多发性骨髓瘤诊疗规范

1、多发性骨髓瘤诊疗规范（征求意见稿）2010 年 8 月本规范的第四章、第五章为强制性，其余为推荐性。本规范的附录A、附录B、附录C、附录D、附录E是规范性附录。本规范起草单位：北京大学人民医院、北京大学第一医院。本规范主要起草人：黄晓军、任汉云、岑溪南iiII、范围1、术语和定义1三、缩略语1四、 多发性骨髓瘤诊断规范 1（一） 诊断依据 1（二） 诊断3（三）分型5（四）分期5（五）鉴别诊断6五、多发性骨髓瘤的治疗规范 7（一） 治疗原则7（二） 有症状MM患者的治疗7（三）支持治疗10附录 A Durie-Salmon 分期体系 12附录B ISS分期体系 14附录C病人状况评分15附录D

2、国际骨髓瘤工作组统一疗效标准 17附录E国际骨髓瘤工作组统一疗效标准 19iii范围本规范规定了多发性骨髓瘤的规范化诊断、诊断依据、鉴别诊 断、治疗原则和治疗方案。本规范适用于具备相应资质的卫生机构及其医务人员对多发性 骨髓瘤的诊断和治疗。二、术语和定义下列术语和定义适用于本规范多发性骨髓瘤 multiple myeloma 多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞 异常增生， 并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段 (M 蛋白)，并导致相 关器官或组织损伤。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感 染等。三、缩略语下列缩略语适用于本规范MM ：多发性骨髓瘤( multiple myel

3、oma )SMM ：冒烟型骨髓瘤( smoldering multiple myeloma ) IMM ：惰性骨髓瘤( indolent multiple myeloma )四、多发性骨髓瘤诊断规范一)诊断依据1. 症状和体征多发性骨髓瘤最常见的症状和体征是与贫血、肾功能不全、感 染或骨破坏相关的。常见有：（1）骨骼症状：骨痛，局部肿块，病理性骨折，可合并截瘫。（2）免疫力下降：反复细菌性肺炎和 / 或尿路感染，败血症； 病毒感染以带状疱疹多见。（3）贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和/ 或血小板减少。（ 4 ）高钙血症： 有呕吐、 乏力、 意识模糊、 多尿或便秘等症状。（5）肾功

4、能损害： 轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见原 因。（6）高粘滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发 生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。 此外，部分患者的 M 成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺 现象。（7）其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大， 心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾肿大及外周神经病等；晚期患者还 可有出血倾向。2表1骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI)血钙水平增咼校正血清钙咼于正常上限值0.25mmol/L1mg/dL以上或 >2.8 mmol/L11.5mg/dL肾功能损害血肌酐 >176.8 pmol/L2mg/d

5、L贫血血红蛋白v 100g/L或低于正常值20g/L以上骨质破坏溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折其他有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染(2次/年)2. 辅助检查(1) 血象:病期不同，贫血程度各异，血涂片中红细胞有缗钱现象； 分类应注意有无浆细胞。血沉显著增快。(2 )骨髓检查：骨髓中浆细胞10%并有原浆或幼浆细胞，可见 双核或多核浆细胞。(3) 血浆蛋白电泳和免疫球蛋白测定：本病可见高球蛋白血症、电泳示球蛋白区呈窄底高峰的单株lg(即M蛋白)。免疫电泳可确定异常lg的种类和含量，如IgG、IgA、IgM、IgD、IgE及轻链K或/型。 本病示某种Ig呈单克隆性增高而其他Ig合成受抑

6、，水平低于正常。(4) X线检查:可见溶骨性改变，骨质缺损，如头颅骨可见典型圆型 穿凿样溶骨改变；弥漫性骨质疏松；病理性骨折，多见于肋骨、腰椎等。(二)诊断1. 诊断标准3（1）主要标准： 组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>30% ,常伴有形态改变。 单克隆免疫球蛋白（M 蛋白）：lgG>35g/L , lgA>20g/L , lgM>15g/L ，gD>2g/L ，gE>2g/L，尿中单克隆 K 或入轻链 >1g/24 小时，并排除淀粉样变。（ 2）次要标准： 骨髓检查：浆细胞 10%30%。 单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标

7、准。 X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。 正 常 免 疫 球 蛋 白 量 降 低 ：lgM<0.5g/L,lgA<1.0g/L,lgG<6.0g/L 。（ 3）凡满足下列任一条件者可诊断为 MM ：主要标准第 1 项+ 第 2 项；或第 1 项主要标准 + 次要标准 中之一；或第 2项主要标准+次要标准 中之一； 或次要标准 + 次要标准 中之一。2. 最低诊断标准（符合下列二项）（1）骨髓恶性浆细胞10%或虽<10%但证实为克隆性和/或活 检为浆细胞瘤且血清和 /或尿出现单克隆 M 蛋白； 如未检测出 M 蛋 白，则需骨髓恶性浆细胞30%和/或活检为浆细胞瘤（

8、 2）骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项，详见表1 ）其他类型的终末器官损害也偶可发生，并需要进行治疗。如证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊断3. 有症状MM诊断标准：（1）符合MM的诊断标准。（2 ）出现任何ROTI。4. 无症状MM诊断标准：（1）符合MM的诊断标准。（2 ）没有任何ROTI的症状与体征。（三）分型依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型 以及不分泌型。根据轻链类型分为K /型。（四）分期Durie-Salmon 分期体系以及国际分期体系 （ISS）均可用。ISS分期体系分期ISS分期标

9、准中位生存期（月）IB2-MG v 3.5mg/L ,62白蛋白35g/L ;II不符合I和III期的所有患者45III32-MG >5.5mg/L。29Durie-Salmon分期体系分期Durie-Salmon 分期标准血红蛋白IOOg/L血 清 钙 水 平 w3.0mmol/L12mg/dL骨骼X线：骨骼结构正常或孤立I 性骨浆细胞瘤血清骨髓瘤蛋白产生率低IgG v 50g/LIgA v 30g/L本周氏蛋白v 4g/24h不符合I和III期的所有患者II血红蛋白v 85g/L血清钙3.0mmoI/L12mg/dL血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非 常高IIIIgG > 70g/LI

10、gA > 50g/L本周氏蛋白12g/24h骨骼检查中溶骨病损大于三处瘤细胞数 <0.6x10 12/m 2体表面积瘤细胞数 0.6-1.2x10 12/m 2体表面积瘤细胞数 > 1.2x10 12/m 2体表面积亚型标准A肾功能正常（血清肌酐水平< 176.8moI/L2mg/dL）B肾功能异常（血清肌酐水平 176.8moI/L 2mg/dL ）（五）鉴别诊断1. 转移癌：腺癌易转移至骨，发生溶骨改变，但血清中无M成分，骨 髓中可找到转移癌细胞，患者可查出原发癌的存在，血清常伴碱性磷酸酶增多。2. 反应性浆细胞增多症 :有原发病 ,骨髓中浆细胞多小于 10% 且

11、为成熟型 ,无骨骼损害 ,M 成分含量低。3. 甲状旁腺机能亢进 :本病可有肾损害及肾功能障碍,但血中无M 成分 ,骨髓无异常浆细胞 , 尿本周蛋白阴性 ,血清碱性磷酸酶增高。4. 原发性巨球蛋白血症 :本病 M 成分为 IgM, 骨髓中主要为淋巴 样浆细胞 ,一般无骨损害。五、多发性骨髓瘤的治疗规范（一）治疗原则1. 无症状骨髓瘤或 D-S 分期 I 期患者可以观察，每 3 月复查 1 次。2. 有症状的 MM 或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰 竭的骨髓瘤患者应早治疗。3. 年龄w65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚 硝基脲类药物。4. 适合临床试验者，应考虑进入临床试验

12、。（二） 有症状 MM 或 D-S 分期 II 期以上患者的治疗1.诱导治疗： 诱导治疗期间每月复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、 BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临 床需要，可复查骨髓活检） ；推荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重， 则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、 PET/CT ）。一般化疗方案在 3-4 个疗程（含新药方案可提前）时需对 疾病进行疗效评价，疗效达 MR 以上时（达不到 MR 以上者则为原发耐药或NC ,需更换治疗方案）可用原方案继续治疗，直至疾病转入 平台期。（1 ）年龄W 65岁或适合自体干细胞移植者： 可选以下方案之 一诱

13、导治疗4疗程，或4个疗程以下但已经达到 PR及更好疗效者，可 进行干细胞动员采集。对高危患者可预防使用抗凝治疗。VAD ±T（长春新碱+阿霉素+地塞米松土沙利度胺）TD （沙利度胺+地塞米松）BD（硼替佐米+地塞米松）PAD （硼替佐米+阿霉素+地塞米松）DVD（脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松）BTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）（2）年龄>65岁或不适合自体干细胞移植，同时血Cr > 176 lmol/L者：可选以下方案之一直至获得 PR及以上疗效。VAD （阿霉素+地塞米松土长春新碱）TD （沙利度胺+地塞米松）PAD （硼替佐米+阿霉素+地塞米松）DVD（脂质体

14、阿霉素+长春新碱+地塞米松）（3）年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者，血Cr < 176 mol/L者：除以上方案之外， 还可选择以下方案之一直至 获得PR及以上疗效。MP （马法兰+强的松）M2 （环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松）MPV( 马法兰 + 强的松 + 硼替佐米 )MPT( 马法兰 + 地塞米松 + 沙利度胺 )2. 原发耐药 MM 的治疗(1 )换用未用过的新的方案，如能获得 PR及以上疗效者，条 件合适者尽快行自体干细胞移植；( 2 )符合临床试验者，进入临床试验；3. MM 复发的治疗( 1 )化疗后复发 缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案；

15、 缓解后半年以上复发， 可以试用原诱导缓解的方案； 无效者， 换用以前未用过的新方案； 条件合适者进行干细胞移植(自体、异基因)；( 2 )移植后复发 异基因移植后复发： 供体淋巴细胞输注， 使用以前未使用的、 含新药的方案； 自体干细胞移植后复发： 使用以前未使用的、 含新药的方案， 可考虑异基因造血干细胞移植。4. 维持治疗 维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固 2疗程后进行； 行自体造血干细胞移植后的患 者在达到VGPR及以上疗效后进行。可选用反应停 50200mg/d:QN ，联合强的松 50mg/d,QOD ；干扰素 3MU, QOD 。维持阶段

16、如无 ROTI 的证据则第一年每 3个月复查以上指标，第 二年每 6 个月复查以上指标。5. 自体干细胞移植自体造血干细胞移植常在有效化疗后 3-4 疗程后进行； 有可能 进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药 物。第一次自体干细胞移植后， 获得 VGPR 以下疗效的患者， 可进 行第二次自体干细胞移植， 第二次移植一般在第一次移植后 6 月内进 行。 第一次自体干细胞移植后， 获得VGPR以上疗效的患者，可以 进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病 人不一定获益。6. 异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者可以进行自体 -降低预处理方案的异基因 干细胞移植

17、；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细 胞移植后半年内进行。清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行，常用于难治 复发患者。（三） 支持治疗：在化疗基础上进行1.骨病的治疗（1）使用口服或静脉的双膦酸盐药物：包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时11间，使用前后注意监测肾功能，总使用时间不要超过2年，如在2年以后仍有活动性骨损害，可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死以及加重肾功能损害的可能；(2 )在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术；(3 )居【烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以

18、局部低剂量放疗，在 干细胞采集前，避免全身放疗。2. 高钙血症(1)水化、利尿：日补液20003000ml ;保持尿量1500ml/天；(2 )使用双膦酸盐；(3)糖皮质激素和/或降钙素。3. 贫血：可考虑促红细胞生成素治疗。4. 肾功能不全(1)水化利尿；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；(2 )有肾功能衰竭者，应积极透析；(3) 慎用非甾类消炎镇痛药；(4) 避免静脉肾盂造影。5. 感染：积极治疗各种感染，按免疫低下原则进行处理。6. 高粘滞血症：血浆置换可用于有症状的高粘综合征患者。ii附录ADurie-Salmon分期体系分期Durie-Salmon 分期标准I 血红蛋白IOOg/L血 清

19、钙 水 平 w3.0mmol/L12mg/dL骨骼X线：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤血清骨髓瘤蛋白产生率低IgG v 50g/LIgA v 30g/L本周氏蛋白v 4g/24hII 不符合I和III期的所有患者血红蛋白v 85g/LIII 血清钙3.0mmol/L12mg/dL血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高瘤细胞数 <0.6x10 12/m 2体表面积瘤细胞数 0.6-1.2x10 12/m 2体表面积瘤细胞数 > 1.2x10 12/m 2体表面积IgG > 70g/LIgA > 50g/L本周氏蛋白12g/24h骨骼检查中溶骨病损大于三处亚型标准A 肾功能正常（血

20、清肌酐水平 176.8mol/L2mg/dL）B 肾功能异常（血清肌酐水平 176.8mol/L 2mg/dL ）16附录BISS分期体系分期ISS分期标准中位生存期（月）IB 2-MG< 3.5mg/L ,62白蛋白35g/L ;II不符合1和III期的所有患45者IIIB 2-MG> 5.5mg/L。29附录C病人状况评分C.1 Karnofsky 评分（KPS,百分法）评分见表C.1。表 C.1 Karnofsky 评分100正常，无症状和体征，无疾病证据90能正常活动，有轻微症状和体征80勉强可进行正常活动，有一些症状或体征70生活可自理，但不能维持正常生活或工作60生活能

21、大部分自理，但偶尔需要别人帮助，不能从事正常工作50需要一定帮助和护理，以及给与药物治疗40生活不能自理，需要特别照顾和治疗30生活严重不能自理，有住院指征，尚不到病重20病重，完全失去自理能力，需要住院和积极的支持治疗10重危，临近死亡0死亡C.2 Zubrod-ECOG-WHO 评分（ZPS, 5 分法） 评分见表C.2表 C.2 Zubrod-ECOG-WHO0正常活动1症轻状，生活自理，能从事轻体力活动2能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过50%3肿瘤症状严重，白天卧床时间超过 50%，但还能起床站立，部分生活自理4病重卧床不起5死亡附录D国际骨髓瘤工作组统一疗效标准(I

22、nternatio nal Myeloma Worki ng Group Un iform Resp onse Criteria)疗效分类疗效标准1严格意义的完全缓解（sCR）满足CR标准的同时具备下述条件：游离轻链（FLC）比率正常和免疫组化、免疫荧光3证实骨髓中无克隆的细胞2完全缓解（CR）血清和尿免疫固定电泳阴性，无软组织浆细胞瘤，骨髓中浆细胞 5%2非常好的缓解（VGPR）血清和尿免疫固定电泳阳性但 般蛋白电泳检测不出，或血清M 蛋白降低90% +尿M蛋白100mg/24h部分缓解（PR）血清M蛋白减少50% 24小时尿M蛋白减少90%或降至200mg/24h如果血清和尿中M蛋白不可测

23、定时，要求血清受累游离轻链与非受累游离轻链之间的差值缩小 50%如果血清和中M蛋白和血清游离轻链都不可测定时，并骨 髓浆细胞比例30%则要求骨髓内浆细胞数目减少 50% 除了上述标准外，如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求 浆细胞瘤大小缩小 50%如果血清和中M蛋白和血清游离轻链都不可测定时，并骨 髓浆细胞比例30%则要求骨髓内浆细胞数目减少 50% 除了上述标准外，如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小 50%疾病稳定（SD）（不再推荐作为疾 病缓解的指标；疾 病的稳定性最好用TTP评价）不符合CR , VGPR , PR及疾病进展标准。注：1.任何新的治疗方案应用前，所有疗效分类需要两个连续性评价； 如果进行放射性研究，所有疗效分类也需要进展或新发骨损害的未知证据。放射性研究无须满足上述疗效要求。2不需要重复骨髓活检来确认3有/无单克隆细胞是基于K泊勺比例而定。免