第九章抗生素的生产

1、第九章：抗生素的生产第九章：抗生素的生产王雪青2003.12.15概述主要抗生素的使用量（主要抗生素的使用量（Harvey, 1998)抗生素的分类B-内酰胺是抗生素具有抗菌活性所必需的，而内酰胺是抗生素具有抗菌活性所必需的，而R基团则赋予抗生素的稳定基团则赋予抗生素的稳定性、抗菌谱等的变化。性、抗菌谱等的变化。氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、庆大霉素含有氨基糖苷类或氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、庆大霉素含有氨基糖苷类或氨基环醇氨基环醇四环类抗生素：四环素类、土霉素以四个苯为母核。四环类抗生素：四环素类、土霉素以四个苯为母核。多肽类抗生素：多粘菌素、杆菌肽由产孢子杆菌产生。多肽类抗生素：多粘菌素

2、、杆菌肽由产孢子杆菌产生。蒽环类抗生素：阿霉素、柔红霉素属于抗癌类抗生素。蒽环类抗生素：阿霉素、柔红霉素属于抗癌类抗生素。喹诺酮类抗生素，如环丙沙星、诺氟沙星。喹诺酮类抗生素，如环丙沙星、诺氟沙星。按照作用机制分类按照作用机制分类抑制细胞壁合成的抗生素抑制细胞壁合成的抗生素影响细胞膜功能的抗生素影响细胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素C抑制生物功能作用的抗生素，抑制生物功能作用的抗生素，根据抗生素的生物合成途径分类根据抗生素的生物合成途径分类氨基酸、肽类衍生物，如青霉素、头孢霉

3、素等寡肽抗生素氨基酸、肽类衍生物，如青霉素、头孢霉素等寡肽抗生素糖类衍生物，如链霉素等糖苷类抗生素糖类衍生物，如链霉素等糖苷类抗生素以乙酸、丙酸为单位的衍生物，以乙酸、丙酸为单位的衍生物， 如红霉素等丙酸衍。生物如红霉素等丙酸衍。生物抗生素的应用对抗生素的评价：对抗生素的评价：有较大的差异毒力有较大的差异毒力在体内发挥其抗生效能，而不被血液、脑肾液等破坏，不在体内发挥其抗生效能，而不被血液、脑肾液等破坏，不大量与血清蛋白质产生不可逆结合。大量与血清蛋白质产生不可逆结合。给药后吸收快，并在被感染器官或组织中分布给药后吸收快，并在被感染器官或组织中分布致病菌对抗生素不易产生耐药性致病菌对抗生素不易

4、产生耐药性不引起过敏反应不引起过敏反应理化性质稳定，便于提取、制剂和贮藏。理化性质稳定，便于提取、制剂和贮藏。抗生素的计量单位抗生素的计量单位：效价单位：青霉素效价单位为能在效价单位：青霉素效价单位为能在50ml肉汤培养基中完肉汤培养基中完全抑制金黄色葡萄球菌菌株发育的最小计量。全抑制金黄色葡萄球菌菌株发育的最小计量。一个链霉菌效价单位为能在1ml肉汤培养基中完全抑制大肠杆菌标准菌株所需的最小链霉菌素计量。除了用效价单位之外，当物质被制成纯净的化学物质时，就可以用质量表示，而且与效价单位之间有一定的换算关系如1mg青霉素钠盐相当于1667个单位1 mg链霉菌素碱相当于1000个单位半合成抗生素

5、用化学或生物化学的方法改变一直抗生素的化学结构或引入用化学或生物化学的方法改变一直抗生素的化学结构或引入特定的功能基团而获得的新抗生素品种或其衍生物的总称。特定的功能基团而获得的新抗生素品种或其衍生物的总称。其目的：减低毒副作用，增强抗菌力，扩大抗菌谱，对耐药其目的：减低毒副作用，增强抗菌力，扩大抗菌谱，对耐药菌有效菌有效 ，便于口服，改善药理性质，提高生物有效性。，便于口服，改善药理性质，提高生物有效性。抗生素的生产和提取工艺菌种菌种孢子孢子制备制备发酵发酵种子种子制备制备发酵液的预处理发酵液的预处理提取和精制提取和精制成品包装成品包装现代抗生素工业生产工艺现代抗生素工业生产工艺ColdH2

6、OInWarmH2OOut Downstream ProcessingSteps in Downstream Processing:Downstream Processing Removal of Insolubles-Filtration Isolation of product- Solvent ExtractionPurification- Precipitation, Electrophoresis Polishing- crystallisation, drying Penicillin G is in solution exocellularly Filtration Remove

7、 cells by filtration Sterile conditions must be utilised to avoid contamination of filtrate with B-lactamase producing micro-organisms. Components dissolved in aqueous fermentation broth are recovered by extraction into an appropriate solvent:Liquid-Liquid extractionSolvent Extraction Solvents: amyl

8、 acetate（醋酸戊酯）, butyl acetate（醋酸丁酯） and methyl isobutyl ketone（甲基异丁酮） at pH 2-2.5. Penicillin then extracted back into an aqueous buffer at pH 7.5Crystallisation and Lyophilisation An excess of potassium or sodium acetate is added in a mixing tank to induce crystallization. A centrifuge or drum filtration unit then collects the crystals which are washed and dried to produce the final product. Commercial scale lyophilisation (freeze-drying) is used to dry and preserve the sensitive biological product. For parenteral