化学毒物在体内的生物转运与转化

1、2021-12-121第三章第三章 化学毒物在体内的化学毒物在体内的生物转运与转化生物转运与转化 2021-12-122要求：要求：掌握外源化学物在体内的来龙去脉；掌握外源化学物在体内的来龙去脉；掌握生物转化类型及意义；掌握生物转化类型及意义；熟悉影响外源化学物生物转化因素；熟悉影响外源化学物生物转化因素；了解毒物动力学。了解毒物动力学。2021-12-123吸收（吸收（Absorption）分布（分布（Distribution）代谢（代谢（Metabolism）排泄（排泄（Excretion）（ADME）过程）过程生物转运生物转运（biotransportation）吸收、分布、排泄吸收、分

2、布、排泄生物转化生物转化 （biotransformation）代谢代谢2021-12-124了解毒物在体内的过程了解毒物在体内的过程为中毒机制研究提供线索，阐明单独为中毒机制研究提供线索，阐明单独作用或联合作用及物种差异作用或联合作用及物种差异为急救和治疗措施提供参考为急救和治疗措施提供参考提供接触生物学标志和中毒诊断指标提供接触生物学标志和中毒诊断指标2021-12-125 在机体对化学毒物的处置过程中，在机体对化学毒物的处置过程中，化学毒物在体内的浓度随时间变化的化学毒物在体内的浓度随时间变化的规律，可用数学方程或动力学参数来规律，可用数学方程或动力学参数来描述。描述。 毒物动力学毒物动

3、力学（toxicokinetics）2021-12-126毒物动力学研究意义毒物动力学研究意义明确靶器官；明确靶器官；揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒效应强度和性质之间的关系；效应强度和性质之间的关系；探讨中毒机制。探讨中毒机制。2021-12-127 第一节第一节 化学毒物在体内的生物转化学毒物在体内的生物转运运（一）生物膜（一）生物膜（biomembrane）：）：是细胞膜和细胞器膜的总称。是细胞膜和细胞器膜的总称。维持细胞内环境的稳定；维持细胞内环境的稳定；参与细胞内外物质的交换及生化反参与细胞内外物质的交换及生化反应和生理过程。应和生理过程。一、生物

4、膜与生物转运一、生物膜与生物转运2021-12-128生物膜特点生物膜特点流动镶嵌模型；流动镶嵌模型；由脂质、蛋白和糖组成；由脂质、蛋白和糖组成；厚度约厚度约7 7 9nm9nm。2021-12-129生物膜结构生物膜结构 1.磷脂双分子层：对水溶性物质具有屏障磷脂双分子层：对水溶性物质具有屏障作用，而对多数脂溶性物质无此作用。作用，而对多数脂溶性物质无此作用。2.镶嵌蛋白：载体或组成特殊通道、受体、镶嵌蛋白：载体或组成特殊通道、受体、酶、结构蛋白。酶、结构蛋白。3.膜孔：亲水性氨基酸，膜孔：亲水性氨基酸，4nm70nm。2021-12-1210(二二)化学物通过生物膜的转运方式化学物通过生物

5、膜的转运方式1.被动转运被动转运2.特殊转运特殊转运简单扩散简单扩散滤滤 过过主动转运主动转运易化扩散易化扩散其他转运方式：其他转运方式： 吞噬，胞饮吞噬，胞饮2021-12-12111.1.被动转运被动转运（passive transport） 外源化学物顺浓度差通过生物膜外源化学物顺浓度差通过生物膜的过程。的过程。2021-12-1212（1 1）简单扩散）简单扩散（simple diffusion） 也称脂溶扩散。该方式不消耗能也称脂溶扩散。该方式不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速与竞量，不需要载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。争性抑制的影响。 不需要载体不需要载体无饱和性无饱和性

6、无竞争性无竞争性简单扩散（脂溶扩散）简单扩散（脂溶扩散）顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量2021-12-1214 外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。外源化学物透过生物膜上亲水孔道的过程。 借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的借助于生物膜两侧的渗透压和液体静压的作用，大量的水可以通过膜孔流过，作用，大量的水可以通过膜孔流过，溶解于水溶解于水的分子直径小于膜孔的物质被转运的分子直径小于膜孔的物质被转运。（2）滤过（）滤过（filtration）2021-12-1215意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质可以通过滤过完成生物转运过程。物质可以通过滤

7、过完成生物转运过程。滤过（滤过（filtration）2021-12-12162.特殊转运特殊转运（special transport）化学毒物借助于载体或特殊转运系统而化学毒物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。发生的跨膜运动。2021-12-1217 指外源化学物在载体的参与下，逆指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程浓度梯度通过生物膜的转运过程。需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性主动转运主动转运消耗能量逆浓度差转运逆浓度差转运2021-12-1219需有载体参加；需有载体参加；外源化学物可逆浓度梯度转运；外源化学物可逆浓度梯度转运；该系统需消耗能量；该系统

8、需消耗能量；载体对转运的外源化学物有特异选择性；载体对转运的外源化学物有特异选择性；可发生竞争性抑制；可发生竞争性抑制；可饱和。可饱和。2021-12-1220 利用载体，顺浓度梯度的转运过程，利用载体，顺浓度梯度的转运过程，也称载体扩散。也称载体扩散。易化扩散易化扩散（facilitated diffusion）需要载体需要载体饱和性饱和性竞争竞争性性 易化扩散易化扩散顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量2021-12-1222由于不能逆浓度梯度，不消耗能量；由于不能逆浓度梯度，不消耗能量；由于利用载体，有一定的选择性、饱和由于利用载体，有一定的选择性、饱和性、竞争抑制性。性、竞争抑

9、制性。易化扩散特点易化扩散特点2021-12-1223吞噬作用吞噬作用：固态颗粒物质如烟、尘等与细：固态颗粒物质如烟、尘等与细胞膜接触后，改变了膜的表面张力，使其胞膜接触后，改变了膜的表面张力，使其外包或内陷，将异物包裹进入细胞。外包或内陷，将异物包裹进入细胞。胞饮作用胞饮作用：液态微滴或大分子物质经此方：液态微滴或大分子物质经此方式转运进入细胞。式转运进入细胞。其他转运方式其他转运方式 2021-12-1224二、二、 吸吸 收收吸收（吸收（absorptionabsorption）：）：是指化学毒物从是指化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程。过

10、程。三条主要途径：三条主要途径： 呼吸道呼吸道 胃肠道胃肠道 皮肤皮肤2021-12-1225（一）经胃肠道吸收（一）经胃肠道吸收化学物的吸收可在整个胃肠道进行，化学物的吸收可在整个胃肠道进行，但主要是在小肠，其次是胃但主要是在小肠，其次是胃。吸收方式：吸收方式：主要是简单扩散主要是简单扩散，也可以，也可以通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬作用。噬作用。弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸弱酸性物质主要在胃内和十二指肠吸收收弱碱性物质主要在小肠吸收弱碱性物质主要在小肠吸收（二）经呼吸道吸收：（二）经呼吸道吸收： 吸收物质：气态（气体、蒸气）和气溶吸收物质：气态（气体

11、、蒸气）和气溶胶类（烟、雾、粉尘）；胶类（烟、雾、粉尘）； 吸收方式：简单扩散（气态物等）；吸收方式：简单扩散（气态物等）； 吸收速度：迅速（仅次于静脉注射）；吸收速度：迅速（仅次于静脉注射）；2021-12-1227 （三）经皮肤吸收（三）经皮肤吸收1.穿透阶段：外源化学物穿透皮肤表穿透阶段：外源化学物穿透皮肤表皮（角质层）的阶段。皮（角质层）的阶段。2.吸收阶段：由角质层进入真皮层，吸收阶段：由角质层进入真皮层，并被吸收入血。并被吸收入血。吸收方式：主要是简单扩散。吸收方式：主要是简单扩散。2021-12-1228 （四）其他途径吸收四）其他途径吸收 腹腔、皮下、肌肉和静脉注射腹腔、皮下、

12、肌肉和静脉注射 2021-12-1229三、三、 分分 布（布（distributiondistribution） 分布是化学毒物通过吸收进入血液或分布是化学毒物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞的过程。散到全身各组织细胞的过程。 组织或器官的组织或器官的血流量血流量和和对化学毒物的对化学毒物的亲和力亲和力是影响化学物分布的最关键因素。是影响化学物分布的最关键因素。2021-12-12301.1.不易通过细胞膜的，分布受限，仅存在不易通过细胞膜的，分布受限，仅存在 血液中；血液中；2.2.能迅速通过细胞膜的，分布全身；能

13、迅速通过细胞膜的，分布全身；3.3.某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶某些能与蛋白结合、主动转运或高脂溶 性，在机体某部位蓄积。性，在机体某部位蓄积。化学物分布后的结局化学物分布后的结局2021-12-1231蓄积蓄积 ：化学毒物的吸收化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象浓度富集于某些组织器官的现象。2021-12-1232 贮存库（贮存库（storage depot）凡是化学毒物蓄积的部位。凡是化学毒物蓄积的部位。 非靶器官贮存可减轻急性毒性，但非靶器官贮存可减轻急性毒性，但形成或增加慢性毒性。形成或增加慢性毒

14、性。多个组织器官可成为贮存库：血浆多个组织器官可成为贮存库：血浆蛋白贮存库最重要。蛋白贮存库最重要。2021-12-1233体内贮存库体内贮存库1 1、血浆蛋白、血浆蛋白2 2、肝和肾、肝和肾3 3、脂肪组织、脂肪组织4 4、骨骼组织、骨骼组织2021-12-1234 1、血浆蛋白作为贮存库、血浆蛋白作为贮存库 结合后的化学毒物由于分子量增大，不能结合后的化学毒物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长化学毒物的毒作用。延缓消除过程和延长化学毒物的毒作用。2021-12-12352、肝和肾作为贮存库、肝和肾作为贮存库

15、 如肝细胞中有一种如肝细胞中有一种配体蛋白配体蛋白能和许多能和许多有机酸结合，而且还能与一些有机阴离子、有机酸结合，而且还能与一些有机阴离子、偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合，使这偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合，使这些物质进入肝脏。些物质进入肝脏。 这些组织细胞中含有一些这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白特殊的结合蛋白2021-12-1236 肝、肾还有一种可诱导蛋白即肝、肾还有一种可诱导蛋白即金属硫蛋金属硫蛋白白能与镉、汞、锌及铅结合。能与镉、汞、锌及铅结合。 肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所，肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所，又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。又是体内有毒物

16、质转化和排泄的重要器官。 如铅单次染毒后仅如铅单次染毒后仅30min，肝脏中铅的浓度，肝脏中铅的浓度就比血浆中浓度高出就比血浆中浓度高出50倍。倍。2021-12-1237 3、脂肪组织作为贮存库、脂肪组织作为贮存库 但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。高而引起中毒。 具有高脂溶性的有机毒物，易于分布具有高脂溶性的有机毒物，易于分布和蓄积在脂肪中，它们对脂肪组织无生物和蓄积在脂肪中，它们对脂肪组织无生物活性，可降低靶器官中的毒物浓度，对机活性，可降低靶器官中的毒物浓度，对机体有一定的保护作用。体有一定的保护作用。2021-12-1238 由

17、于骨骼组织中某些成分与某些由于骨骼组织中某些成分与某些化学毒物有化学毒物有特殊亲和力特殊亲和力，因此这些，因此这些物质在骨骼中的浓度很高。物质在骨骼中的浓度很高。4、骨骼组织作为贮存库、骨骼组织作为贮存库2021-12-1239 化学毒物在骨中的沉积和贮存是否有化学毒物在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于化学毒物的性质。损害作用，取决于化学毒物的性质。 如如铅铅对骨并无毒性，但骨对骨并无毒性，但骨氟氟增加可引起增加可引起氟骨症，放射性氟骨症，放射性银银可致骨肉瘤及其他肿瘤，可致骨肉瘤及其他肿瘤，故骨骼也是氟和银的靶组织。故骨骼也是氟和银的靶组织。2021-12-1240屏障：具有可以阻止或

18、延缓某些化学毒物质进屏障：具有可以阻止或延缓某些化学毒物质进入的特殊形态学结构和生理学功能的生物膜的入的特殊形态学结构和生理学功能的生物膜的器官或组织。器官或组织。血血- -脑屏障脑屏障血血脑脊液屏障脑脊液屏障 胎盘屏障胎盘屏障（二）特殊的屏障（二）特殊的屏障体内生物膜屏障（体内生物膜屏障（membrane barriers)血脑屏障血脑屏障Blood-Brain Barrier胎盘屏障胎盘屏障 Placental barrier2021-12-1242 是指外源化学物及其代谢产物由是指外源化学物及其代谢产物由不同途径排出机体的过程。不同途径排出机体的过程。四、排四、排 泄泄（excretio

19、n）2021-12-12431 1、经肾脏随尿排出，是最重要的途径。、经肾脏随尿排出，是最重要的途径。2 2、经粪便排出。、经粪便排出。3 3、经肺排泄。、经肺排泄。4 4、其他。随各种分泌物，如汗液、指甲、其他。随各种分泌物，如汗液、指甲、月经、唾液、泪水和乳汁。月经、唾液、泪水和乳汁。2021-12-12442021-12-1245第二节第二节 化学毒物在体内的生物转化化学毒物在体内的生物转化2021-12-1246一、生物转化的意义一、生物转化的意义生物转化生物转化（biotransformationbiotransformation） 是是指化学毒物在机体内经历酶促反应或指化学毒物在机

20、体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。非酶促反应而形成代谢产物的过程。 生物转化是机体对外源化学物处置的重生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。要的环节，是机体维持稳态的主要机制。2021-12-1247（一）（一）代谢解毒和代谢活化代谢解毒和代谢活化代谢解毒代谢解毒（metabolic detoxication）:化学化学毒物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代毒物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程。谢物的过程。代谢活化代谢活化（metabolic activation）:外源化外源化学物经生物转化后毒性非但没有减弱，反而学物经生物转化后毒

21、性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生至畸、致癌和致突变作明显增强，甚至产生至畸、致癌和致突变作用的现象。用的现象。活性中间产物类型活性中间产物类型1、亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部、亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子，可与亲核物中分或全部正电荷）的分子，可与亲核物中的富电子原子共享电子而发生反应。的富电子原子共享电子而发生反应。 如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中的一个氧原子可使其附着的原子失去一个的一个氧原子可使其附着的原子失去一个电子而具有亲电性

22、。电子而具有亲电性。2、自由基、自由基（free radicals）：）：指由化合物指由化合物共价键均裂产生的独立游离存在的带有共价键均裂产生的独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。不成对电子的分子、原子或离子。3、亲核物：较少见；、亲核物：较少见；4、氧化还原反应物：少见。、氧化还原反应物：少见。2021-12-1250（二）化学毒物溶解度的变化（二）化学毒物溶解度的变化 由于被机体吸收的大多数化学毒物均由于被机体吸收的大多数化学毒物均具有较好的脂溶性。如果没有生物转化过具有较好的脂溶性。如果没有生物转化过程，它们的排泄将会极其缓慢，可能在体程，它们的排泄将会极其缓慢，可能在体内蓄

23、积到引起中毒的水平，甚至造成机体内蓄积到引起中毒的水平，甚至造成机体死亡。死亡。2021-12-1251 相反应相反应 相反应相反应（结合反应）（结合反应） 生物转化类型生物转化类型水解反应水解反应还原反应还原反应氧化反应氧化反应葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化硫酸化硫酸化乙酰化乙酰化甲基化甲基化与谷胱甘肽结合与谷胱甘肽结合与氨基酸结合与氨基酸结合增加或暴露化学物的增加或暴露化学物的功能基团如功能基团如-OH、-COOH、-NH2、-SH等；使之易于进行等；使之易于进行II相反应，水溶性也有相反应，水溶性也有所增加所增加水溶性显著增加，加速水溶性显著增加，加速排泄。但乙酰化和甲基排泄。但乙酰化和甲基化

24、常使水溶性降低化常使水溶性降低2021-12-1252二、生物转化酶二、生物转化酶2021-12-1253底物广泛性底物广泛性：一类：一类/种酶可代谢多种化学物种酶可代谢多种化学物可诱导性可诱导性：化学毒物可诱导其合成及活性。：化学毒物可诱导其合成及活性。基因多态性基因多态性：即基因结构的不同，导致生：即基因结构的不同，导致生物转化速度的个体差异。物转化速度的个体差异。立体选择性立体选择性：某些具有立体异构体的外源：某些具有立体异构体的外源化学物的生物转化速度不同。化学物的生物转化速度不同。（一）生物转化酶的基本特性（一）生物转化酶的基本特性2021-12-1254（二）生物转化酶的命名（二）

25、生物转化酶的命名建立基于氨基酸一级序列的专一命名系统建立基于氨基酸一级序列的专一命名系统2021-12-1255 毒物代谢过程主要在肝脏进行毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等。脏、小肠、肺脏和皮肤等。 （三）生物转化酶的分布（三）生物转化酶的分布2021-12-1256转化能力转化能力器官器官细胞细胞强强肝脏肝脏实质细胞（肝细胞）实质细胞（肝细胞）肺脏肺脏ClaraClara细胞、细胞、型上皮细胞型上皮细胞中等中等肾脏肾脏进曲小管细胞进曲小管细胞小肠小肠粘膜内层细胞粘膜内层细胞皮肤皮肤上皮细胞上皮细胞弱弱睾丸睾丸输

26、精管与支持细胞输精管与支持细胞 生物转化的主要器官和细胞生物转化的主要器官和细胞2021-12-1257 内质网（微粒体）内质网（微粒体） 细胞质细胞质 线粒体线粒体 细胞核细胞核 溶酶体溶酶体细胞中的生物转化酶分布细胞中的生物转化酶分布2021-12-1258三、生物转化反应类型三、生物转化反应类型（一）（一） I 相反应：氧化、还原、水解相反应：氧化、还原、水解（二）（二）II 相反应：结合反应相反应：结合反应2021-12-1259（一）（一）相反应相反应 2021-12-12601.氧化反应（氧化反应（oxidation） 为化学毒物代谢的第一步，为化学毒物代谢的第一步，反应部位以反应

27、部位以微粒体内为主微粒体内为主，也可发生在微粒体外。，也可发生在微粒体外。微粒体微粒体（microsome）：是组织经细胞匀浆）：是组织经细胞匀浆和差速离心后，内质网形成的囊泡和碎片。和差速离心后，内质网形成的囊泡和碎片。2021-12-1261（1 1）细胞色素）细胞色素P P450450酶系酶系（2 2）黄素单加氧酶）黄素单加氧酶（3 3）微粒体外的氧化反应）微粒体外的氧化反应氧化反应酶系氧化反应酶系2021-12-1262（1）细胞色素）细胞色素P450酶系酶系 因细胞色素因细胞色素P450P450含有的血红素铁在还原态含有的血红素铁在还原态时与时与COCO结合形成的复合体，在光谱结合形

28、成的复合体，在光谱450nm450nm处有处有最大的吸收峰而得名，又称为混合功能氧化最大的吸收峰而得名，又称为混合功能氧化酶（酶（MFOMFO）或单加氧酶（）或单加氧酶（monoxygenasemonoxygenase）。）。2021-12-1263血红素蛋白类血红素蛋白类（细胞色素细胞色素 P P450450和细胞色素和细胞色素 b b5 5）黄素蛋白类黄素蛋白类（NADPHNADPH细胞色素细胞色素450450还原酶和还原酶和 NADHNADH细胞色素细胞色素b b5 5还原酶）还原酶）传递电子传递电子磷脂类磷脂类（磷脂酰胆碱）（磷脂酰胆碱）固定固定组成组成2021-12-1264细胞色素

29、细胞色素P450超家族命名原则超家族命名原则相同氨基酸序列低于相同氨基酸序列低于40%的，划分为不的，划分为不同的基因家族；同的基因家族；40%以上的，划分为不同的亚族；以上的，划分为不同的亚族；高于高于55%的则属于同一亚族成员。的则属于同一亚族成员。2021-12-1265细胞色素细胞色素P450超家族命名方法超家族命名方法用斜体字用斜体字CYP代表除小鼠和果蝇（代表除小鼠和果蝇（Cyp）外所有物种的细胞色素外所有物种的细胞色素P450基因；基因；其后的阿拉伯数字代表基因族；其后的阿拉伯数字代表基因族；再后的大写英文字母代表基因亚族（小再后的大写英文字母代表基因亚族（小鼠和果蝇用小写英文字

30、母表示）；鼠和果蝇用小写英文字母表示）；字母后的阿拉伯数字代表基因亚族的一字母后的阿拉伯数字代表基因亚族的一个基因。个基因。2021-12-1266CYP1A1细胞色素细胞色素P450的第的第1基因族基因族A亚族第亚族第1基因基因细胞色素细胞色素P450超家族命名方法超家族命名方法2021-12-1267细胞色素细胞色素P450基因表达产物命名方法基因表达产物命名方法 基因表达产物（酶、基因表达产物（酶、mRNA、cDNA、蛋白）的命名与基因相同，只是将全部蛋白）的命名与基因相同，只是将全部斜体字改为正体字，全部小写改为大写。斜体字改为正体字，全部小写改为大写。2021-12-1268P450

31、催化的基本反应催化的基本反应单加氧反应单加氧反应底物（底物（RH）+O2+NADPH+H+产物产物（ROH）+H2O+NADP+2021-12-1269P450催化的反应机制催化的反应机制P450(Fe3)-RH复合物复合物(Fe2)-RH复合物复合物 (Fe2)-O2-RH复合物复合物(Fe2)-OOH-RH复合物复合物裂解裂解歧化歧化ROH（ 7 步循环反应，加单氧，步循环反应，加单氧，形成羟化物）形成羟化物）2021-12-1270P450催化的主要反应类型催化的主要反应类型脂肪族与芳香族羟化脂肪族与芳香族羟化环氧化环氧化杂原子（杂原子（S-、N-、I-）氧化和）氧化和N-羟化羟化杂原子

32、（杂原子（S-、N-、O-）脱烷基）脱烷基氧化基团转移氧化基团转移酯裂解酯裂解脱氢脱氢2021-12-1271（2）黄素单加氧酶）黄素单加氧酶（flavin-containing monooxygenase,FMO） 位于肝、肾、小肠、脑和肺组织的微粒体，位于肝、肾、小肠、脑和肺组织的微粒体，以以FADFAD为辅酶为辅酶，催化反应需要催化反应需要NADPHNADPH和和O O2 2 催化催化S S、N N、P P 杂原子的氧化，但杂原子的氧化，但不能在碳不能在碳位上催化氧化反应位上催化氧化反应。 有有5 5种亚型，具有物种或组织特异性。种亚型，具有物种或组织特异性。2021-12-12721）

33、醇脱氢酶（）醇脱氢酶（ADH）2）醛脱氢酶）醛脱氢酶(ALDH)3）二氢二醇脱氢酶）二氢二醇脱氢酶4）钼羟化酶钼羟化酶5）单胺氧化酶）单胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶、二胺氧化酶(DAO)6）过氧化物酶依赖性的共氧化反应）过氧化物酶依赖性的共氧化反应毒理学意义：这些酶均可催化某些致癌物的代毒理学意义：这些酶均可催化某些致癌物的代谢活化。谢活化。（3 3）微粒体外的氧化反应）微粒体外的氧化反应2021-12-12732.还原反应还原反应(reduction) 参与反应的酶为参与反应的酶为细胞色素细胞色素P450和黄素蛋白酶和黄素蛋白酶；此外，肠道菌群还原；此外，肠道菌群还原酶的活性较高。酶的活性

34、较高。2021-12-1274还原反应还原反应（1）硝基和偶氮还原：经肠道菌群及）硝基和偶氮还原：经肠道菌群及P-450催化，使某些硝基芳香毒物毒性增催化，使某些硝基芳香毒物毒性增加。加。（2）羰基还原：位于肝、肾、脑等的胞）羰基还原：位于肝、肾、脑等的胞浆中，催化酮类还原为仲醇。浆中，催化酮类还原为仲醇。（3）醌还原：单电子还原产生半醌自由）醌还原：单电子还原产生半醌自由基等，引发脂质过氧化。基等，引发脂质过氧化。（4）脱卤反应：有些可损害机体。）脱卤反应：有些可损害机体。2021-12-1275 3.水解反应（水解反应（hydrolysis） 酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶 肽酶肽酶 环氧化物水

35、解酶环氧化物水解酶2021-12-1276 哺乳动物含有许多种水解酶，包括各种酯哺乳动物含有许多种水解酶，包括各种酯酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普鲁卡酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普鲁卡因）、酰胺（普鲁卡因酰胺）、硫酯（螺甾因）、酰胺（普鲁卡因酰胺）、硫酯（螺甾内酯）及磷酸酯（对氧磷）等功能基团的外内酯）及磷酸酯（对氧磷）等功能基团的外源化学物。源化学物。 酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸；酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸； 酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺；酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺； 硫酯被分解为羧酸和硫醇。硫酯被分解为羧酸和硫醇。 （1）酯酶和酰胺酶）酯酶和酰胺酶2021-12-1277

36、 在血液和组织中有许多肽酶可水解肽类。在血液和组织中有许多肽酶可水解肽类。 （2）肽酶）肽酶2021-12-1278 催化由环氧化物与水的反式加成物，催化由环氧化物与水的反式加成物，其产物是具有反式构型的邻位二醇。其产物是具有反式构型的邻位二醇。（3）环氧化物水解酶）环氧化物水解酶2021-12-1279 相反应中，相反应中，指化学毒物原有的或指化学毒物原有的或经经相反应后引入或暴露出来的羟基、氨相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基和环氧基等基团与基、羧基、巯基和环氧基等基团与内源性内源性辅因子之间发生的生物合成反应辅因子之间发生的生物合成反应 。结果结果：水溶性增加（甲基化和乙酰化

37、除：水溶性增加（甲基化和乙酰化除外），排泄增加，但也可引起代谢活化。外），排泄增加，但也可引起代谢活化。结合反应主要在肝脏进行结合反应主要在肝脏进行。（二）（二）相反应（结合反应）相反应（结合反应）2021-12-1280是是相反应中最主要的一种，由相反应中最主要的一种，由UDP葡葡糖醛酸基转移酶糖醛酸基转移酶催化，对毒物的代谢（解催化，对毒物的代谢（解毒和活化）具有重要的作用。毒和活化）具有重要的作用。辅因子是尿苷二磷酸葡糖醛酸（辅因子是尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）凡是本身含有或经代谢生成凡是本身含有或经代谢生成-OH、-COOH、-NH2、-SH等功能基团都可发生该反应。等功能基团都可发生该反应。1.葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合2021-12-1281 硫酸结合反应的硫酸结合反应的辅因子是辅因子是 3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸硫酸（磷酸硫酸（PAPS）在在磺基转移酶磺基转移酶作用下，作用下，生成硫酸酯。生成硫酸酯。底物主要是含有底物主要是含有-OH的毒物，含有的毒物，含有-NH2、-SH基团都也发生该反应。基团都也发生该反应。2.硫酸结合硫酸结合2021-12-1282谷胱苷肽谷胱苷肽S S转移酶转移酶（GSTGST）催化还原性）催化还原性GSHGSH与含有亲电子与含有亲电子C C、N N、S S、O O的毒物反应，生成的毒物反应，生成结