为进行DBS治疗的选择标准。 总之，随着PET技术的发展，尤其是新示踪剂的如多巴胺受体、多巴胺转运体的显像剂的出现使PET对PD的研究更为深入，相信会给DBS治

20、疗提供令人信服的理论依据。参考文献1 Eidelberg D, Edwards C. Functional brain imaging of movement disorders. Neurol Res 2000;22:3052 Eidelberg D, Moeller JR, Dhawan V, et al. The metabolic topography of parkinsonism. J Cereb Blood Flow Metab 1994;14:783-801. 3 Eidelberg D, Moeller JR, Ishikawa T, et al. Assessment of

21、 disease severity in Parkinsonism with Fluorine-18-Fluorodeoxyglucose and PET. J Nuclear Medicine 1995; 36(3): 378. 4 Feigin A, Mentis MJ, Dhawan,et al. Levodopa infusion reduces the expression of a Parkinsons disease metabolic brain network. FDG PET study abstract. Neurology 2000; 54(Supl 3): A113-4.5 Eidelberg D, Moeller JR, Ishikawa T, et al. Regional metabolic correlated of surgical outcome following unilateral pallidotomy for Parkinsons disease. Ann Neurol 1996; 39:450-459 6 M. Fukuda, M.J. Mentis, Y. Ma, et al. Networks mediating t