餐后血糖专家幻灯

1、Prepared by Qiu Xinhai2内容和层次内容和层次餐后高血糖：在糖尿病发生和发展中的作用餐后高血糖：在糖尿病发生和发展中的作用餐后高血糖的机制餐后高血糖的机制控制餐后血糖的新策略控制餐后血糖的新策略那格列奈（唐力那格列奈（唐力 ）在控制餐后血糖中的意义和临床效果）在控制餐后血糖中的意义和临床效果3Prepared by Qiu Xinhai空腹血糖和餐后血糖的主要决定因素空腹血糖和餐后血糖的主要决定因素空腹血糖的决定因素空腹血糖的决定因素肝脏葡萄糖产生肝脏葡萄糖产生肝脏对胰岛素的敏感性肝脏对胰岛素的敏感性餐后血糖的决定因素餐后血糖的决定因素餐前葡萄糖的水平餐前葡萄糖的水平餐后胰

2、岛素分泌的量和时间餐后胰岛素分泌的量和时间对肝脏葡萄糖产生的抑制对肝脏葡萄糖产生的抑制胰岛素对周围组织的敏感性胰岛素对周围组织的敏感性DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667687.Dinneen S, et al. N Engl J Med 1992;327:707713.Bogardus C, et al. J Clin Invest 1984;74:12381246.Hanefeld M, et al. Diabetologia 1996;39:15771583.Prepared by Qiu Xinhai餐后血糖高峰的临床意义餐后血糖高峰的临床意义增加了每日血

3、糖的平均水平增加了每日血糖的平均水平( (反映在反映在HbAHbA1c1c 和微血管并发症的增加和微血管并发症的增加) )增加了大血管并发症的发生危险增加了大血管并发症的发生危险IGTIGT 为血管并发症的危险因素为血管并发症的危险因素餐后血糖和心血管并发症关系密切餐后血糖和心血管并发症关系密切餐时血糖的过度升高来自早期胰岛素分泌餐时血糖的过度升高来自早期胰岛素分泌受损。受损。餐时和餐后血糖过高是餐时和餐后血糖过高是2型糖尿病的早期典型表现型糖尿病的早期典型表现餐时和餐后血糖高峰参与餐时和餐后血糖高峰参与了糖尿病血管并发症的病了糖尿病血管并发症的病理生理过程理生理过程血管内皮细胞损伤血管内皮细

4、胞损伤 氧化应激反应，血管活性物质氧化应激反应，血管活性物质 血管收缩血管收缩 血管舒张血管舒张 视网膜灌注视网膜灌注 细胞黏附分子和凝血因子细胞黏附分子和凝血因子 血压血压Prepared by Qiu Xinhai62 2型糖尿病的自然病程中的餐后血糖型糖尿病的自然病程中的餐后血糖糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）*IGT = 糖耐量异常肥胖肥胖 IGT* 糖尿病糖尿病 症状性高血糖症状性高血糖-细胞细胞 功能功能 (%)-150 5 10 15 20 25 30 血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dL)胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖2502001501

5、0050035030025020015010050-10-5Prepared by Qiu Xinhai餐后血糖漂移和心血管疾病风险：餐后血糖漂移和心血管疾病风险：流行病学证据流行病学证据Prepared by Qiu Xinhai餐后血糖是心血管死亡的独立危险因素：餐后血糖是心血管死亡的独立危险因素：DECODE DECODE 研究研究校正年龄，中心，性别，胆固醇校正年龄，中心，性别，胆固醇, BMI, SBP和吸烟和吸烟6.16.16.9 7.0 11.17.811.07.8空腹血糖空腹血糖(mmol/l)餐后餐后2小时血糖小时血糖(mmol/l)2.52.01.51.00.50.0危险比

6、危险比DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617621.Prepared by Qiu XinhaiHanefeld M et al. Diabetologia 1996;39:15771583空腹血糖空腹血糖 (mmol/l)餐后血糖餐后血糖(mmol/l)p7.8 4.48.0 10.0 10.030015003001500心肌梗死心肌梗死死亡率死亡率餐后血糖和冠心病的关系更为密切：餐后血糖和冠心病的关系更为密切：1111年随访（糖尿病干预研究）年随访（糖尿病干预研究）Prepared by Qiu Xinhai10功功能能紊紊乱乱LDL 氧化氧化F V

7、IIa氧化应激反应氧化应激反应. / .餐后血糖和糖尿病的大血管并发症餐后血糖和糖尿病的大血管并发症Prepared by Qiu Xinhai11HbAHbA1c1c 反应了空腹高血糖和反应了空腹高血糖和 餐时血糖的升高餐时血糖的升高Prepared by Qiu Xinhai12影响餐后状态持续时间的因素影响餐后状态持续时间的因素Small meal(12.5%)Medium meal(25%)Large meal(50%)Prepared by Qiu Xinhai13即便在即便在HbAHbA1c1c 7% 7%时餐后血糖也时餐后血糖也通常是升高的通常是升高的 371 371个门诊患者，

8、平均个门诊患者，平均HbAHbA1c1c 6.6% 6.6%， 平均餐后平均餐后2 2小时的血糖小时的血糖182 mg/dL 182 mg/dL 在这些患者中在这些患者中, 65%, 65%的患者的患者HbAHbA1c1c 7% 160 mg/dL160 mg/dL 不能不能应用应用HbAHbA1c1c来保证餐后血糖在来保证餐后血糖在“安全安全”的范围的范围内内Prepared by Qiu Xinhai14细胞内氧化应激的结局细胞内氧化应激的结局Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816营养过量摄入缺乏运动细胞内葡萄糖和FFA超载线粒体内氧化应激内皮细胞受损肌肉、

9、脂肪组织胰岛素抵抗2型糖尿病(DM)细胞胰岛素分泌减少代谢综合征心血管事件 糖耐量低减(IGT)Prepared by Qiu Xinhai15非糖尿病者和未治疗2型糖尿病人的24小时CGMS血糖漂移曲线 HourGlucose (mmol/l)喻明，项坤三等，中华医学杂志，2004，84，1788-1791T2DM(n=20)Non-DM(n=20)Prepared by Qiu Xinhai16一日内时间Adapted from Polonsky et al. N Engl J Med 1988;318:1233.01002003004000600糖尿病患者血糖波动幅度和持续时间显著增加

10、= 进餐.正常和2型糖尿病患者24小时血糖持续监测对照组对照组 (N=14)(N=14)糖尿病组糖尿病组 (N= 16)(N= 16)平均血糖水平(mg/dL)Prepared by Qiu Xinhai17餐后状态的血糖变化模式图015304590120150180血糖（mg/dL）时 间（分）进餐曲线下面积（AUC）餐后血糖漂移餐后血糖漂移Postprandial glycemic excursion餐后血糖峰值（PS，Postprandial glycemic spike）Prepared by Qiu Xinhai18（ （mg/dLmg/dL） ）2002001001000 07:0

11、019:00 绝对值餐后血糖波动什么导致了动脉硬化的进展？什么导致了动脉硬化的进展？ 胰岛素第一时相缺失 餐后血脂紊乱 胰岛素抵抗状态 (代谢综合症)Prepared by Qiu Xinhai19HbAHbA1c1c 接近目标时接近目标时: : 餐后餐后高血糖起高血糖起主要主要作用作用010.220%40%60%80%HbA1c 值值餐后餐后贡献率贡献率 (%)Prepared by Qiu Xinhai20100200300正常正常A1C 5%血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dL)0800120018000800Time of Day仅纠正基础血糖仅纠正基础血糖: A1C 7%治疗前治疗前:

12、 A1C 9%基础基础+PPG: A1C 6%PPG=postprandial glucoseData from Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885.2 2型糖尿病的血糖曲线型糖尿病的血糖曲线: :纠正基础纠正基础vsvs餐后高血糖的作用餐后高血糖的作用Prepared by Qiu Xinhai21基础基础/ /餐前大剂量餐前大剂量 口服药口服药+ +胰岛素胰岛素注注: 所有病人都应用格列本脲所有病人都应用格列本脲.Bastyr. Diabetes Care 2000;23:1236-41.Prepared by Qiu Xinha

13、i22控制餐后血糖控制餐后血糖 血管益处血管益处 20患者患者 应用口服降糖药应用口服降糖药 餐时应用餐时应用 Lispro 调整剂量使调整剂量使 HbA1c 不变不变 (8.4%) 针对餐后血糖的治疗改善血脂水平针对餐后血糖的治疗改善血脂水平:BeforeAfter 空腹甘油三酯空腹甘油三酯 *196 mg/dL116 mg/dl 餐后甘油三酯餐后甘油三酯 (AUC) 4681 mg/dL3480 mg/dL HDL 胆固醇胆固醇* 36 mg/dL46 mg/dL 同时改善内皮细胞功能同时改善内皮细胞功能 (血流介导的血管舒张血流介导的血管舒张)*: BeforeAfter0.75%3.7

14、5%Evans M et al. Ur J Clin Invest 2003;33:231-238.Starlix (nateglinide) is not indicated for the treatment or prevention of cardiovascular disease.*P 0.05, P 0.02, *P 0.001Prepared by Qiu Xinhai23证据显示了证据显示了Starlix (nateglinide) is not indicated for the treatment or prevention of cardiovascular disea

15、se.餐后高血糖在很大程度上是由于失去了早期时相的餐后高血糖在很大程度上是由于失去了早期时相的胰岛素分泌胰岛素分泌餐后高血糖很常见餐后高血糖很常见当当HbAHbA1c1c 接近目标时，餐后高血糖是接近目标时，餐后高血糖是HbAHbA1c1c的主要成的主要成分分 降低餐后血糖对于降低餐后血糖对于HbAHbA1c1c 达标和减少合并症很重要达标和减少合并症很重要24摄入过多还是利用不足？Prepared by Qiu Xinhai葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式：双相分泌葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式：双相分泌05100时间时间 (分钟分钟)第一时相第一时相第二时相第二时相胰岛素分泌胰岛素分泌基础分泌基础分

16、泌高葡萄糖浓度高葡萄糖浓度Prepared by Qiu Xinhai肌肉肌肉葡萄糖葡萄糖肝脏肝脏胃肠道胃肠道胰腺胰腺脂肪组织脂肪组织胰岛素胰岛素大脑大脑第一时相胰岛素分泌的作用第一时相胰岛素分泌的作用Prepared by Qiu Xinhai2 2型糖尿病患者早期就出现胰岛素分泌型糖尿病患者早期就出现胰岛素分泌第一时相受损第一时相受损Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502健康者健康者2型糖尿病型糖尿病120100806040200300306090 120时间时间(分钟分钟)300306090 120时间时间 (分钟分钟)血浆胰岛素血浆胰岛素

17、(U/ml)12010080604020020 g 葡萄糖葡萄糖20 g葡萄糖葡萄糖血浆胰岛素血浆胰岛素 (U/ml)Prepared by Qiu Xinhai健康者内源性葡萄糖产生和外源性葡萄糖摄入的关系健康者内源性葡萄糖产生和外源性葡萄糖摄入的关系餐后时间（分钟）餐后时间（分钟）60060120180240300U/ml4530150975241680外源性葡萄糖摄入外源性葡萄糖摄入总体血糖表现总体血糖表现血浆胰岛素血浆胰岛素均值均值 SEM(n = 9)内源性葡萄糖产生内源性葡萄糖产生血浆葡萄糖血浆葡萄糖mmol/lmol/kg/minKelley D, et al. J Clin I

18、nvest 1988;81:15631571.Prepared by Qiu Xinhai第一时相缺失损害了胰岛素对第一时相缺失损害了胰岛素对肝脏葡萄糖产生的抑制作用肝脏葡萄糖产生的抑制作用Luzi L and DeFronzo RA. Am J Physiol 1989;257:E241660402002.521.510.5086420高糖高糖(160 mg/dl)钳夹条件下胰岛素水平钳夹条件下胰岛素水平肝脏葡萄糖产生肝脏葡萄糖产生组织葡萄糖利用组织葡萄糖利用01030609012015002040601001500204060100150IRI (U/ml)HGP(mg/kg/min)葡萄

19、糖利用葡萄糖利用 (mg/kg/min)时间时间 (分钟分钟)*不存在第一时相胰岛素分泌不存在第一时相胰岛素分泌存在第一时相胰岛素分泌存在第一时相胰岛素分泌Prepared by Qiu Xinhai餐后餐后3030分钟和分钟和2 2小时血浆胰岛素水平小时血浆胰岛素水平和餐后和餐后2 2小时血糖的关系小时血糖的关系Mitrakou A, et al. N Engl J Med 1992;326:2229.r =0.75p0.0001r =0.52p0.01餐后餐后2小时血糖小时血糖(mmol/l)餐后餐后2小时血糖小时血糖 (mmol/l)餐后餐后2小时胰岛素小时胰岛素(pmol/l)餐后餐后

20、30分钟胰岛素分钟胰岛素 (pmol/l)600480360240120056789101112135678910111213IGT, 肥胖肥胖正常正常, 肥胖肥胖IGT, 非肥胖非肥胖正常正常, 非肥胖非肥胖1,0008006004002000Prepared by Qiu Xinhai31餐后血糖的高低取决于第一时相餐后血糖的高低取决于第一时相 胰岛素分泌的第一时相是决定餐后血糖的主要因素胰岛素分泌的第一时相是决定餐后血糖的主要因素抑制肝脏内源性葡萄糖产生抑制肝脏内源性葡萄糖产生增加肝脏，肌肉，脂肪组织和肾脏对葡萄糖的摄取增加肝脏，肌肉，脂肪组织和肾脏对葡萄糖的摄取抑制脂肪分解，减少游离脂

21、肪酸浓度抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸浓度减少细胞炎症因子表达减少细胞炎症因子表达Randell,MS,et al. Metabolism Clinical and Experimental.2006;1263-1281Prato SD. Diabetologia.2003;46(suppl 1):M2-M8Prepared by Qiu Xinhai322 2型糖尿病患者餐后血糖异常升高的机制型糖尿病患者餐后血糖异常升高的机制2 2型糖尿病餐后血糖异常升高的机制型糖尿病餐后血糖异常升高的机制胰岛素分泌第一时相缺失胰岛素分泌第一时相缺失肝脏和肝外组织葡萄糖产生增多肝脏和肝外组织葡萄糖产生增多肠道

22、促胰岛素激素（肠道促胰岛素激素（Incretin)Incretin)的作用消失的作用消失Randell,MS,et al. Metabolism Clinical and Experimental.2006;1263-1281Prato SD. Diabetologia.2003;46(suppl 1):M2-M8Prepared by Qiu Xinhai33第一时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性的关系第一时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性的关系 1002003004005000012345胰岛素敏感性 M-low (mg/kg EMBS /min) AIR (U/mL)NGTNGTNGTNGTIGTD

23、MWeyer C et al. J Clin Invest 1999;104:78794AIR：acute insulin secretory respone胰岛素急性分泌反应Prepared by Qiu Xinhai34胰岛素第一时相和餐后血糖状态对血胰岛素第一时相和餐后血糖状态对血管壁的影响管壁的影响进餐高血糖高脂血症Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S439Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S439氧化应激不稳定糖化反应 激活PKC血管壁应激动脉粥样硬化 35Prepared by Qiu Xinhai

24、36( (唐力唐力 ) ) 2 2型糖尿病的治疗：如何针对餐后血糖？型糖尿病的治疗：如何针对餐后血糖？Prepared by Qiu Xinhai37Prepared by Qiu Xinhaia a- -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂: : 对餐时血糖高峰的影响对餐时血糖高峰的影响20151050葡萄糖葡萄糖 (mmol/l)未经治疗未经治疗的患者的患者正常正常时间时间(分钟分钟)300306090120150180210240a a-糖苷酶抑制剂治疗后糖苷酶抑制剂治疗后对症治疗不能恢复胰岛素分泌的生理模式不能抑制肝脏葡萄糖输出Prepared by Qiu Xinhai39阿卡波糖的不良反应阿卡

25、波糖的不良反应: STOP-NIDDM: STOP-NIDDM治疗治疗胃肠道反应胃肠道反应腹胀腹胀腹泻腹泻腹痛腹痛阿卡波糖阿卡波糖N=714N=71483% 83% 68%68% 32% 32%17%17%安慰剂安慰剂N=715N=71560%60%27%27% 17% 17%12%12%Chiasson JL,et al. Lancet 2002;359:2072-77阿卡波糖的肝脏毒性阿卡波糖的肝脏毒性到到2006年已经有年已经有9例文献报告例文献报告，其中日本，其中日本3例，台湾例，台湾1例，例，西班牙西班牙5例例Hsiao SH,et al. Ann Pharmacother 2006

26、;40:151-4阿卡波糖增加阿卡波糖增加CYP 2E1表达表达 ？Prepared by Qiu Xinhai402 2型糖尿病的认识在不断深化和型糖尿病的认识在不断深化和治疗策略的深入治疗策略的深入胰岛胰岛细胞功能下降细胞功能下降餐后血糖异常餐后血糖异常胰岛素分泌第一时相缺陷胰岛素分泌第一时相缺陷治疗策略治疗策略减少糖吸收（减少糖吸收（AGI,饮食控制）饮食控制）模拟或恢复第一时相模拟或恢复第一时相速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物那格列奈那格列奈控制胰岛素释放总量控制胰岛素释放总量迅速降糖达标：减少糖毒性迅速降糖达标：减少糖毒性肠道促胰岛素激素？肠道促胰岛素激素？41Prepared by

27、 Qiu Xinhai42那格列奈那格列奈: : 唯一唯一的氨基酸衍生物的氨基酸衍生物无磺脲无磺脲 (SU)(SU)和和氯茴苯酸基团氯茴苯酸基团OOONNHNHNH2NHOOHOOHNOHNOSOOOOOHOHOOHNHNHNHNOCINOOSOOHNHNOSOOOSOOHNHNHNHNPrepared by Qiu Xinhai43060008001800120024000600时间时间20406080100 BLD基础基础- -餐时胰岛素治疗：模拟恢复早时相餐时胰岛素治疗：模拟恢复早时相B=早餐早餐; L=午餐午餐; D=晚餐晚餐甘精胰岛素甘精胰岛素超速效胰岛素类似物超速效胰岛素类似物正常

28、分泌正常分泌 U/mLPrepared by Qiu Xinhai44060008001800120024000600时间时间20406080100 BLD基础基础- -餐时胰岛素治疗：那格列奈餐时胰岛素治疗：那格列奈( (唐力唐力 ) )的作用的作用B=早餐早餐; L=午餐午餐; D=晚餐晚餐二甲双胍或二甲双胍或TZD或中长效胰岛素或中长效胰岛素 那格列奈那格列奈正常分泌正常分泌 U/mLPrepared by Qiu Xinhai那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )作为餐时血糖控制剂的理由作为餐时血糖控制剂的理由那格列奈那格列奈 (唐力唐力)的作用的作用快开快闭快开快闭改善早期胰岛素分

29、泌改善早期胰岛素分泌抑制餐后血糖高峰的升高抑制餐后血糖高峰的升高减少糖毒性减少糖毒性促泌作用仅限于餐时促泌作用仅限于餐时低血糖和高胰岛素血症的可低血糖和高胰岛素血症的可能性低能性低葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性低血糖风险低低血糖风险低选择性作用于胰岛选择性作用于胰岛细胞细胞并发症风险低并发症风险低Prepared by Qiu Xinhai那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )快速恢复胰岛素分泌的第一时相快速恢复胰岛素分泌的第一时相Dunning BE. Diabetes 1999;48(Suppl 1):446.6030030609012015018021061胰岛素胰岛素的变化的变化Prepa

30、red by Qiu Xinhai B355, n=151 那格列奈那格列奈120 mg 格列苯脲格列苯脲 10 mg安慰剂安慰剂时间时间 (minutes)Delta IRI (pmol/l)时间时间 (minutes)血糖血糖 (mmol/l)7.06.05.04.03.02.01.00.01.00 60 120 180 2400601201802405004003002001000Hollander PA,et al.Diabetes Care 2001;23:983-988那格列奈改善胰岛素初相分泌，控制餐时血那格列奈改善胰岛素初相分泌，控制餐时血糖高峰而磺脲类不能糖高峰而磺脲类不能P

31、repared by Qiu Xinhai胰岛素胰岛素AUCAUC水平：那格列奈不增加胰岛素分泌总量水平：那格列奈不增加胰岛素分泌总量30025020015010050050胰岛素胰岛素变化变化 (pmol/l)时间时间 (小时小时) 0123456789101112安慰剂安慰剂(n=50)那格列奈那格列奈120 mg (n=50)格列苯脲格列苯脲 10 mg (n=50)SE B355胰岛素胰岛素 AUC (012 h)和基线相比的变化和基线相比的变化p0.05 格列苯脲格列苯脲 和那格列奈和那格列奈 vs 安慰剂安慰剂p0.05 格列苯脲格列苯脲 vs 那格列奈那格列奈基线基线= 1周周H

32、ollander PA,et al.Diabetes Care 2001;23:983-988Prepared by Qiu Xinhai49平均BMIBMI: :27.827.8Uchino H, et al； ；Endocr J： ：47:639-41, 2000血糖水平血糖水平胰岛素水平胰岛素水平那格列奈那格列奈组组安慰剂组安慰剂组0 0 1515303060609090120120 150150180 (min)180 (min)0 0100100200200300300(mg/dL)(mg/dL)BSBS*(n=10)(n=10)(U/mL)(U/mL)0 0303060609090

33、120120 150150180 (min)180 (min)0 0404060608080IRIIRI20201515*(n=10)(n=10)那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )对肥胖对肥胖2 2型糖尿病患者的作用型糖尿病患者的作用Prepared by Qiu Xinhai50Uchino H, et al； ；Endocr J： ：47:639-41, 2000Schmitz O, et al; Diabetes Care 25:342346, 2002Prepared by Qiu Xinhai51那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )较瑞格列奈更有效较瑞格列奈更有效降低餐时血

34、糖高峰，更少发生低血糖降低餐时血糖高峰，更少发生低血糖唐唐力力 120mg ac瑞格列瑞格列奈奈 2mg ac安慰剂安慰剂血糖血糖 ( (mg/dl)mg/dl)1401301201101009080706050012345678(n = 14) 健康志愿者健康志愿者 时间时间( (餐后小时餐后小时) )Kalbag J et al Diabetes 1999; 48 ( suppl 1): Abstract 0456正常志愿者正常志愿者Prepared by Qiu Xinhai52基础基础- -餐前治疗餐前治疗: : 空腹空腹, , 餐后血糖餐后血糖Prepared by Qiu Xinh

35、ai53降低降低HbAHbA1c1c那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )与双倍常用剂与双倍常用剂量（量（100mgtid100mgtid）阿卡波糖作用相当）阿卡波糖作用相当阿卡波糖（n=119）唐力（n=118）在中国由解放军总医院、北京大学一附院、中日友好医院、上海中山医院和上海华山医院共同完成的随机双盲试验，共治疗12周，常规剂量唐力（120mg）与 阿卡波糖(100mg)的疗效比较。- 0.95- 0.95- 0.90- 0.90- 0.85- 0.85- 0.80- 0.80- 0.70- 0.70- 0.75- 0.75- 0.60- 0.60- 0.65- 0.65HbA1c的

36、平均变化（）- 0.90- 0.83120mg tid120mg tid100mg tid100mg tidPrepared by Qiu Xinhai54Hollander PA, et al. Diabetes Care 2001; 24:983-988.- -18180 0181836365454727290901081082 20 01 13 34 4血糖血糖 (mg/dl)(mg/dl)时间时间 ( (小时小时) )早餐葡萄糖AUC的变化 P P = 0.002 唐力 对 安慰剂 P P= 0.008 格列本脲 对 安慰剂P P= ns 唐力 对 格列本脲 唐力格列本脲格列本脲安慰剂

37、安慰剂唐力 120 mg (n = 51)120 mg (n = 51)格列本脲格列本脲10mg(n = 50)10mg(n = 50)安慰剂安慰剂 (n = 51)(n = 51)早餐血糖水平早餐血糖水平( (校正值校正值): ): 治疗后治疗后那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )比格列本脲更有效降低血糖高峰值比格列本脲更有效降低血糖高峰值Prepared by Qiu Xinhai55那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )和二甲双胍降低和二甲双胍降低空腹血糖和餐后空腹血糖和餐后2 2小时血糖的协同作用小时血糖的协同作用安慰剂安慰剂(n=98)唐力唐力120 mg ac x 3(n=9

38、9)二甲双胍二甲双胍500 mg tid ( n= 98)唐力唐力120 mg ac x 3+ 二甲双胍二甲双胍500 mg tid (n = 81)FPGFPG2 2PPGPPG0.500.511.52.02.5和基线值相比血糖和基线值相比血糖的变化的变化( (mmol/L)mmol/L)Horton E et al. Diabetes Care 2000: 23:1660-65 (Study B351)Prepared by Qiu Xinhai56那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )与罗格列酮比较餐时血糖与罗格列酮比较餐时血糖 唐力唐力 罗格列罗格列酮酮-6.88-3.850 0-1

39、-1-2-2-3-3-4-4-5-5-6-6-7-7-8-8唐力唐力120mg罗格列酮罗格列酮 8mg与基线值相比餐后血糖与基线值相比餐后血糖AUCAUC（0-4 hr0-4 hr）（）（hr.mmol/Lhr.mmol/L）的变化，用的变化，用FPG FPG 值调整值调整N N7272N N6161*Study 0127* * 与基线值相比与基线值相比P0.001 与罗格列酮相比与罗格列酮相比P0.0023Prepared by Qiu Xinhai57（ （MeanSEM） ）*: p0.05, *: p0.01, *: p0.001, vs 对对照照组组*( Mori Y, et al.

40、 Diabetes Obes Metab 2004, 2004, 6:422-431 )之前之前对照对照那格列奈那格列奈 格列本脲格列本脲LPLmRNA 表达表达 (分分钟钟)P0.01DrugFat (Soy oil)对对照照组组 单剂量那格列奈单剂量那格列奈单剂量格列本脲单剂量格列本脲120分钟后分钟后在糖脂负荷后那格列奈对在糖脂负荷后那格列奈对TG水平和水平和脂肪组织脂肪组织LPL mRNA表达的作用表达的作用Prepared by Qiu Xinhai58那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )减轻减轻2 2型糖尿病患者型糖尿病患者的脂肪肝表现的脂肪肝表现CT 值值Tshchiya M

41、,et al. 66th scientific sessesions,ADA, 治疗治疗ASTASTu/lu/lALTALTu/lu/lHbA1cHbA1c% %FFAFFAmEq/LmEq/L治疗前治疗前31316 6 626222226.26.22.02.00.750.750.030.03治疗后治疗后23231 1* *33337 7* *5.95.90.8 0.8 0.360.360.20.2* * P 0.05Morita Y,et al. Hepato-Gastroenterology2005;52:1338-43Prepared by Qiu Xinhai59那格列奈那格列奈对照对

42、照伏格列波糖伏格列波糖-30 0 30 60 90 120 150 180302520151050ng/ml分钟分钟那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )对门静脉血中胰岛素对门静脉血中胰岛素浓度的影响（浓度的影响（OLETF OLETF 大鼠）大鼠）Mori Y,et al. Endocrine.2004;23:39-43Prepared by Qiu Xinhai60那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )减少餐后游离脂肪酸减少餐后游离脂肪酸浓度而伏格列波糖不能浓度而伏格列波糖不能那格列奈那格列奈对照对照伏格列波糖伏格列波糖-30 0 30 60 90 120 150 1801.21.00

43、.80.60.40.20.0Mori Y,et al. Endocrine.2004;23:39-43mEq/lPrepared by Qiu Xinhai61单剂量，开放，平行组 药代动力学研究；研究人群：健康志愿者和活检证实肝硬化各8例，后者条件 Child-Pugh分级 5 和11； 活检显示肝脏纤维化伴结节再生 肾功能正常排除标准 3个月内出现过内脏出血 中重度脑病的症状或病史 门脉分流手术史 中重度腹水 凝血酶原时间超过18秒，或血小板计数 50.000/mm3Choudhury S, et al. J Clin Pharm 2000; 40:634-40肝硬化患者中肝硬化患者中那格

44、列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )药代动力学研究药代动力学研究Prepared by Qiu Xinhai62Choudhury S, et al. J Clin Pharm 2000; 40:634-40给予给予那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) ) 120mg后血药浓度曲线后血药浓度曲线Prepared by Qiu Xinhai63由于那格列奈那格列奈( (唐力唐力)的半衰期短，肝功不全者，每天三次餐前之剂量不可能会出现蓄积，所以轻中度肝功能不全者不需要调整剂量 肝脏功能的变化对那格列奈的药代动力学参数没有显著性影响。对那格列奈的药物浓度没有显著性影响。对那格列奈的清除没有显著性影响

45、。对于血浆蛋白质结合率也没有显著影响。 可能的原因高度结合蛋白的能力肝功受损和肝脏疾病没有改变那格列奈的游离药物浓度需代谢的游离药物低于肝药酶的饱和值Choudhury S, et al. J Clin Pharm 2000; 40:634-40肝硬化患者中肝硬化患者中那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )药代动力学研究药代动力学研究Prepared by Qiu Xinhai640 25 50 75 100 ml/min肌酐清除率肌酐清除率肾功能不全肾功能不全 RI 60 ml/min 重度重度血肌酐血肌酐水平水平中度中度轻度轻度重度重度代偿期代偿期氮质氮质血症期血症期肾功能肾功能衰竭期衰

46、竭期尿毒症尿毒症透析指征透析指征10 30 45 60肾功能不全的定义肾功能不全的定义Prepared by Qiu Xinhai65美国2型糖尿病的老年患者77%的尿肌酐清除率小于60 ml/min/1.73m2 ,只有43%可见血肌酐升高。50%的老年患者可能存在未被诊断的肾功能不全。Prato SD, et al. Diabetes Care.2003;26:2075-2080糖尿病患者合并肾功能不全糖尿病患者合并肾功能不全Prepared by Qiu Xinhai66低血糖内源性胰岛素代谢延缓；磺脲类代谢延缓，严重肾衰时慎用；二甲双呱可以引起乳酸性酸中毒，在轻中度肾功能不全时（30-

47、60 ml/min)应该使用低剂量，重度肾功能不全（30 ml/min)不用.噻唑烷二酮类药物的代谢不被肾功能影响，但可以导致容量负荷增加，心衰风险增加。阿卡波糖：血药浓度随肾功能恶化而增加，中重度肾功能不全无经验和证据，慎用。Yale JF, et al. J Am Soc Nephrol.2005;16:s7-s10糖尿病患者肾功能不全的治疗风险糖尿病患者肾功能不全的治疗风险Prepared by Qiu Xinhai67尿肌酐清除率为尿肌酐清除率为15-50ml/min的的2型糖尿病患者（型糖尿病患者（10例）中，例）中，早餐前给予那格列奈早餐前给予那格列奈(唐力唐力 )单剂单剂120m

48、g。Inoue T, et al. Clinical Neohrology.2003;60:90-95血药浓度在血药浓度在2型糖尿病患者和健康之间对照没有差异型糖尿病患者和健康之间对照没有差异Prepared by Qiu Xinhai68快速吸收，快速代谢-肾功能不全时，血药浓度不会升高。1-2小时内血药浓度达到高峰，终末半衰期1-1.5小时。主要通过肝脏代谢。代谢产物：M1为主要的代谢产物，具有1/5的唐力活性，不与蛋白质结合。M7活性和唐力一样，但量很少。Inoue T, et al. Clinical Neohrology.2003;60:90-95卓越安全性源自卓越安全性源自那格列奈那格列奈 ( (唐力唐力 ) )独特的药代特点独特的药代特点Prepared by Qiu Xinhai69 那格列奈那格列奈( (唐力唐力)的药代动力学研究和临床试验数据说明其在糖尿病合并肾功能不全患者中是有效和安全的。 对于轻中度肾功能不全和一部分重度肾功能不全的患者（肌酐清除率大于15-20 ml/min)，可以按照推荐的剂量使用。 对于终末期肾衰竭（肌酐清除率小于15ml/min)的患者，可以改为早餐前1次给予。 对于血液透析患者，建议根据血糖情况，个体化决定给药次数和剂量。 Inoue T, et al. Clinical Neohrology.2003;60:90-95肾功能