药品GMP检查中的常见问题-1ppt课件

1、药品GMP检查中的常见问题王力2021.4.2西安主要内容 一、药品消费企业的常见问题 二、药品GMP认证检查报告点评一、药品消费企业的常见问题一、药品消费企业的常见问题药品消费企业的常见问题药品消费企业的常见问题 1、对药质量量的保证完全依赖药品检验报告书 在最近的一次飞行检查中，某企业减少三七的投料量，老板反复强调检验合格。USP注射剂无菌测试结果实验目的：不合格的能够性(%)实验批量：60,000支实验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率真实的不合格率测试测试20支样品支样品不合格的能够性不合格的能够性测试测试40支样品支样品不合格的能够性不合格的能够性118.2%33.1%564

2、.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%2021版凡例总那么第六条规定： “正文所设各项规定是针对符合正文所设各项规定是针对符合GMP的产品而言。任何的产品而言。任何违反违反GMP或有未经同意添加物质所消费的或有未经同意添加物质所消费的药品，即使符合药品，即使符合或按照或按照没有检出其添加物质或相关杂质，亦不没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能以为其符合规定能以为其符合规定 。药品消费企业的常见问题药品消费企业的常见问题 2、编造假记录的景象非常普遍 不是按照工艺规程消费，而是按照质量规范勾兑 消费工艺规程与注册同意的工艺不一致 对GMP了解不到位，中药前处置淘洗后烘

3、干再投料药品消费企业的常见问题药品消费企业的常见问题 3、不按同意的工艺消费药品消费企业的常见问题药品消费企业的常见问题 某颗粒剂质量规范的处方中，2122g原药材最终要制成1000g颗粒，每袋装量为3g。经提取浓缩后，相对密度为1.3的稠膏要参与6倍量的蔗糖，稠膏的出膏率大约为20%，既将有大约400g的稠膏产出，再加上6倍量的蔗糖，将有大约2500g的颗粒生成，假设按照每袋3g包装，显然每袋药品相当生药量就不够。药品消费企业的常见问题药品消费企业的常见问题 企业采用的方法是减少蔗糖的参与量，改为参与缺乏两倍量的蔗糖。企业没有办理变卦手续，合理不合法。药品消费企业的常见问题药品消费企业的常见

4、问题 4、对GMP了解不到位，完全没有理睬GMP的要求药品消费企业的常见问题药品消费企业的常见问题 将未经过10目筛的大颗粒和经过65目筛的细粉称量好后重新制粒枯燥。将最后一次未过筛的大颗粒整理成细粉和最后一机的细粉以及合格颗粒转入总混工序。第一百三十四条制剂产品不得进展重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和废品普通不得进展返工。只需不影响产质量量、符合相应质量规范，且根据预定、经同意的操作规程以及对相关风险充分评价后，才允许返工处置。返工该当有相应记录。 第一百三十五条对返工或重新加工或回收合并后消费的废品，质量管理部门该当思索需求进展额外相关工程的检验和稳定性调查。 返工：将某一消费

5、工序消费的不符合质量规范的一批中间产返工：将某一消费工序消费的不符合质量规范的一批中间产品或待包装产品、废品的一部分或全部前往到之前的工序，品或待包装产品、废品的一部分或全部前往到之前的工序，采用一样的消费工艺进展再加工，以符合预定的质量规范。采用一样的消费工艺进展再加工，以符合预定的质量规范。二、检查报告点评二、检查报告点评检查报告点评检查报告点评-案例案例1 主要缺陷：1项 1、现场检查时，2号线出现缺点未及时停机，事后未见偏向报告;对葡萄糖氯化钠注射液250ml:葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g批号：H12111203灭菌报表显示最冷点位置与验证分析结果不一致、T7顶部喷淋位置位置在灭

6、菌过程中温度最高达124.8, 超越企业温差动摇控制规范以及灭菌过程中出现的部分报警数据如11月12日灭菌温度过低、蒸汽压力过高、在线悬浮粒子监控过程中的粒子超标如11月12日14;26分0.5m粒子超标等情形未按照偏向进展调查。(第二百五十条) 未按制度执行检查报告点评检查报告点评-案例案例1普通缺陷：19项1、部分岗位人员培训不到位。如：灭菌岗位人员对设备报警操作界面不熟:洗灌封岗位人员对在线尘埃粒子监测报警界面不熟第二十七条2、未思索辅助房间,特别是设备控制房间对环境的要求。第四十二条3、防虫设备仅有捕杀而无有效地防止进入措施。第四十三条 4、仓储未设接受区，不能对货物在入库前做必要的外

7、清。(第六十条)5、无设备档案的管理文件，设备档案没有集中管理;有文件规定设备的维护保养不得影响产质量量，但没有详细的措施;没有按照设备的分类及运用情况制定维修保养方案。(第七十三条 第七十九条) 检查报告点评检查报告点评-案例案例16、洗灌封机清洁规程内容与实践运用情况不一致，文件规定清洁剂为：注射用水、纯化水和洗洁精，而实践为注射用水在线清洁;未在相应的文件中要求已清洁设备枯燥存放。( 第八十四条)7、注射用水分配系统未规定循环水的流速;对除纯化水、注射用水总送水、总回水和储罐外的其他运用点未定期全检，仅控制微生物限制。( 第一百条)8、未按规定确认每一包装内的原辅料正确无误;活性炭批号：

8、120508、氯化钠批号：12101014的仓库货位卡填写不规范，12月的领用记录仅填写了领取数量，未阐明详细流向。(第一百一十条) 9、文件的发放、收回、销毁控制记录未表达所发放、收回文件的称号及编号；个别通用性文件未按要求修订。如：大容量注射剂半废品内控质量规范4-TES-001-00未思索不同车间的质量规范，仅制定了六车间葡萄糖氯化钠注射液250ml:葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g中间体的质量规范。(第一百五十三条)检查报告点评检查报告点评-案例案例1 10、葡萄糖氯化钠注射液250ml:葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g工艺规程内容不完好。如：仅规定了葡萄糖的投料处方，未明确无水葡

9、萄糖投料的详细处方，未明确投料顺序及灭菌时压力参数的设置第一百七十条 11、葡萄糖氯化钠注射液250ml:葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g批号: H12121701批消费记录不完好，未包括起泡点实验、环境监测等数据内容；称量记录缺乏原始性，称量是毛重，记录的为净重。(第一百七十五条) 12、对进入C级干净区的物料未做外表清洁消毒处置的要求;滤芯灭菌后的存放无任何维护措施。(第一百九十七条)检查报告点评检查报告点评-案例案例1 13、未保管检验设备(紫外分光光度计、原子吸收分光光度计)自动打印的数据图谱;未建立高效液相色谱用色谱柱及培育箱的运用记录;未按照标示的条件储存培育基，培育基与液体化学

10、试剂共置一室。(第二百二十一条 第二百二十六条) 14、未建立样品分发和接纳记录，未明确分样责任人;未按照聚丙烯输液瓶取样规程3-SOP-005-00规定的取样周期对聚丙烯输液瓶取样。(第二百二十二条) 15、对葡萄糖氯化钠注射液阐明书的修订、新增葡萄糖原料药供应商的情况未纳入变卦台账中。(第二百四十条)检查报告点评检查报告点评-案例案例1 16、聚丙烯消费厂家中国石化上海化工股份目前正在审计中，但已列入合格物料供应商名单。(第二百六十二条) 17、未定期进展沉降菌的动态监测及外表微生物的监测。(附录1第十一条) 18、对主要原料葡萄糖、氯化钠仅按照法定规范进展了检验，未根据产品特点制定相应的

11、微生物和内毒素控制工程。(附录1第五十二条) 19、未明确规定药液从开场配制到灭菌相应的间隔时间控制规范,未定期监控灭菌前产品微生物的污染程度。(附录1第五十三条 附录1第五十八条)检查报告点评检查报告点评-案例案例2 普通缺陷： 1、企业制定了质量目的，但内容不符合要求；第五条 2、灌装区域消费现场的工具箱放有胶带等杂物，不易清洁；第七十条 3、热风循环隧道烘箱没有及时清理爆瓶产生的玻璃屑的有效措施；第八十四条检查报告点评检查报告点评-案例案例2 4、已清洁的消费用容器未按规定在枯燥条件下存放；第八十五条 5、注射用水系统消毒时采用纯蒸气灭菌方法，对运用点的小循环系统灭菌过程无记录；第一百零

12、一条 6、未按规范要求对原料药利福平注射用进展逐件鉴别；第一百一十条检查报告点评检查报告点评-案例案例2 7、热风循环隧道烘箱未按其风险评价的结果对设计和安装进展确认，仅作了性能和运转确认；第一百三十八条 8、注射用利福平质量规范中残留溶剂检查工程的内控规范规定运用无水乙醇，但检验记录显示为乙醇，用词不准确；第一百五十条 9、注射用利福平冻干工序的消费操作有参与氮气破坏冻干机腔内真空度的过程，但未在消费操作规程中表达，也未记录；第一百八十四条检查报告点评检查报告点评-案例案例2 10、配液运用的衔接软管未标明运用用途；过滤间用于接注射用水的不锈钢盆、桶无标识；第一百九十二条 11、偏向记录显示

13、在消费0.45g注射用利福平批号：20210482时在转盘轨道上发现1张标签，经调查确定由于标签粘性不好呵斥零落，CAPA处置建议因气温过低时应运用电吹风加热以添加标签的粘性，但未对贴签岗位操作规程进展修订；第二百五十二条 12、C级区用干净服未标明运用期限。附录1，第二十六条检查报告点评检查报告点评-案例案例3 普通缺陷：14条 1、企业对质量目的了解不全面，其制定的质量目的没有详细的分解到各部门的、可操作性的内容第5条。 2、西林瓶小容量注射液操作人员培训不到位，操作不熟练；企业对培训的实践效果的评价缺乏有效性。如2021年11月14日培训台帐显示，综合车间冻干粉针/小容量注射剂消费线灌装

14、岗位操作等11个文件，培训所用时间仅为3个小时第27条。 3、亚叶酸钙注射液工艺验证时间为2021年10月，未按规定进展再验证；其岗位SOP添加了搅拌和溶解时间，但对此变卦未进展验证。小容量注射剂非最终灭菌与最终灭菌产品采用同一个灭菌柜，未对8030分钟流通蒸汽灭菌进展温度分布确认第47条。检查报告点评检查报告点评-案例案例3 4、企业对干净区与非干净区、不同干净级别之间的压差设置了解不到位，如冻干车间一更与二更间的压差的设置缺乏10pa第48条。 5、富马酸伊布利特注射液设备选型不适宜，如其脱碳过滤所选用的安装为布氏漏斗，不便于控制第71条。 6、小容量注射剂和大容量注射剂两条消费线共用一台

15、称量用的电子天平，有能够影响到称量的准确性第75条。 检查报告点评检查报告点评-案例案例3 7、部分已清洁的消费用容器具未按规定在枯燥的条件下存放第85条。 8、未按规范要求对无菌原料药注射用进展逐件鉴别第110条。 9、冻干车间冻干粉针剂消费线空调系统压差分布验证，实测压差未到达规定的范围，但结论却为合格第条。检查报告点评检查报告点评-案例案例3 10、富马酸伊布利特注射液产品工艺验证中对验证的概念不清，将实验批与验证批混淆第140条第 。 11、对冻干原料/粉针剂消费线共线消费的风险评价，其降低风险的措施未纳入SOP第150条。 12、粉针剂消费线分装注射用复原型谷胱甘肽，在加料过程中加料

16、斗有少量粉尘溢出第190条。 检查报告点评检查报告点评-案例案例3 13、注射用头孢唑林钠批号：00290，检验记录中酸度检查项检验记录不完好，如PH计校准时运用了2个缓冲液，但只记录了1个缓冲液第223条。 14、厂外车间粉针剂消费线烟雾实验的结果评价，只关注了层流的流型，而忽略了交界区的气流流向附录第33条。检查报告点评检查报告点评-案例案例4 1、质量风险管理规程实践操作性不强，如未明确相关的组织机构与职责及内部操作流程。第十五条 2、企业培训方案或方案内容不全，如短少培训目的、内容及方式方法等。第二十六条 3、 C级干净区二更干净服与用过的任务服未分开存放。第三十四条 普通缺陷检查报告

17、点评检查报告点评-案例案例4 4、 D级干净区运用的不锈钢桶未在枯燥的条件下存放。第八十五条 5、 CDDA-12胶塞清洗机正处于清洗形状，悬挂标识与实践形状不符。第八十七条 6、多组空气净化机组系统共一套验证方案和报告，但部分数据分散在不同部门未进展归档。第一百四十八条检查报告点评检查报告点评-案例案例4 7、未对铝塑包装袋运用的结余包装袋送出如何操作作明确规定。第一百七十条 8、消费记录内容不全，未记录隧道灭菌的起始和终了时间；红参提取油水分别岗位未记录药液温度。第一百七十五条 9、对取样工具的规定不合理，如文件规定用20cm取样勺取样，不能满足对桶装物料的取样，取样器具未编号。第二百二十

18、二条检查报告点评检查报告点评-案例案例4 10、产质量量回想分析的产品种类信息归档不全，如短少产品注射用盐酸地尔硫和注射用丹参多酚酸的信息。第二百六十六条 11、自检报告内容不全，无评价的结论及提出的纠正和预防措施的建议。第三百零九条 12、前处置车间挑选、切药等工序除尘通风设备不完善。附录5，第八条检查报告点评检查报告点评-案例案例5 主要缺陷：1项 1、企业注射用水定期检测记录不全，个别运用点小容量注射剂车间润碳室未定期检测。100检查报告点评检查报告点评-案例案例5 普通缺陷：15项 1、个别消费、辅助岗位人员培训效果不佳，消费操作中剔除掉塞瓶时动作不规范。27 2、个他人进入干净区未对

19、眼镜进展消毒处置。34 3、小容量注射剂车间废物传出运用的传送窗断电时可以同时翻开。38检查报告点评检查报告点评-案例案例5 4、现场检查时普通制剂楼洗衣中心传送间对外压差小于10帕。48 5、普通制剂水站注射用水2号储水罐水温测定探头失灵，未及时进展处置。80 6、头孢冻干车间C级干净区走廊消防口未制定清洁规程。83 7、用于传送无菌原料药的无菌传送窗空载验证的过氧化氢化学指示卡未归档保管。148检查报告点评检查报告点评-案例案例5 8、注射用头孢米诺钠废品在线取样只记录数量未详细记录分段取样情况。175 9、小容量注射剂车间灯检前、灯检后托盘无形状标识；C级区域胶塞清洗进料斗无标识。191

20、 10、企业无菌检查记录中未对检品培育察看情况进展记录。222 11、粉针一车间动态消费时取消外瓶清洗未及时恳求变卦。因洗瓶机C-05-197缺点。243检查报告点评检查报告点评-案例案例5 12、企业用于灭菌后胶塞传送的无菌袋供应商审计内容不全，未确定供应商消费的干净级别。256 13粉针剂一车间装配期间胶塞震荡斗处设置的尘埃粒子探头盖未翻开；B级消费区动态尘埃粒子监测周期偏长三个月。无菌附录10. 14、B级干净区运用的口罩选材不适宜，着装后呼吸不畅；个别操作人员动作幅度大。无菌附录。无菌附录51 15、注射用头孢匹胺钠工艺规程中未规定配液时限。无菌附录57检查报告点评检查报告点评-案例案

21、例6 1、样品检验人员检验时可以随意获得样品的行为未得到限制，不易及时发现OOS。 第十二条第五点 2、未能用前瞻性的方式对涉及最终灭菌 8F012内的产品进展设备保证的风险评价。 第十三条检查报告点评检查报告点评-案例案例6 3、进入干净区的维修人员微生物知识培训缺乏。 第二十七条 4、五车间、六车间物料称量台秤不在A级送风维护区域内。 第三十八条 5、软袋L线C级干净区走廊消防抽烟口电机反转导致外风倒灌。 第四十二条检查报告点评检查报告点评-案例案例6 6、五车间、六车间物料称量间与浓配区之间无压差计。第五十三条 7、灌装设备、过滤器清洗设备的直排下水无空气阻断设备。附录1第二十九条 8、

22、废品库中的废品批之间无间隔，易产生混淆。第五十七条 9、活性炭称量罩设计的送风压力直接导致电子台秤计量产生误差。第七十一条检查报告点评检查报告点评-案例案例6 10、未按消费种类运用过滤器滤芯。 第七十四条 11、装量检查运用的量筒的量程未覆盖装量测定范围；无紧缩空气含油量检测仪器。 第七十五条 12、灌装机上运用的紧缩空气过滤器运用的压力表为普通压力表，其内部弹簧管存油易对后续吹瓶或吹接口呵斥污染。 第七十七条检查报告点评检查报告点评-案例案例6 13、注射用水保送泵后运用的过滤器未在确定的参数下运用；塑瓶线稀配后0.45um过滤器未在确认的参数下运用。 第八十三条 14、对塑瓶输液容器用聚

23、丙烯接口供应商的现场审计未构成报告，并对消费的聚丙烯接口的干净区与灌装干净区之间的差别进展风险评价。 第二百五十八条检查报告点评检查报告点评-案例案例6 15、未对瓶胚保送需求静电离子去除工艺的离子风设备进展确认。 第一百三十八条 16、未建立、确认药液装量PLC相应时间与实践装量对应关系的文件。 第一百四十条第四点 17、变卦控制管理规程未对次要变卦做出流程规定。 第一百五十条 18、未将脉动真空灭菌设备自动打印记录、灭菌柜循环水的电导率记录纳入批记录。 第一百六十条检查报告点评检查报告点评-案例案例6 19、灌装岗位的物料平衡计算方法不正确。 第一百七十条 20、对待清洗的过滤器滤芯提早完

24、成了清洗记录。 第一百九十二条 21、A级灌装区域未动态延续监测风速。 附录1第九条 22、2021年氯化钠注射液质量回想中未用统计学方法对趋势进展分析。 第二百六十六条 23、车间QA未对中间检验合格的物料进展确认放行。 第二百二十九条第三点检查报告点评检查报告点评-案例案例7 主要缺陷 1、小容量注射剂车间的稀配罐药液管路设计不合理，没有安装疏汽、疏水安装及纯蒸汽消毒灭菌的压力和温度指示安装。水解蛋白浓缩液精制罐到制剂车间浓配罐保送管道单向流，长度100米左右。不能有效地保证该管道的灭菌效果71检查报告点评检查报告点评-案例案例7 普通缺陷 1、未按照规范的要求制定企业质量担任人岗位职责。23 2、未制定设备的预防性维修保养方案；小容量注射剂车间灯检设备无编号，其中一台不能正常任务。80 3、仓库标示标识1229号货架下层存放的两件低硼硅安瓿批号121201无货位卡及形状色标。120检查报告点评检查报告点评-案例案例7 4、验证存在如下缺陷： 1大容量注射剂过滤用钛棒每周运用重铬酸钾溶液浸泡处置，未进展铬离子残留验证和评价。 2小容量注射剂稀配罐清洁验证方案无清洗球覆盖率验证的内容。