药源性肾损害.

1、 药物不良反应(adverse drug reaction ADR) 正常用法用量下出现的与治疗目的无关的或意外的有害反应。 药物不良事件(adverse event ADE) 治疗过程中可能发生的任何意外的有害反应，包括药物过量或不合理应用，也可能假药或劣药等所致的有害反应。 ADR和ADE导致的疾病统称为药源性疾病（drug-induced disease,DAD) 发达国家住院患者的发生率平均为5%，挪威、法国、英国ADR死亡者占住院患者的11.5%、13.0%和16.0%。 美国FDA统计资料，过去的10年间，ADR导致的死亡超过10万人，排在死亡原因的第45位。 我国ADR系统尚不完

2、善，1999年报告每年约有19.2人死于ADR,药源性疾病死亡人数是主要传染病10倍以上，2005年全国ADR报告17.3万 药源性疾病在国内外均成为21世纪疾病谱变化的最大特点，其临床防治任务艰巨。 量效关系密切型（A型） 量效关系不密切型（B型） 长期用药致病型 药后致病型一、药物的肾脏转运 二、肾脏对药物毒性的易感性三、药物肾毒性作用机理 四、药源性肾损害的病理类型及其相关药物 五、药源性肾损害的临床表现及治疗六、药源性肾损害的危险因素 七、肾功能损害时药物应用原则 八、引起肾脏不良反应的常见药物 大多数药物吸收后，主要通过近端肾小管上皮细胞的摄粒作用(endocytos)完成肾脏的药物

3、摄取。经肾小球滤过、近端小管分泌、远端小管重吸收和小管上皮细胞降解等代谢过程排出体外。在这一过程中，肾脏对这些药物的摄取、转运、蓄积和排出构成了其肾毒副作用的基础。 肾脏是药物排泄的重要器官，特别容易受到药物毒性作用的损害1.肾脏血流丰富：每分钟通过肾脏的血流量占心搏血量的25，是血流灌注量最多的脏器。2. 肾髓质逆流倍增机制：使肾髓质和乳头部 药物浓度明显增高，容易导致肾乳头坏死。3. 肾小管在药物代谢中的作用： 分泌和重吸收功能-细胞内药物浓度较高，小管细胞变性坏死发生率增高； pH值变化-可影响某些药物的溶解度，造成其在肾组织内沉积，损害肾小管； 浓缩尿液-肾小管腔内某些药物或其代谢产物

4、的浓度也随之增高，与小管上皮细胞表面接触可造成损伤。4. 肾小球的结构：肾小球由毛细血管构成，因而肾脏内皮细胞表面积较大，易致免疫复合物大量沉积，造成免疫性肾损伤；肾小球系膜被称为“清道夫”，具有吞噬和清除毒物和异物的功能，但也可因此产生某些药物所致的系膜增生和免疫复合物沉积。5. 肾组织的高代谢活性：每克组织的耗氧量仅次于心肌，含有多种酶，因此易受缺氧、毒素(代谢抑制物、尤其是硫氢基结合物质)、免疫因素或药物的损伤。 (一一) 细胞毒作用细胞毒作用 (二二) 免疫性损伤免疫性损伤 (三三) 肾前性或梗阻性因素的肾脏损害肾前性或梗阻性因素的肾脏损害 (四四) 细胞因子的作用细胞因子的作用 (一

5、一) 细胞毒作用细胞毒作用可能通过干扰细胞的氧传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，对肾小管上皮细胞造成直接损害。其中，溶酶体内的药物超负荷蓄积时，能引起溶酶体损伤和小管上皮细胞坏死。这是某些药物引起肾小管坏死的重要机制之一。 (二二) 免疫性损伤免疫性损伤药物及其降解产物作为外源性抗原与宿主蛋白相互作用，改变了宿主蛋白的结构，触发了免疫反应介导的肾组织病理损害过程。药物的免疫性损伤强度与剂量无关。 (三三) 肾前性或梗阻性因素的肾脏损害肾前性或梗阻性因素的肾脏损害药物引起的过敏性休克、脱水或弥散性血管内凝血等因素可使肾血流量减少，肾小球滤过率降低。梗阻因素见于磺胺药或尿酸结

6、晶引起的肾小管阻塞或由于应用二甲麦角新碱导致腹膜后纤维化，造成输尿管阻塞。 (四四) 细胞因子的作用细胞因子的作用当发生药物性急性间质性肾炎和药物引起的中毒性肾小管坏死时，肾组织病理检查显示肾间质有大量淋巴细胞、单核细胞及嗜酸性白细胞浸润，提示炎症介质、细胞因子和多肽生长因子参与了病变过程。 各种药物(尤其是抗生素)所致的肾损害毒理作用不同，病变部位不同，肾组织的病理改变也不同。肾小管及肾间质受累最为常见，肾小球和肾血管损伤相对较少。 (一一) 急性肾小管坏死急性肾小管坏死 (二二) 急性间质性肾炎急性间质性肾炎 (三三) 肾小球病变肾小球病变 (四四) 慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎 (一一)

7、 急性肾小管坏死急性肾小管坏死由氨基糖苷类抗生素引起者最多，其次为头孢类抗生素、两性霉素B和大剂量青霉素等。这些药物对近端肾小管上皮细胞具有直接肾毒性。有些药物损伤肾小管时往往呈现特定的形态学特征。如庆大霉素的肾毒性作用可导致电镜下所见的上皮细胞内髓样小体(含磷脂的溶酶体)；金制剂治疗期间金可聚集于肾小管细胞溶酶体内，形成致密的丝状结构；铅中毒时细胞内可见有铅和铅-蛋白结合物组成的包涵物。 (二二) 急性间质性肾炎急性间质性肾炎常由于青霉素类和头孢菌素类抗生素的过敏反应所致。基本病理改变包括炎症细胞浸润、间质水肿和间质不同程度的肾小管上皮细胞损伤。肾间质中炎症细胞浸润是主要病变。浸润细胞以淋巴

8、细胞和单核细胞为主，淋巴细胞因致敏药物不同而有所区别。如青霉素、甲氰咪呱引致者淋巴细胞以CD8+细胞为主；NSAIDs等药则以CD4+细胞为主。 (三三) 肾小球病变肾小球病变NSAIDs抗炎药、利福平、青霉胺和生物制品(如马血清及疫苗)等导致的肾损害以肾小球病变为主。不同的药物引起的病理类型不同。利福平可引起肾小球囊壁上皮细胞增生，形成新月体结构(新月体性肾炎)；消炎痛、青霉胺和金制剂引起肾小球细膜组织局灶节段增生(系膜增生性肾炎)、肾小球基底膜增厚钉突形成(膜性肾病)或新月体性肾炎。 (四四) 慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎多见于长期服用NSAIDs抗炎药的病例。肾组织病变主要

9、为间质灶状纤维化和淋巴细胞、单核细胞浸润，肾小管灶状萎缩。免疫荧光检查显示肾组织中无免疫球蛋白和补体沉积。 (一一) 急性肾功能衰竭综合征急性肾功能衰竭综合征 (二二) 急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征 (三三) 肾小球肾炎和肾病综合征肾小球肾炎和肾病综合征 (四四) 梗阻性肾病梗阻性肾病 (五五) 氮质血症氮质血症 (一一) 急性肾功能衰竭综合征急性肾功能衰竭综合征由药物引起的急性肾小管坏死、急性间质性肾炎或过敏性休克均可导致急性肾功能衰竭。临床上表现为少尿、无尿。部分病例为非少尿型。实验室检查显示血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压降低。可伴有代谢性酸中毒及电解

10、质紊乱。多数病例需以透析治疗(血液透析或腹膜透析)渡过少尿期。停用肾毒性药物后肾功能可逐渐恢复(多于24周内)，肌酐、尿素氮逐渐降至正常。服用冬虫夏草对药物性肾损害有一定治疗作用。(二二) 急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征药物过敏是急性间质性肾炎的主要病因，而后者又是药源性肾损害最常见的临床表现类型。不同药物引起的急性间质性肾炎病情轻重不一，临床表现多样，发病时间也不同。 急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征 1 临床表现(1) 全身过敏反应：典型的高敏三联征：发热、皮疹和血嗜酸细胞增高。(2) 肾功能损害：约半数患者出现氮质血症，还可有肾性糖尿、氨基酸尿和小分子蛋白尿等近端小管损

11、伤的表现；也可有低渗尿、失钠及肾小管酸中毒等远端小管病变的特征。 (3) 尿检异常：血尿、尿中出现嗜酸性白细胞；可有蛋白尿。(4) 肾小球损伤：可伴有膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为典型的肾病综合征。急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征2 诊断(1) 肾活检是确诊的主要手段。(2) 血、尿嗜酸细胞增多是诊断依据之一。(3) 药物特异性淋巴细胞转化试验(LTS)明确致病药物。3 治疗诊断确立后应及时停用可疑的过敏药物，早期应用脱敏药或加用糖皮质激素，必要时用环磷酸胺。应用透析疗法可帮助患者渡过急性肾衰的少尿、无尿阶段。大部分病例可治愈，预后良好。 (三三) 肾小球肾炎和肾病综合征肾小球肾炎和

12、肾病综合征生物制品(如马血清和疫苗)可引起免疫复合物性肾炎；青霉胺和金制剂可导致膜性肾病。临床上可表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压或肾功能减退等肾小球肾炎综合征，也可表现为典型的肾病综合征。发生肾病综合征时可用糖皮质激素治疗。 (四四) 梗阻性肾病梗阻性肾病磺胺结晶及过量维生素D、某些治疗(如化疗)中出现高尿酸血症导致的尿酸结晶引起的尿路结石，或应用二甲麦角新碱引起的腹膜后进行性纤维化均可造成梗阻性肾病。病变持续存在可出现慢性肾功能不全。 (五五) 氮质血症氮质血症应用二性霉素B、环丙烷、氟烷或乙醚后可造成肾小动脉痉挛，致慢性肾功能衰竭，血尿素氮和肌酐升高。进入尿毒症状态应行透析疗法以替代丧失

13、的肾功能。 （一）老年患者（一）老年患者 与老年肾的结构变化和功能减退有关。（二）（二） 过敏体质过敏体质 容易发生过敏反应性肾损害。 （三）脱水状态（三）脱水状态可使血药浓度及肾内药物浓度增高，不利于药物的排泄。(四四) 肾毒性药物并用肾毒性药物并用可增加肾损害的发生率。在制定治疗方案时应注意避免。 (五五) 药物剂量过大或疗程过长药物剂量过大或疗程过长 是药源性肾损害的常见原因。(六六) 原有慢性肾脏疾病者原有慢性肾脏疾病者使用具有肾毒性的药物，可明显增加肾毒副反应的发生率。 肾功能损害时应用药物的常规剂量，可因肾脏对这些药物的代谢和排泄障碍使其在血液和组织中蓄积达到中毒水平，促使肾功能进

14、一步减损。这种药物的中毒表现可被患者原有疾病的症状所掩盖，不易引起医生的重视。因此，肾功能不全者必须根据以下原则综合考虑。 1 用药需有明确适应证。 2 根据内生肌酐清除率正确判断肾功能状态。 3 同样有效的几种抗生素中，应选用肾毒性较低者，避免使用长效药物。 4 根据药物的清除速率调整用量，同时尽可能维持有效血药浓度。常用的减药方式有两种。(1) 用药的每次剂量不变，但延长用药的时间间隔。(2) 用药的时间间隔不变，但减少每次用药剂量（即维持量）。 5 接受血液透析或腹膜透析的病人，不易达到有效血药浓度，需在透析后适当补充。 6 感染时应尽可能在开始用药前留取标本做细菌学检查，根据药敏反应及

15、时更换抗生素，避免盲目用药造成肾功能损害加重。 (一一) 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 所有抗生素中最易造成肾损害。其肾毒性以新霉素最大，庆大霉素次之。 (一一) 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素1 肾毒性反应机制 直接毒性作用。2 临床表现 (1) 尿N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶(NAG)增加； (2) 低分子蛋白尿，可伴氨基酸尿及糖尿 (3) 低渗尿或等渗尿； (4) 血尿素氮和肌酐升高，肌酐清除率下降。 (一一) 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 3 监测与预防：(1) 用药后严密监测尿酶、尿常规及肾功能变化；(2) 严格掌握用药指征。 (二二) 青霉素类抗生素青霉素类抗生素多因发生过敏

16、反应造成急性间质性肾炎。1 临床表现(1) 肾损害表现：一般用药714天后出现少尿或非少尿型急性肾功能衰竭，尿中可出现少量蛋白、红细胞、管型及嗜酸性粒细胞。大剂量可导致低钾血症。个别病例可引起肾性尿崩症。(2) 肾外表现：可伴有发热、皮疹，关节疼痛等症状。血清IgE升高，末梢血嗜酸性粒细胞增多。 (二二) 青霉素类抗生素青霉素类抗生素 2 治疗(1) 立即停药。(2) 应用糖皮质激素。(3) 严重者透析治疗。 (三三) 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素均有不同程度的肾毒性，其中以头孢噻啶最大，头孢噻吩次之；头孢氨苄、头孢唑林及头孢拉定肾毒性较小或不明显。此类药物的肾损害机制多为直接肾毒性作用，

17、其肾毒性与剂量有关。还可因过敏反应导致急性间质性肾炎。 (四四) 喹诺酮类药物喹诺酮类药物部分病人在服用该类药物时可出现轻度的肾毒性反应。患者血肌酐轻度升高，可出现蛋白尿，少数病倒尿中有结晶析出。 (五五) 磺胺类药物磺胺类药物 引起的肾损害包括：1 磺胺结晶引起的梗阻性肾病：可刺激尿路黏膜，产生血尿，肾绞痛，甚至急性肾衰。易出现结晶。应用时宜多饮水，并口服碳酸氢钠碱化尿液，对既往有肾脏病病史、肾功能损害者应慎用。一旦发现有磺胺结晶立即停药。2 过敏性肾损害：此反应与药物剂量无关。表现为发热、皮疹、血尿、蛋白尿或肾病综合征，血中嗜酸性白细胞升高。应立即停药，使用糖皮质激素。3 血红蛋白尿：磺胺

18、药可使先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者发生血管内溶血，出现血红蛋白尿而引起急性肾功能衰竭。 (六六) 利福平利福平引起的肾损害为急性间质性肾炎和急性肾小管坏死。临床上可有“流感”样表现，腹痛腹泻等消化道症状，少部分患者出现四肢肌痛、气喘、胸闷等过敏性休克症状和体征；继之少尿、无尿，进展至急性肾衰状态。可伴有贫血和血小板减少。利福平引起肾损害的发病机制可能与利福平抗体产生有关。治疗上应立即停用利福平，并根据肾功能损害程度制定治疗方案。损伤较轻者给予以支持对症治疗；损伤较重者需行透析治疗。 (七七) 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药1 发生机制NSAIDs引起肾损害的发生机制与花生四烯酸代谢有关。

19、NSAIDs能抑制环氧化酶，从而抑制前列腺素合成，使后者维持肾血管扩张的效应降低或消失，引起肾小血管、尤其是髓质小血管收缩，肾血流量减少，导致肾小球滤过率下降和缺血性肾乳头坏死，并影响水盐代谢。 (七七) 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药 2 临床表现(1) 急性肾功能衰竭：多为少尿性，发生速度快。(2) 水钠潴留。(3) 高血钾症。(4) 慢性间质性肾炎和肾乳头坏死。(七七) 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药3 防治 (1) 伴有肾功能损伤者或高血压者慎用。 (2) 对老年患者、高血压、心功能不全、脱水、严重感染或败血症、高血钾、高血钠或应用利尿剂、氨基甙类抗生素者应慎用或避免使用。 (3) 治疗前

20、及治疗期间监测肾功能，一旦肌酐清除率下降立即停药。肾功能衰竭者可考虑透析治疗。 (八八) 造影剂造影剂造影剂的主要成分是有机碘，具有一定的肾毒性作用。1 发生机制(1) 肾缺血：造影剂为高渗性物质(1400-1800mOsm/L)，注射后血浆渗量增高引起血管扩张，随后通过肾素一血管紧张素系统作用使血管收缩，肾血流量减少。同时，造影剂的高渗性还可使红细胞变形聚积并增加微循环血液粘度等因素也加重了肾缺血。(2) 直接肾毒性。(3) 过敏反应。(4) 氧自由基的损伤作用：造影剂渗透性引起反应氧释放改变腺苷代谢，改变与氧自由基形成有关的花生四烯酸代谢。同时，时因造影剂刺激使膀胱、输尿管黏膜水肿而一过性

21、无尿。 (八八) 造影剂造影剂 2 临床表现 (1) 急性肾衰：造影后2248小时内出现少尿、血肌酐升高。25天后进入多尿期，通常2-3周后恢复。非少尿型急性肾衰者预后较好。 (2) 在慢性肾功能不全的基础上血肌酐升高。 (3) 过敏反应、低血压状态可并发支气管痉挛、皮疹及外周血和尿中嗜酸性白细胞增加。 (4) 可有蛋白尿，血尿、早期尿中有尿酸盐及草酸盐结晶，尿渗透压降低。逆行尿路造影(八八) 造影剂造影剂 3 防治(1)严格掌握造影适应证。 (2)造影前充分补液(3)碱化尿液。(4)发生急性肾衰时可行透析治疗。(5)应用渗透性利尿剂。 (6)血管扩张剂：钙离子拮抗剂；多巴胺。可预防肾损害。 （九）利尿剂（九）利尿剂各类利尿剂均有潜在的肾毒性，应用后均有引起肾损害的可能。1 发生机制(1) 细胞毒作用(2) 免疫反应(3) 过敏反应(4) 代谢紊乱：应用利尿剂后出现的水、电解质及酸碱平衡紊乱、高尿酸血症或高尿钙症均可引起肾损害。（九）利尿剂（九）利尿剂2 各种常用利尿剂的肾损害 (1)噻嗪类利尿剂： 急性过敏性间质性肾炎或过敏性肾血管炎； 有效循环血量减少，引起急性肾前性肾功能衰竭； 长时间低钾血症，可导致低钾性肾病； 糖耐量降低，血糖增高，加重糖尿病肾病； 高尿酸血