精准控制应激-加速患者术后康复-改新

1、2021/4/272组织损伤化脓酸中毒 警 觉恐 惧血液重分布心率增加创伤手术感染缺氧强光噪音与刺激因素性质无直接关系一定强度2021/4/273（一）蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感肾上腺髓质系统（Locus ceruleus-norepinephrine/sympathetic-adrenal medulla axis，LC/NE）促进CRH释放增多，从而启动下丘脑垂体肾上腺皮质轴功能。stress2021/4/274（二）下丘脑-垂体肾上腺皮质（Hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system，HPA）stress2021/4/275应激时各类激素

2、水平变化2021/4/276应激“度”适度的应激提高机体对刺激的适应力，维持内环境稳定，保证重要器官功能正常。过度的应激反应会引发应激性损伤，加重死亡概率，持续的应激还将导致应激性疾病。 2021/4/277哪些因素影响着患者术后康复？BMJ 2001;322:4736影响着患者术后康复进程及死亡的因素疼痛恶心、呕吐、肠梗阻贫血、睡眠障碍器官功能障碍运动受限、半饥饿引流管/鼻饲管、束带外科手术康复延迟2021/4/278如何应对术后应激？治疗原发病.控制应激源镇痛镇痛抗焦虑，镇静抗焦虑，镇静呼吸呼吸循环支持循环支持抗感染，其它抗感染，其它2021/4/279加速康复外科（ERAS）起源与发展H

3、enrik KehletKehlet H， Wilmore DW. Multimodal strategies to improve surgical outcomeJ. Am J Surg,2002,183(6): 630-641.2021/4/2710ERAS 术后快速康复ERASstands for EnhancedRecoveryAfterSurgery采用有循证医学证据的围手术期处理的一系列优化措施，以减少手术病人的生理及心理的创伤应激，达到快速康复术后快速康复功能状态禁食、卧床休息营养镇痛运动手术2021/4/2711ERAS 的实施离不开多学科有效协作麻醉方法的改进联合局部麻醉常

4、规手术日晨口服葡萄糖水减少阿片类药物的用量早苏醒、早拔管液体治疗以病人的需求为目标的导向治疗避免液体过多导致的胃肠道水，肿以口服补充为主围术期疼痛治疗预防性镇痛：包括术前、术中和术后多模式镇痛：以局部麻醉技术为主的多模式镇痛其他措施体温监测和保温抗血栓治疗2021/4/2712ERAS：加快了患者术后康复，缩短了术后住院时间，降低了医疗费用2021/4/2713ICU内的ERAS 理念不常规放置各种导管中心静脉导管，胃管，尿管 减轻炎症反应（药物）+缩短抗生素应用时间充分镇痛、合理镇静控制性输液术前禁食时间调整、术后尽早进食保护器官功能防止低体温监测术后并发症鼓励尽早离床活动2021/4/27

5、14ERAS 核心理念-尽量减轻机体的应激反应Chin Med J (Engl). 2012 Sep;125(18):3261-5.2021/4/2715围手术期右美托咪定对应激反应内分泌调节因子的影响：荟萃分析本研究发现，与盐水处理的对照组相比，已经发现围手术期使用右美托咪定可以显著降低皮质醇水平。 右美托咪定还与儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素）和催乳素水平显着降低有关 。2021/4/2716森林图表显示围手术期右美托咪定对右美托咪定治疗组和对照组之间基线变化的影响（a）术后肾上腺素水平和（b）术后去甲肾上腺素水平。结论：术后接受右美托咪定的患者，肾上腺素和去甲肾上腺素水平显着降低。右美

6、托咪能够降低应激反应的严重程度，且具有中枢介导的交感神经抑制作用 2021/4/2717药药 品品名名 称称右美托咪定右美托咪定(dexmedetomidine(dexmedetomidine，DEX)DEX)是一种新是一种新型高选择性型高选择性2 2肾上腺素能受体激动剂，具有肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛和抗焦虑作用镇静、镇痛和抗焦虑作用镇镇 静静镇镇 痛痛通过高选择性激动位于中枢神经系统及外周血管、脏器的a2肾上腺素能受体，降低交感神经活性国际麻醉学与复苏杂志, 2007,(06):540-543.右美托咪定作用在脑干的蓝斑处大量的作用在脑干的蓝斑处大量的2 2 ARAR受体产生了受

7、体产生了类似人自然睡眠状态的镇静效果类似人自然睡眠状态的镇静效果作用在脊髓水平作用在脊髓水平a a2 2 AR AR受体，产生镇痛的作用受体，产生镇痛的作用通过高选择性激动位于中枢神经系统通过高选择性激动位于中枢神经系统及外周血管、脏器的及外周血管、脏器的22肾上腺素能受肾上腺素能受体体，降低交感神经活性，降低交感神经活性抗交感抗交感2021/4/2718右美托咪定在源头控制机体的应激反应王建枝, 殷莲华主编. 病例生理学. 北京: 人民卫生出版社, 2013. 116-117.Taoda M, et al. Neurochem Int. 2001 Apr; 38(4): 317-22.杨自娟

8、, 等. 中国药物与临床. 2013; 13(2): 189-191.2021/4/2719右美托咪定 调控围术期应激反应的内分泌调节因子 研究设计：纳入19项RCT研究 共计844例患者围术期应用右美托咪定患者初始剂量1.01 0.57 (0.52.5) g/kg维持剂量0.37 0.16（0.2-0.5）g/kg/h研究结果：右美托咪定显著降低患者术后肾上腺素、去甲肾上腺素水平Int J Clin Exp Med 2015;8(3):4601-46052021/4/2720右美托咪定 减少炎症因子 降低POCD发生率 148名行全麻手术的老年患者分右美托咪定组和对照组Int J Clin

9、Exp Med 2015;8(3):4601-4605结论：右美托咪定组术后MMSE评分、POCD发生率和炎性因子水平显著低于对照组2021/4/2721炎症程度与POCD发生率相关 提示：右美托咪定减少POCD发生率与其调控炎症有关Int J Clin Exp Med 2015;8(3):4601-46052021/4/2722右美托咪定 调控应激反应 抑制炎症 减轻肾损伤 研究设计:对小鼠进行脂多糖（LPS）诱导肾损伤Sham 为正常小鼠肾组织LPS 为损伤后肾组织治疗组：LPS 处理后给予DEX对照组：LPS 处理后给予DEX + 育享宾 （2受体阻滞剂） 结论： 右美托咪定具有肾保护作

10、用Biomed Rep. 2015 May;3(3);365-370.Epub 2015 Feb 12.2021/4/2723注：静脉注射 LPS 5ug/kg 构建大鼠脓毒症模型LPS 给药前10min 静脉给予 DEX 10ug/kg 预处理DEX暴露前 30min 腹腔注射YOH 1mg/kg Biomed Rep. 2015 May;3(3);365-370.Epub 2015 Feb 12.右美托咪定 调控应激反应 抑制炎症 减轻肾损伤2021/4/2724右美托咪定 抑制应激反应 降低患者术后血糖水平CL Tang et al. MEDIAT INFLAMN,2015:1-9.20

11、21/4/2725 研究结果：右美托咪定显著缩短患者排气时间，有效减轻患者术后应激引起的肠麻痹，缩短患者住院时间右美托咪定 抑制应激引起的肠麻痹 缩短患者排气时间Cho JS, et al. Medicine (Baltimore). 2015 Jun; 94(24): e959.2021/4/2726在源头控制机体的肾上腺素、去甲肾上腺素水平抑制应激反应 减少炎症因子 降低POCD发生率抑制应激反应 通过抗炎机制发挥肾保护效应抑制应激反应 降低患者术后血糖水平有效改善患者术后应激引起的肠麻痹，缩短患者排气时间显著增强镇痛效果，延长镇痛时间右美托咪定 抑制应激，促进快速康复2021/4/272

12、7严重术后疼痛 增加出现慢性疼痛的风险疼痛不缓解引起的免疫抑制延缓伤口愈合恢复延迟术后感染风险增加交感激活 使患者易发生不良事件急性术后疼痛处理不足的影响Oderda G. Pharmacotherapy. 2012;32(9 Suppl):6S-11S.延长住院时间增加再入院风险增加治疗费用心理影响焦虑抑郁下地活动推迟增加血栓栓塞事件风险推迟出院对患者的影响对患者的影响对医院的影响对医院的影响2021/4/2728ERASERAS最新指南：最新指南：术后疼痛多重影响机体功能，从而延缓恢复术后疼痛多重影响机体功能，从而延缓恢复麻痹性肠梗阻活动受限尿排出量尿潴留Scott MJ, et al.

13、Acta Anaesthesiol Scand. 2015;59(10):1212-31.中枢神经系统心血管系统呼吸功能胃肠功能泌尿生殖功能骨骼肌肉功能凝血静脉血栓栓塞症代谢静脉血栓栓塞症心肌缺血肺不张、肺炎、缺氧尿管留置活动受限焦虑、失眠迷惑胰岛素抵抗伤口感染、肺炎、败血症、疲乏免疫系统影响经口进食活动受限术后疼痛对术后疼痛对ERAS方案的影响，包括活动受限、经口进食和尿管留置方案的影响，包括活动受限、经口进食和尿管留置2021/4/2729Kehlet, H, et al: Ann Surg; 2008; 248:189-98“优化疼痛管理优化疼痛管理从从而使患者早期活动，而使患者早期活动

14、，是是加速康复的先加速康复的先决条件决条件。优化镇痛是加速康复的先决条件2021/4/2730优化疼痛管理，早期活动可以加速康复缩短住院时间一项回顾性分析比较了髋关节置换术传统围术期管理与优化麻醉疼痛管理对住院时间的影响结果表明，住院时间可减少26%，中位住院时间由4天缩短到2天病人中位住院时间(天)IRR0.74，95%CI(0.68,0.80)，P0.0001J.B.Stambough et al. The Journal of Arthroplasty. 2015; 30: 521-5262021/4/2731大部分患者烦躁的首要原因是疼痛和不适感，故重症患者应首先考虑镇痛治疗，镇痛应作

15、为镇静的基础阿片类药物的不良反应主要是引起呼吸抑制、血压下降和胃肠蠕动减弱；在老年人尤其明显，布托啡诺可降低呼吸抑制及胃肠道不良反应2018中国成人ICU镇痛镇静指南2021/4/2732阿片类药物不良反应是临床应用中面临的主要问题Wheeler M,et al. J Pain. 2002 Jun;3(3):159-80阿片类药物PCA给药阿片类药物硬膜外给药呼吸系统(呼吸抑制后果最严重)瘙痒症中枢神经系统(常见过度嗜睡)尿潴留不良事件发生率(%)胃肠道(恶心呕吐最常见)阿片类药物静注/肌注围手术期单独应用阿片类药物引发各系统不良反应2021/4/2733K受体激动剂1、呼吸抑制轻，存在封顶效

16、应2、很少引起胃肠活动减少和平滑肌痉挛3、躯体依耐性低阿片类药物如何选择2021/4/27341、Commiskey S , et al. J Pharmacol Sci, 2005,98(2):109-116. 2、.Jin-Chung Chen. Life sciences,1993.52(4):389-396. 3、酒石酸布托啡诺镇痛专家共识（2011）受体激动剂，受体激动拮抗剂 当无受体激动剂时，主要表现为剂量依赖性和天花板效应的激动受体产生镇痛作用；：受体激动强度为25：4：1。 当有受体激动剂时，在激动受体产生镇痛作用的同时，拮抗2受体作用，减轻或消除呼吸抑制等副作用。阿片受体激动

17、拮抗剂布托啡诺2021/4/2735布托啡诺单独应用，主要通过激动受体产生镇痛镇静作用布托啡诺布托啡诺亲和力高亲和力低脊髓水平镇痛、镇静作用激动作用激动拮抗双重作用呼吸抑制、恶心呕吐、药物依赖性、尿潴留等副作用较少1.Commiskey S, Fan L W, Ho I K, et al. Butorphanol: effects of a prototypical agonist-antagonist analgesic on kappa-opioid receptors.J. Journal of Pharmacological Sciences, 2005, 98(2):109.布托啡诺

18、激动-拮抗机制2021/4/2736与低浓度阿片受体激动剂（如芬太尼类）联用，镇痛效果相加，此时表现为激动作用镇痛效果相加1.张旭彤. 芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制D. 苏州大学, 2016.2. Commiskey S, Fan L W, Ho I K, et al. Butorphanol: effects of a prototypical agonist-antagonist analgesic on kappa-opioid receptors.J. Journal of Pharmacological Sciences, 2005, 98(2):109.布托啡

19、诺激动-拮抗机制2021/4/2737与超临床剂量阿片受体激动剂联用时，镇痛效果减弱，同时伴有阿片类戒断综合征，此时布托啡诺表现为拮抗作用。镇痛效果减弱戒断反应此时，体内大部分受体被完全占据布托啡诺抢占已被占据的受体1.Chen J C, Smith E R, Cahill M, et al. The opioid receptor binding of dezocine, morphine, fentanyl, butorphanol and nalbuphine.J. Life Sciences, 1993, 52(4):389-96.2.张旭彤. 芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子

20、药理学机制D. 苏州大学, 2016.3.酒石酸布托啡诺注射液说明书。布托啡诺激动-拮抗机制2021/4/2738恶心、呕吐发生率（%）P0.01P0.01P0.01患者类型：肝胆外科手术后患者46例，随机分2组入组标准：无胃肠炎史，无便秘史药物分组：A组5-8mg吗啡+0.125%罗哌卡因共100ml；B组5-8mg布托啡诺+0.125%罗哌卡因共100ml。郎堡等.不同硬膜外镇痛方法对上腹部手术后胃肠动力恢复的影响J.中国现代医药杂志,2009,1(2):18-20布托啡诺对胃肠动力影响轻微2021/4/2739患者类型：50例择期胆囊切除术患者，随机分为5组给药剂量：芬太尼组：0.1mg

21、/kg; 吗啡组10mg/kg； 哌替啶组75mg/70kg; 布托啡诺组2mg/kg; 安慰剂组给予生理盐水。以上药物均在术中给予，静脉推注超过60s。观察指标：给予镇痛药后每隔2min记录胆道压力，20min后给予纳洛酮，观察5min。6、Paul A. ANESTH ANALG. 1984,63:441-4.压 力 计 读 数时间芬太尼吗啡哌替啶布托啡诺生理盐水布托啡诺对胆道压力影响轻微2021/4/274010ug/kg20g/kg30g/kg研究显示：小剂量布托啡诺研究显示：小剂量布托啡诺(1030ug/kg)静注是安全的，当剂量达到静注是安全的，当剂量达到30g/kg的时候的时候对患者的呼吸功能有轻度抑制对患者的呼吸功能有轻度抑制。叶飞,佘守章,邬子林.不同剂量布托啡诺静注对病人呼吸功能和镇静程度的影响J. 临床麻醉学杂志，2007 ,23(7):563-565临床有效镇痛剂量：10g/kg/h20g/kg/h布托啡诺呼吸抑制轻微2021/4/2741在脊髓-丘脑束之外，内脏痛还可通过脊髓灰质中的固