治疗乙肝病毒感染持续缓解机制是免疫调控ppt课件

1、治疗乙肝病毒感染治疗乙肝病毒感染: : 继续缓解机制是免疫调控继续缓解机制是免疫调控Joseph Sung MD , PhD香港中文大学香港中文大学CHB治疗目的治疗目的持续缓解持续缓解= =维持缓解维持缓解 = = 低病毒血症低病毒血症+ + 低病毒血症低病毒血症+ + ALT ALT 恢复正常恢复正常 ALT ALT 恢复正常恢复正常 免疫控制免疫控制 不用抗病毒药物不用抗病毒药物需要继续需要继续应用抗病毒药物应用抗病毒药物 Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129为何乙肝病毒难以去除为何乙肝病毒难以去除? ? 1.去除循环的病毒2.

2、 抑制新病毒的产生3. 防止传染未受感染的肝细胞4. 防止已感染肝细胞的再感染 5.去除感染细胞的cccDNA6. 去除肝外贮备HBV感染的免疫反响感染的免疫反响DC成熟成熟NK Cell活化活化内在反响Type 1 IFN (a-b)产生产生B 细胞细胞与抗原结合与抗原结合阻滞病毒分散阻滞病毒分散CTL直接识别被直接识别被感染的细胞感染的细胞Th1Th2T 辅助细胞辅助细胞免疫应对的扩展免疫应对的扩展YYYY自顺应反响Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129细胞免疫应对对乙肝病毒去除有重要意义细胞免疫应对对乙肝病毒去除有重要意义HBsA

3、g颗粒和病毒被抗原递呈细胞识别处置过的抗原被CD4+ 和 CD8+ 细胞识别病毒特异CD8+ 细胞在CD4+细胞协助下) 识别已感染肝细胞上的 MHC class I直接溶解已感染的肝细胞或IFNg 和TNFa 的relatease HBsAg HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目的血清转换：乙肝治疗的最终目的HBsAg血清转换: 以为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归相关代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的一样的形状HBsAg血清转换使CHB最接近治愈但在较短时间内能实现转换的不常见Ganem, Prince. N Eng J Med 2004 Fattovich G et al

4、. Am J Gastroenterol 1998 HBsAg血清转换血清转换 ： 继续缓解的有效标志物继续缓解的有效标志物对对309例患者的回想性研讨，平均随访例患者的回想性研讨，平均随访5.7年年生存概率生存概率(%)获得HBsAg血清转换未获得HBsAg血清转换存活患者比例月数1008060402048729612014416824P0.001HBeAg阳性阳性CHB的治疗终点的治疗终点 CHB感染过程中，HBeAg的出现与活动性和进展性肝病相关 HBeAg转阴/血清转换是HBeAg阳性CHB继续缓解 的最有力的标志Lok and McMahon. Hepatology 200484Ni

5、ederau NEJM 1996病人生存率病人生存率无并发症患者的比例无并发症患者的比例MonthsMonths1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 转阴1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg转阴P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards model采用采用IFNIFN治治疗获疗获得得HBeAg HBeAg 血清血清转换转换可以改善可以改善临临床床结结局局从乙肝到肝硬化从乙肝到肝硬化肝硬化肝硬化例数例数 %/年年1. Liaw YF et al

6、. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002; 4. Chen et al. Gastroenterology 2002HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转换血清转换3 269 8.6 21 0.9HBsAg 血清去除血清去除4 189 5.3 0形状形状例数例数随访随访(年年)van Zonneveld. Hepatology 2004HBsAg消逝患者的比例消逝患者的比例* 应对的定义

7、规范为治疗的12个月内出现HBeAg消逝治疗开场后的时间 (年)46810121421.00.80.60.40.20HBeAg 应对应对 * 无无HBeAgHBeAg应对应对50%HBeAg阳性患者去除阳性患者去除HBeAg后后HBsAg的应对的应对IFN治疗后的长期转归治疗后的长期转归免疫刺激剂NKCTL+-拉米夫定拉米夫定强的松强的松左旋咪唑左旋咪唑 胸腺肽胸腺肽慢性慢性HBV治疗选择治疗选择阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦LdT+-pIFN耐久应对免疫控制途径耐久应对免疫控制途径100%0%直接抗病毒直接抗病毒免疫应对免疫应对HBV DNA维持阶段维持阶段Assay limit抑制病毒复

8、制抑制病毒复制去除感染肝去除感染肝细细胞胞诱导阶段诱导阶段核苷类似物核苷类似物APCAPCCTLNKNKLymphocyteThB cellPIFNIFN核苷类似物单纯抗病毒治疗耗竭病毒复制模板核苷类似物单纯抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNA需求需求14.5年年平均平均 HBV DNA (log10 copies/mL)*与基线相比下降的与基线相比下降的 log10HBV DNA 下降治疗终了HBeAg 血清学转换 随访24周派罗欣派罗欣拉米夫定拉米夫定32%P0.01246810120612 18 24 30 36 42 48-4.5*派罗欣派罗欣-5.8*拉米夫定拉米夫定19%0102

9、0304050Fried et al EASL 2005 HBeAg阳性乙肝：派罗欣与拉米夫定比较阳性乙肝：派罗欣与拉米夫定比较 -4.1* -4.2*Mean HBV DNA (log10 copies/mL)2345678012243648PEGASYSLAM治疗中的HBVDNA下降耐久病毒学和生化学应对率 HBeAg阴性乙肝：派罗欣阴性乙肝：派罗欣 vs 拉米夫定拉米夫定 虽然拉米夫定病毒载量下降的速度更快，虽然拉米夫定病毒载量下降的速度更快，派罗欣在第派罗欣在第72周继续应对率更高周继续应对率更高派罗欣派罗欣拉米夫定拉米夫定59%44%43%29%ALT 复常HBV DNA 20,00

10、0 cp/mLP0.01*与基线相比下降的与基线相比下降的 log10Marcellin et al. N Eng J Med 2004HBV DNA程度随时间的变化和随访终了时的程度随时间的变化和随访终了时的HBeAg血清血清转换转换12*all numbers shown are log10 reduction from baseline治疗中随访 HBV DNA HBV DNA均数均数 (log10 copies/mL) (log10 copies/mL)2468100612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432

11、%27%19%P=0.023P0.001随访终了时的HBeAg血清转换率派罗欣派罗欣n=271n=271n=272派罗欣派罗欣+ LAM+ LAMLAM察看周数Lau et al. N Engl J Med 2005 治疗期随访期疗程添加疗程添加HBeAg HBeAg 血清转化率提高血清转化率提高研讨周数HBeAg 血清转换血清转换 (%)27%24%20%32%27%19%派罗欣派罗欣+ +抚慰剂抚慰剂拉米夫定拉米夫定派罗欣派罗欣+ +拉米夫定拉米夫定P=0.023P5 x ULN派罗欣 +抚慰剂派罗欣 +拉米夫定拉米夫定 ALT程度程度Lau et al. N Engl J Med 200

12、5随访第随访第7272周末的周末的HBsAgHBsAg消逝和血清转换消逝和血清转换* * 派罗欣派罗欣+ + 安慰剂安慰剂(n=271派罗欣派罗欣 + +拉米夫定拉米夫定(n=271)拉米夫定拉米夫定(n=272)HBsAg消失消失， n (%)9 (3%)11 (4%)2 (1%)P=0.012P=0.033HBsAg 血清转换血清转换，n (%)8 (3%)8 (3%)0 (0%)* HBsAg消逝和抗消逝和抗-HBs出现出现P=0.004P=0.004Lau et al. AASLD 2004 抗病毒才干与抗病毒才干与 HBeAg 血清转换血清转换HBV DNA 治治疗疗1年从基年从基线

13、线程度下降程度下降值值 (log10)阿德福韦阿德福韦(抑制病毒抑制病毒)拉米夫定拉米夫定*(抑制病毒抑制病毒)恩替卡韦恩替卡韦(抑制病毒抑制病毒)派罗欣派罗欣* (抑制病毒抑制病毒 + 免疫调控免疫调控)* Study WV16240派罗欣派罗欣*+拉米夫定拉米夫定 (抑制病毒抑制病毒 + 免疫调控免疫调控)HBeAg 血清转换血清转换 (%)慢性乙肝治疗后的良好转归慢性乙肝治疗后的良好转归 Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; Fattovich et al. Hepatology 1986; Di Bisceglie et al. Gastroenterology 1987; Niederau et al. NEJM 1996; Chu et al. Gastroenterology 2002; van Zonneveld et al. Hepatology 2004 HBeAg 血清转换HBsAg消逝/血清转换预防 HCC 改善生存率HBeAg 消