创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求ppt课件

1、创新药不同研发阶段的思索及技术要求1中国医药注册技术联盟目录p前言p创新药药学研讨与评价的思索p创新药不同研发阶段药学研讨技术要求p相关配套措施p结语2中国医药注册技术联盟前言 创新药研发有其本身规律和研发思绪，研讨任务应按照其规律有序开展，审评应遵照其规律采取不同战略研发者未按照创新药不同研发时期开展研讨，研发早期过分强调药学方面研讨委托式研讨，缺乏系统研发战略和方案，研发目的不明确；研讨者风险识别才干和控制才干缺乏审评部门未按照创新药研发不同时期区分关注的重点，早期临床阶段对药学部分的技术资料要求过多创新药技术管理和风险控制阅历3中国医药注册技术联盟创新药药学研讨与评价的思索Discove

2、ry/screenSYNTHESISPURIFICATIONANIMAL TESTINGShortLong phase ADVERSEREACTIONREPORT POST-APPROVAL CHANGES临床前研讨临床前研讨临床实验临床实验NDA上市后上市后INDNDAAPPROVAL4中国医药注册技术联盟SafetySafety&efficacySafety,efficacy&consistencycmcCMC and Drug Development Cycle创新药药学研讨与评价的思索(1)p创新药的药学研讨的深度和广度是随着药物开发进程不断延伸的，不同阶段药学研讨目的

3、不同。药学审评要充分思索创新药研发的渐进性和不确定性，审评所把握的技术要求应与研发阶段相顺应pI期临床恳求p药理毒理专业是评价的中心p药学审评重点关注和平安性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的消费条件和灭菌/除菌方法等5中国医药注册技术联盟创新药药学研讨与评价的思索(1)pII/III期临床恳求p临床专业是评价的中心p药学审评依然是关注与平安性相关的问题，包括继续更新的与平安性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及能够影响药物平安性的各类变卦，例如导致杂质谱发生变化的原料药合成工艺变卦、能够影响生物利用度的制剂处方工艺变卦、无菌制剂灭菌方法的变卦等pNDA恳求p临床/药学专业是评价的中心p

4、药学审评要基于历史批次的消费数据和批分析数据对所建立的药质量量控制体系进展全面评价6中国医药注册技术联盟创新药药学研讨与评价的思索(2)p根据药物开发总体研发战略制定相应药学研讨方案，协调开展相关任务，防止药学研讨与其他研讨割裂进展p分别委托不同单位进展研讨p研讨之间没有沟通p药理毒理各项研讨之间，临床各期研讨之间脱节；同时，药理毒理和临床研讨之间脱节p人体首剂最大平安起始剂量MRSD的估算.FDA/JULY/20217中国医药注册技术联盟p原料药CMCMA混悬液 VS 片剂颗粒 相对生物利用对比 30%p长毒实验 VS 受试者暴露？A队 原料药合成工艺研讨B队 质量分析方法研讨委托 长毒实验

5、原料药混悬液C队 制剂处方工艺研讨委托 药代研讨片剂颗粒8中国医药注册技术联盟创新药药学研讨与评价的思索(3)p创新药各研发阶段应提交充足的药学研讨信息，其数量和深度因以下要素存在差别，重点集中在风险控制和临床实验用药品的质量p临床研讨阶段p临床实验类型和继续时间p受试者志愿者/患者，人群，数量p疾病的性质和严重性p产品的性质药物构造/作用机制的新颖性/剂型/给药途径/给药剂量等p已暴露的和潜在的风险9中国医药注册技术联盟创新药药学研讨与评价的思索(4)p创新药药学研讨中应留意实验数据的继续、翔实记录，特别留意关键数据的记录和积累如批分析报告/图谱，批消费记录等p用于评价各研讨阶段获得数据之间

6、的相关性，及研讨阶段数据和拟上市药品之间的相关性p用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系如过程控制，质量规范的论证p临床研讨批次产品的杂质控制，应得到动物平安性评价实验用样品的杂质数据支持p用于临床前动物实验、临床实验等不同实验的药物质量具有可比性10中国医药注册技术联盟创新药药学研讨与评价的思索(5)p其他方面的思索p临床实验用药物该当在符合GMP的车间制备，制备过程该当严厉执行GMP的要求p第三十五条p临床实验样品的保管一切样品pPhase samples :both API and phase 1 IND drug pWe recommend appropriately store a

7、nd retain the psamples for at least two years following clinical trial termination, or withdrawal of the IND application.pguidance for industry: cGMP for phase 1 investigational drugs. FDA/july/2021用于评价各研讨阶段获得数据之间的相关性，及研讨阶段数据和拟上市药品用于评价各研讨阶段获得数据之间的相关性，及研讨阶段数据和拟上市药品之间的相关性之间的相关性11中国医药注册技术联盟创新药药学研讨与评价的思

8、索(6)p其他方面的思索p对于运用新技术或复杂技术的IND，药学方面能够需求更详细的研讨和控制pIND I期临床实验制剂？pIND阶段的稳定性研讨p稳定性研讨平行开展且继续至整个临床实验阶段p各项调查目的在方案进展的临床研讨期间应符合要求12中国医药注册技术联盟IND恳求I期临床药学研讨pPHASE I恳求p初次用于人体实验，目的是研讨药物的药代动力学/药效学特征、药物耐受等，根据研讨结果再确定详细的研发方案p药学审评重点关注和平安性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的消费条件和灭菌/除菌方法等p不需求提供完好的CMC信息p因对平安性问题产生担忧或数据缺乏以进展平安性评价，延缓临床实验的情

9、况pPHASE II/III恳求pNDA恳求13中国医药注册技术联盟IND恳求I期临床药学研讨pPHASE I恳求不需求提供完好的CMC信息？p这一阶段重点关注平安性问题临床前毒理实验pI期临床实验受试者数量通常较少pI期临床实验受试者暴露时间通常较短pCMC方面的不确定性。剂型和/或处方尚未确定，原料药消费工艺，制剂消费工艺均能够随研讨进展而发生变化p消费批次有限pI期临床实验受试者给药在严厉监护下进展pI期临床实验样品消费在符合GMP的车间制备14中国医药注册技术联盟IND恳求I期临床药学研讨pCMC方面能够由于以下对平安性问题产生担忧或数据缺乏以进展平安性评价，延缓临床实验CLINICA

10、L HOLDp由未知或不纯组分制造的产品p产品化学构造具有知毒性或极能够具有毒性p产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评价其潜在的毒性p在方案实施的整个实验工程期间，产品不能坚持化学稳定pguidance for industry: content and format of investigational new drug applications(INDs) for phase I studies of drugs, including well-characterized, biotechnology derived products. FDA/November/1995

11、15中国医药注册技术联盟IND恳求I期临床药学研讨p原料药的制备工艺p合成工艺简要总结、延续步骤的流程图包括所用的起始原料、中间体、溶剂、催化剂等p粗品纯化/精制方法应有明晰描画p阐明制备过程能否显示出能够呵斥人体危害的信号，如有，应对这些潜在的危险信号进展分析，论述检测方案p原料药特性鉴定p支持化学构造的初步研讨数据p能够是有限的p影响药理学或毒理学平安性的理化性质p溶解性、粒度等，阐明运用的晶型16中国医药注册技术联盟IND恳求I期临床药学研讨p制剂处方及制备工艺p阐明处方组成，辅料功能p提供制备工艺的简要描画和工艺流程图，阐明每一工艺步骤运用的组分及工艺控制操作p早期实验剂型 无菌制剂应

12、保证其无菌性p 口服制剂混悬液/溶液？p辅料应符合药用要求，各给药途径下合理用量范围，与药物的相容性p阐明临床实验拟用制剂和毒理学实验所用制剂在消费、特性方面的差别，讨论这些差别对平安性能够的影响程度p保证用于临床前动物实验、临床实验等不同实验的药物质量具有可比性17中国医药注册技术联盟IND恳求I期临床药学研讨p原料药和制剂质量控制及规范p描画分析方法，阐明所用分析方法的适用性p杂质谱如无机杂质、有机杂质、残留溶剂的初步界定，结合构造和工艺阐明能否存在潜在的遗传毒性杂质p列出质量规范工程、检验方法和可接受限制能够较宽p设定杂质上限根据毒理学实验总结p经过分析研讨证明临床研讨批次产品的杂质程度

13、不得超出动物平安性实验数据所支持的相应杂质的程度p列出对照品批次的原料药批号和特征参数18中国医药注册技术联盟IND恳求I期临床药学研讨p原料药和制剂检验与批分析p已完成研讨如平安性评价、稳定性实验等和拟进展临床实验样品如有的批分析数据API批号批号试制试制时间时间试制试制地点地点试制试制规模规模采用采用工艺工艺用途用途关键质量数据如有关物质含关键质量数据如有关物质含量、粒度、晶型等量、粒度、晶型等杂质A-1 0.23%RRT0.67 0.08%制剂制剂批号批号试制试制时间时间试制试制地点地点试制试制规模规模采用采用/处方处方工艺工艺用途用途关键质量数据如有关物质关键质量数据如有关物质*、含量

14、、溶出度等含量、溶出度等19中国医药注册技术联盟IND恳求I期临床药学研讨p原料药和制剂的稳定性实验p提交支持毒理学研讨期间和方案进展的临床研讨期间周期的稳定性实验结果p需求时应研讨临床运用中的稳定性/运用时限p建议进展影响要素实验，可以为稳定性分析方法的选择提供重要信息，了解药物的内在稳定性，了解药物潜在的降解途径p提交稳定性实验方案20中国医药注册技术联盟IND恳求II、III期临床药学研讨pPHASE I恳求pPHASE II&III恳求pPhase2：Limited well controlled clinical studies pPhase3：Expanded well c

15、ontrolled and uncontrolled clinical trialsp必需思索与I其临床研讨相比，患者对药物更大范围和更长时间的暴露p依然是关注与平安性相关的问题，包括继续更新的与平安性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及能够影响药物平安性的各类变卦pI期临床实验恳求药学研讨和评价中平安性方面的关注内容同样适用于II期和III期临床研讨pNDA恳求21中国医药注册技术联盟IND恳求II、III期临床药学研讨p原料药的制备p提交制备过程的变化及相关研讨资料，评价变卦对药品平安性和质量的影响，如导致杂质谱发生变化的原料药合成工艺变卦p对于合成关键步骤/独特步骤，对于保证平安性的消费

16、步骤的过程控制应有明晰描画如发酵产物的纯化步骤p提供起始原料质量控制信息来源、分析方法和可检测结果，关键/复杂起始原料应提供详细消费工艺和可接受规范p提供关键步骤和中间体的控制资料，确保消费过程得到控制包括晶型的控制申报II期时尽能够提供p列出已进展临床实验批数据22中国医药注册技术联盟IND恳求II、III期临床药学研讨p原料药特性鉴定p提供合理支持药物化学构造的证据手性/立体化学p恳求III期 单晶X线衍射数据，构象分析p影响药理学或毒理学平安性的理化性质p恳求II期 溶解性、晶型、粒度、浸透性*等p目的是建立药物开发早期、后期得到数据之间的相关性p结合临床实验制剂的制剂特点和药物特性p恳

17、求III期 熔点、沸点、旋光点、立体化学、分配系数、电离常数和等电点、吸水性、生物活性等23中国医药注册技术联盟IND恳求II、III期临床药学研讨p制剂处方及制备工艺p提交I期或II期临床期间处方、制剂、工艺的变化及相关研讨资料，特别留意具有潜在临床相关性的质量参数如溶出行为制备过程的变化，评价早期临床实验制剂和拟运用制剂的相关性p如：能够影响生物利用度的制剂处方工艺变卦，无菌制剂灭菌方法的变卦等p提交代表性的批处方p提供制备工艺简要描画，着重于单元操作p非规范消费工艺，无菌制剂消费工艺p需界定关键步骤，提供中间体的质量控制信息。提供消费过程控制信息24中国医药注册技术联盟IND恳求II、I

18、II期临床药学研讨p制剂处方及制备工艺p恳求III期p提供处方和工艺开发的简要概述p如已明确关键消费步骤，应记录关键步骤的控制和中间体的控制信息p期关键性临床实验样品制备的思索p重要性 LINKING QUALITY TO SAFETY AND EFFICACY p批量？ 满足临床实验周期长/患者数量大需求后续工 艺放大、变卦对药质量量、生物利用度的影响BE？p批记录，包括工艺控制信息25中国医药注册技术联盟IND恳求II、III期临床药学研讨p原料药和制剂质量控制和规范p分析方法部分验证结果摘要可列表，如专属性、精细度、准确度、线性、定量限/检测限等，不是完好的验证报告p 建议申报II期临床

19、时提交强迫降解研讨信息p继续进展杂质谱的鉴定：对原料药合成工艺变卦产生的新杂质和制剂中新发现的降解产物进展定性和定量研讨p 申报III期临床时确定原料药主要杂质以及制剂的主要降解产物杂质称号或代号杂质称号或代号杂质构造杂质构造杂质来源杂质来源相对保管时间相对保管时间26中国医药注册技术联盟IND恳求II、III期临床药学研讨p原料药和制剂质量控制和规范p 重新评价先前I期或II期的质量规范和可接受限制，根据当前的研讨阶段进一步评价和调整p积累制剂所用原料药的粒度分布数据，建立药物开发早期、后期获得数据与体内疗效的相关性p建议列出制剂所用原料药的晶型p建立溶出度/释放度方法，结合药物特性选择杂质

20、和实验方法，对临床前实验样品、各期临床实验样品、稳定性实验样品的溶出/释药行为进展调查，建立药物开发早期、后期获得数据与体内疗效的相关性27中国医药注册技术联盟IND恳求II、III期临床药学研讨p原料药和制剂检验与批分析p提交各项临床实验和稳定性样品的批分析数据API批号批号试制试制时间时间试制试制地点地点试制试制规模规模采用采用工艺工艺用途用途关键质量数据如有关物质含关键质量数据如有关物质含量、力度、晶型等量、力度、晶型等杂质A-1 0.23%RRT0.67 0.08%制剂制剂批号批号试制试制时间时间试制试制地点地点试制试制规模规模采用采用/处方处方工艺工艺用途用途关键质量数据如有关物质关

21、键质量数据如有关物质*、含量、溶出度等含量、溶出度等28中国医药注册技术联盟IND恳求II、III期临床药学研讨p原料药和制剂的稳定性实验p总结各自开发阶段已获得代表性批次的稳定性实验数据p描画研讨获知的原料药化学和物理敏感性，如光敏感性，吸湿性等，潜在的降解途径p关于稳定性实验支持性数据p客观情况拟运用临床实验样品稳定性调查时间有限支持性数据p临床前或早期临床实验的处方、工艺类似样品p小批量样品p年度报告按照研讨方案提交后续实验数据p进入III期临床实验后通常应按照指点原那么要求开展稳定性实验29中国医药注册技术联盟IND恳求II、III期临床药学研讨p抚慰剂PLACEBOp阐明抚慰剂剂型及

22、定性/定量组成，辅料的功能，列出用于临床实验批次的批处方p提供工艺流程图，阐明每一步骤运用的组分及相关过程控制情况，提供消费工艺的简要阐明p描画抚慰剂与IND制剂相比味觉、外观和气味的能够差别p质量规范应阐明检验方法和可接受规范，质量规范应至少包括可明确区分研讨用药物与抚慰剂的实验p抚慰剂稳定性应可覆盖估计的临床实验继续时间，仅在有理由推测抚慰剂制剂将出现物理性质改动或降解，如多次给药容器的微生物学纯度、硬度或外观改动时，才需求开展稳定性研讨。一切其他情况下，对制定有效期进展简短论证即可。30中国医药注册技术联盟NDA恳求的药学研讨pPhase I恳求pPhase II&III恳求pN

23、DA恳求p剂型、处方、消费工艺和质量控制确定p重点关注上市药质量量控制体系的研讨和建立，基于历史批次的消费数据和批分析数据进展评价，确保用于患者的药品具有和临床实验样品一致的/继续稳定的质量Quality assurance and consistencyp遵照ICH技术指点原那么及国内相关技术指点原那么31中国医药注册技术联盟NDA恳求的药学研讨pNDA恳求p质量控制研讨该当和临床实验/临床前研讨获得的平安性数据、有效性数据关联LINKING QUALITY TO SAFETY AND EFFICACYp完好、翔实的实验数据，特别是关键III期临床批次的数据，是NDA药学审评关注的重点p能够

24、影响临床样品平安有效性的关键质控参数如有关物质、粒度、晶型、溶出度等的相关性p临床前平安性批/临床实验批&商业批&稳定性批32中国医药注册技术联盟NDA恳求的药学研讨p全面确定原料药的理化性质p确定原料药、制剂的消费工艺和消费过程控制，建立关键的工艺参数p采用确定的原料药、制剂消费工艺消费注册批p确定原料药的杂质谱以及制剂的主要降解产物p原料药、制剂分析方法的全面验证，包括消费过程控制中所用的分析方法p主药、特定工艺杂质和主要降解产物对照品的制备及标定33中国医药注册技术联盟NDA恳求的药学研讨p基于历史的消费数据和批分析数据建立原料药和制剂的上市质量规范p质量部门进展原料药、

25、制剂的批检验与放行p继续按照方案和指点原那么开展原料药和制剂的稳定性研讨，包括注册批的稳定性研讨；基于已有稳定性数据更新原料药再检验期/制剂有效期p原料药和制剂的消费工艺验证34中国医药注册技术联盟NDA恳求的药学研讨？商业批杂质程度高于临床实验批？临床前平安性实验批次杂质程度低于临床实验批IND质量规范质量规范NDA质量规范质量规范p 基于平安性的暂定限制，能够较广泛p 样品批次有限p 杂质未完全鉴定p 方法适用性专属性？p 基于平安性思索、消费阅历，消费/临床批次、稳定性数据集统计学分析确定限制p 样品批次多p 杂质完全鉴定/归属ICHp 方法进展全面验证35中国医药注册技术联盟相关配套措

26、施一IND恳求I、II期临床药学研讨信息汇总表重点汇总IND恳求药学研讨中和平安性相关的问题固化IND技术审评逻辑思绪，重点关注和平安性相关的问题，科学评价研讨信息汇总内容 申报资料技术要求积累阅历，继续完善电子提交36中国医药注册技术联盟1、根本信息受理号原料药受理号：制剂受理号：恳求人化合物称号恳求称号中、英文或实验室代号现称号能否经药典委员会核定：是 口 否 口构造式明细化合物的立体构造分子式分子量剂型及给药途径备注：用于I、II期临床研讨的暂定剂型规格备注：用于I、II期临床研讨的暂定规格临床研讨信息备注：审批时，可根据临床恳求概述，在根本信息中明确拟开展的临床研讨工程，受试者人数和研

27、讨周期等37中国医药注册技术联盟2、原料药信息p阐明：对于恳求II期临床，如以上内容无变卦，各项下注明同I期临床恳求资料，如有变卦应阐明同I期临床恳求资料的异同。原料药合成化学反响式、精制方法及现有试剂规模化学反响式中需标明反响条件，所用溶剂、试剂、催化剂等原料药关键理化特性列出能够与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解性、浸透性、粒度等理化特性原料药质量控制工程限制对于涉及平安性的关键工程需列出详细的检查方法，例如有关物质检查等关键批分析数据以附件1方式提交关键研讨批次包括用于平安性研讨、稳定性研讨、临床研讨等的批分析数据另集合制剂的相关研讨信息，以附件3方式提交杂质谱分析结果原料药稳定性总结提

28、供稳定性研讨概述，列明稳定性研讨的批次、批号、调查条件、已完成调查时间以及初步结论38中国医药注册技术联盟3、制剂信息p阐明：对于恳求II期临床，如以上内容无变卦，各项下注明同I期临床恳求资料，如有变卦应阐明同I期临床恳求资料的异同制剂处方组成、工艺描画及现有试剂规模列明制剂的处方组成，提供简要的工艺描画，对于无菌制剂需提供详细的灭菌/除菌工艺条件原料药质量控制工程限制对于涉及平安性以及制剂学特性的关键工程需列出详细的检查方法，例如有关物质检查、溶出度/释放度检查等关键批分析数据以附件2方式提交关键研讨批次包括用于平安性研讨、稳定性研讨、临床研讨等的批分析数据另结合原料药的相关研讨信息，以附件

29、3方式提交杂质谱分析结果制剂稳定性总结提供稳定性研讨概述，列明稳定性研讨的批次、批号、调查条件、已完成调查时间以及初步结论39中国医药注册技术联盟p附件1：原料药批分析数据批号试剂时间试剂地点试剂规模采用工艺用途关键质量数据如有关物质含量、力度、晶型等附件2：制剂批分析数据批号试剂时间试剂地点试剂规模采用/处方工艺用途关键质量数据如有关物质*、含量、溶出度等杂质称号或代号杂质构造杂质来源相对保管时间附件3：杂质谱分析以表格方式列出已鉴定的杂质结果，阐明其来源及相对保管时间，并结合工艺阐明能否存在潜在的基因毒性杂质40中国医药注册技术联盟相关配套措施二创新药研发中药学方面的沟通与交流创新药研发中

30、药学方面的沟通与交流目的目的重点讨论与平安性重点讨论与平安性/ /质量相关的质量相关的CMCCMC问题问题开展开展IIIIII期临床研讨前，讨论确定期临床研讨前，讨论确定IIIIII期临床实验方案后，建议期临床实验方案后，建议恳求人就本品药学研讨的相关问题与审评机构进展沟通交恳求人就本品药学研讨的相关问题与审评机构进展沟通交流流PRE-INDPRE-IND通常重点讨论和平安性相关的通常重点讨论和平安性相关的CMCCMC问题问题讨论潜在的能够终止临床实验讨论潜在的能够终止临床实验CLINICAL HOLDCLINICAL HOLD的问题的问题临床前药效学临床前药效学/ /毒学批样品和拟进展临床实

31、验样品的关毒学批样品和拟进展临床实验样品的关联联样品的稳定性样品的稳定性41中国医药注册技术联盟创新药研发中药学方面的沟通与交流创新药研发中药学方面的沟通与交流END OF PHASE IIEND OF PHASE II恳求人和审评团队沟通的良好时机，确保恳求人和审评团队沟通的良好时机，确保IIIIII期临床实验中可期临床实验中可以获得有价值的以获得有价值的CMCCMC数据数据讨论恳求人的药物研发方案和方案讨论恳求人的药物研发方案和方案讨论特殊的讨论特殊的CMCCMC问题问题讨论需求搜集的支持讨论需求搜集的支持NDANDA恳求的重要数据恳求的重要数据如临床前、临床如临床前、临床PK/PDPK/PD实验，早期临床实验不同剂型、实验，早期临床实验不同剂型、处方和处方和NDANDA处方的桥接问题处方的桥接问题晶型等关键性质，异构体晶型等关键性质