铜绿假单胞菌最新治疗药物

1、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)是院内获得性感染的常见致病菌，耐药率高 、耐药机制复杂，所致感染可供选择的抗菌药少，治疗极为困难。通常以一种&内酰胺类抗生素(酰脉类青霉素，头弛他嚏，亚胺培南)为基础，联合氨基糖昔类或氟喳诺酮类抗菌药 进行治疗，但细菌清除率低，临床疗效尚待改进。因此迫切需要研究开发新的抗铜绿假单胞 菌药物。目前已经涌现出多种对铜绿假单胞菌更为有效的抗菌药。1 -内酰胺类抗生素青霉素类以哌拉西林为代表的酰服类青霉素有抗铜绿假单胞菌活性，但由于抗菌活性低(仅 为头弛他嚏的1/21/4)和耐药率高，临床应用受限。近年经过结构改造出现了一些仅针 对革

2、兰氏阴性菌的窄谱青霉素类抗生素，其中6后甲酰胺基青霉素福米西林(fomidacillin,BRL36650)对铜绿假单胞菌的活性较强(MIC9CK 2 mg / L),强于哌拉西林、氨曲南和头弛他嚏；有较好的酶稳定性，对质粒介导的 TEM 1、TEM 2、OXA 2、 PSE 4、SHV 1和染 色体介导的Sabath-Abraham酶稳定，其临床价值正在评价。第四代头弛菌素第三代头弛菌素中头弛他嚏是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但活性仍不尽人意，且 耐药菌株迅速增加。一些对铜绿假单胞菌活性增强或对目前耐药菌株有效的第四代头弛菌素 已经涌现，部分品种已用于临床。头孑包瑞南 头孑包瑞南(ceflup

3、renam , E 1077)是在头孑包母核的 3-位引入丙烯氨基， 7-位侧链引入氟甲氧亚氨基而获得的新注射用头弛菌素，对铜绿假单胞菌的活性较头弛他嚏 和头弛匹罗强约 24倍。已完成的临床研究证实为有效的抗铜绿假单胞菌药。头弛克定 头弛克定(cefclidin , E 1040)是目前抗铜绿假单胞菌活性最强的第四 代头弛菌素之一。其体外活性较头弛他嚏强416倍，且对头孑包他嚏或亚胺培南耐药株高度敏感(MIC90分别为6.25和3.13 mg/L。较其它第四代头跑菌素活性增强的原因在于其不仅对染 色体介导的头弛菌素酶稳定，而且亲水性好、对细菌细胞膜穿透性增强。含儿茶酚的第四代头弛菌素含儿茶酚取

4、代基的第四代头弛菌素是开发研究的热点，有被称为”第五代”之势。其中 GR69153、LB10522、Ro09 1428、Ro09-1227 和 RU 59863 对铜绿假单胞菌抗菌作用增强且对耐药菌株更有效，其作用机制可能有：(1)通过依赖tonB的铁转运系统进行跨膜转运，绕过了抗生素摄取的渗透屏障；(2)对&内酰胺酶更稳定。GR69153的抗铜绿假单胞菌活性约为头跑地嚏的24倍，而LB10522的活性是头跑他嚏的 1632倍且药物动力学特性好以及酶诱导活性低。约99%铜绿假单胞菌临床分离株对Ro09 -1428敏感；且因其对 PBP3亲和力更好，所以体外活性极为出色，远强于头弛他嚏，

5、稍强于头弛克定 。RU-59863对&内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性较强( MIC900.5mg/L ),耐 环丙沙星、氨基糖昔类和头弛他嚏的多重耐药性铜绿假单胞菌株也对其高度敏感，有望成为 治疗难治性铜绿假单胞菌感染的有效药物。碳青霉烯类碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一 直为研究开发热点。经典代表亚肢培南广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物。但 近年耐药菌株不断涌现，新品种的开发应用已变得日益迫切。美罗培南 美罗培南（meropenem）已用于临床，能与亚胺培南无亲和力的PBP3结合，除oprD外有其它跨膜通道，对 AmpC酶稳

6、定以及诱导 3内酰胺酶作用弱，被认为是比亚胺培 南更好的抗铜绿假单胞菌药。其体外活性是亚胺培南的2倍且对部分亚胺培南耐药株有效，但不如BO- 2727等更新的品种。比阿培南 比阿塔南（biapenem, L 627, LJC 10627）是有效的抗铜绿假单胞菌 药，其体外活性近似于美罗塔南，约为亚胺培南的2倍，但对亚胺培南耐药菌株的体外活性和临床疗效欠佳。新型1 6甲基碳青霉烯类 BO- 2727、S 4661、 ER 35786和J 111347等新型1 一 3甲基碳青霉烯类抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南强且对耐药菌株（包括亚胺 培南耐药株）有良好的活性，其原因可能有；（1）有与亚

7、胺培南不同的穿透细菌外膜的通道（非oprD通道），因此能克服由于 D2孔蛋白缺失所致的耐药；（2）对耐药株所产头弛菌素酶 远较亚胺培南稳定。BO- 2727对非耐药菌株的活性是亚胺培南的4倍，对头弛他嚏耐药株和亚胺培南耐药株的活性是美罗培南的24倍；且对美罗洛南耐药株有效。S-4661对亚胺培南和美罗培南无亲和力的 PBP2有亲和力。ER-35786对绝大多数 3内酰胺酶高度稳定，外排泵对其影响较小，对亚胺培南敏感株和耐药株的抗菌活性是BO- 2727的2倍。J 111347的2-位上有独特的反式-双毗咯烷结构，对铜绿假单胞菌活性较好，对亚胺培南敏感株的活性与美罗 培南相同，对亚胺培南耐药林的

8、活性是美罗培南的2倍。BMS 181139 BMS 181139是2-割基乙硫碳青霉烯，对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性 是亚胺培南和美罗培南的 24倍，具有如下特点：（1）有非D2孔蛋白的透膜通道；（2）与 PBP2有高度亲和力，强于亚胺培南和美罗培南；（3）对肾脱氢肽酶高度稳定，稳定性是亚胺培南的30倍，是美罗培南的7倍。因有非 D2孔蛋白的透膜通道，故很少与其它碳青霉烯类抗 生素交叉耐药，而对亚胺培南或美罗培南耐药株有较好的活性。DX 8739 DX 8739具有非D2孔蛋白的透膜通道；推测其对1组酶更稳定；对青霉素结合蛋白有更强的抑制活性；体外抗菌活性强于美罗塔南，是较美罗塔南更好的抗铜绿

9、假单 胞菌药物，尤以对亚胺培南或美罗培南耐药株更为明显。单环类单环类抗生素的代表氨曲南有抗铜绿假单胞菌活性，但较弱，临床疗效有限，仅适 用于轻中度感染。由于单环类化学结构特殊，尚有进一步改造的空间。BMS 180680 BMS 180680是一种与 PBP3结合的含儿茶酚类似物的新型单环类抗生 素，与氨曲南一样，仅有抗革兰氏阴性菌活性，而对厌氧菌和革兰氏阳性菌无效。尽管其对 荧光假单胞菌、施氏假单胞菌、缺陷假单胞菌无效，但对铜绿假单胞菌有极好的抗菌活性， 约90%临床分离株对其敏感（ MIC90为0.25mg/L ），活性是氨曲南的 64倍、头跑他嚏的1632倍、亚胺培南的48倍，且对某些耐药

10、林有效。抗菌活性增强可能由于；（1）有Cir和Fiu铁调节外膜受体蛋白和依赖TonB铁转运系统参与其跨膜转运，而扩大了膜通透性； （2）对3内酰胺酶更稳定，虽可被超广谱&内酰胺酶水解，但远低于头抱他嚏的水解速度。铜绿假单胞菌为非发酵菌中的假单胞菌属，广泛分布于自然界、正常人皮肤、肠道、呼吸道中，以至医院病房及医疗 器械等均有此菌的存在，故很容易造成机会性感染，在临床感染的5菌中占据首位，是临床上最常见的条件致病菌之一。铜绿假单胞菌感染可有单一性，也有混合性，其机制复杂5。其感染可发生在人体任何部位和组织，常见于烧伤或创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道，也可引起心内膜炎、胃肠炎、脓胸甚至

11、败血症。近年来，铜绿假单胞 菌的临床感染逐渐增多，其耐药菌株亦有逐年上升的趋势。铜绿假单胞菌的耐药机制异常复杂，总括之，主要与以下因素有关：细菌产生抗菌活性酶，如 3 -内酰胺酶、氨基糖昔钝化酶等；细菌改变抗菌药物作用的靶位，如青霉素结合蛋白（PBPs）、DNA旋转酶等结构发生改变，从而逃避抗菌药物的抗菌作用；外膜通透性降低；生物膜形成； 主动泵出系统；等等。其中主动泵出系统在铜绿假单胞菌多重耐药机制中起着主导作用8。结果表明，铜绿假单胞菌在临床感染中的来源非常广，从机体的深部以至表皮都见其踪影，而以呼吸道的感染最常见，在血流、脑脊髓、胸腹腔等危险部位也占一定的比例，足见其危害之广之大。据一些

12、临床实例证实以及一些权威的专业人士分析，此菌一旦入侵血流或脑脊液，其死亡率是相当高的；而此菌一旦定植于胸腔，如不及时清除，就会很快 出现耐药株，甚至侵犯其他器官，治疗将成为非常棘手的问题，对患者的危害也非常大。实验证明，治疗铜绿假单胞菌的临床感染，以复合青霉素类、三或四代头抱菌素、三或四代喳诺酮类等药物为好。但 临床抗感染的经验证明，单一抗生素对大多数杆菌尤其是铜绿假单胞菌的治疗是不理想的，因其很快就会出现耐药株，从而导致治疗失败，故此，NCCLS以及许多权威的专业人士早已主张联合用药。根据临床实验数据及有关专业人员的临床监测结果，笔者认为，对抗此菌还是以联合和交替用药为佳，可使用上述三种药物

13、中的一种或两种再配以一种氨基糖昔类药（如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素等，虽然上述药物对本菌也存在一定耐药性，但一经联合，其 抗菌活性就会得以加强），数天后再交叉替换，这样的用药会更具时效性和科学性。而首选药物，经验上使用氟喳诺 酮类、丁胺卡那及复达欣应被视为较佳组合。亚胺培南对此菌的敏感性虽然很高，但由于它易致二重感染，有文献报导其耐药菌和霉菌进驻发生率可高达3.2%和8.0%,同时它又是诱导酶产生的良好诱导剂，加上异常价格昂贵，故此，亚胺培南作为治疗混合感染的二线用药可能会更合理7。 由于广谱抗生素、激素以及免疫抑制剂的广泛使用，铜绿假单胞菌对多种抗生素快速产生耐药性在临床抗感染的一线战场己

14、是不争的事实，对NCCL S推荐的一线用药，如庆大霉素、头抱嚷甲短豚 哌拉西林等亦早己产生不同程度的耐药性，这就使得临床的抗感染治疗显得越来越困难。故此，临床上还应加强消毒防御，控制感染发生，同时，应 更为合理地科学地使用抗生素，并应在药敏试验结果指导下进行抗感染治疗6。第三代头抱菌素中的头抱他嚏是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但近年耐药菌株也在迅速增加。而一些对铜绿假单胞菌活性增强或对目前耐药菌株有效的第四代头抱菌素（如马斯平）以及第四代喳诺酮（如拜复乐、天坤）均已经陆续涌 现，且有相当部分品种已用于临床，这对临床抗感染治疗无疑是个好消息。而今，含儿茶酚取代基的第四代头抱菌素是开发研究的热点，有

15、被称为“第五代”之势。其中 GR69153 LB10522、Ro9-1428、Ro09-1227和RU-59863对铜绿 假单胞菌的抗菌作用更强且对耐药菌株更有效，体外活性更为出色，远强于头抱他嚏。RU-59863对3 -内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性也较强（MIC900.5mg/L）,耐环丙沙星、氨基糖昔类和头抱他嚏的多重耐药性的铜绿假单胞菌株也对其高度敏感，有望成为治疗难治性铜绿假单胞菌感染的有效药物7。碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一直为研究开发热点，其经典代表亚胺培南己广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物之一。但近年由于使用此药所

16、产生的耐药菌株不断涌现，且数量大增，故新品种的开发应用也已变得日益迫切。单环类抗生素的代表氨曲南有抗铜绿假单胞菌活性，但较弱，临床疗效有限，仅适用于轻、中度感 染4。为获得抗菌谱更广、抗菌活性更强、药物动力学特性更好及细菌不易耐药的抗菌药，近年来将两种抗菌药（主要是头抱菌素和氟喳诺酮）的化学结构通过基团联合后合成了一些新的联合体化合物，如Ro25-0534、Ro23-9424、Ro25-2016、Ro25-4095、RO25-4835等。Ro25-0534是含儿茶酚头抱菌素和环丙沙星的联合体，为目前双重联合体中较为成功的品种。含儿茶酚头抱菌素和环丙沙星对铜绿假单胞菌均有很强的抗菌活性，且作用机

17、制不同，交叉耐药率低，因此，联 合体较单一原药有更强的抗菌活性，对目前的耐药菌株更为稳定3。近年研究发现，细菌生物膜（biofilm） 在铜绿假单胞菌感染中广泛存在，是导致抗菌治疗失败的重要原因之一6。大环内酯类抗生素自身几乎没有抗铜绿假单胞菌的活性，但能抑制生物膜的形成，调节免疫，增强吞噬细胞的吞噬作用，抑制铜绿假单胞菌的一些毒性因子而增强其他抗铜绿假单胞菌药物的活性，改善疗效。研究发现，红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素能有效抑制生物膜形成，短期联合头抱他嚏等抗铜绿假单胞菌药物后就可明显改善临床疗效（如克拉霉素5d方案），其中以阿奇霉素抑制作用最强。总之，为了提高抗菌治疗效果，应经常监测

18、本地区及本单位的病原菌对抗菌药物的敏感性及其耐药特性，并根据药敏试验有针对性地合理地选用抗菌药物，且在临床实践与研究中探讨抗感染的药物组合和开发新的抗感染药物。与此同时，改善卫生条件，严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染，控制医院感染的发生率，也是一项非常重要的 工作第四代头抱菌素： 头抱瑞南，头抱克定，GR69153 LB10522, Ro09-1428, Ro09-1227, RU-59863,头抱匹罗、头抱毗脂 （马斯平），头抱妥仑匹酯（美爱克）Cefditoren pivoxil，头抱嚷利（头抱嚎利母核）Cefoselis ，头抱口坐兰 Cefozopran ；新碳青霉烯类：美罗

19、培南，比阿培南，B8 2727, S 4661 , EA 35786 , J 111347, BM孚 181139 , DQ 8739;新3 内酰胺酶抑制剂：Syn 2190,Ro48-1256,R-48-1220单环类：BMM 180680;三环类：GV129606;青霉烷类：T 5575, T 5578;万古霉素、多粘菌素；第五代头抱:头抱洛林酯，头抱洛林（武田制药和Forest Laboratories 公司），头抱比普酯，头抱比普=头抱托罗（瑞士巴塞利亚制药公司 Basilea Pharmaceutica+强生制药 Johnson&Johnson PRD ）。第四代头抱:头孑包

20、克正、头孑包瑞南、头孑包匹罗、头孑刨比脂（马斯平）、头孑包安仑匹酯（美爱克）Cefditoren pivoxil 、头孑包嚷利（头抱嚷利母核）Cefoselis 、头抱口坐兰 Cefozopran、头抱喳脂（动物用）、含儿茶酚的第四代头花菌素：GR69153 LB10522、Ro0A 1428、Ro09-1227 和 RLk 59863第四代头抱幽素分类2- 煎 -5 坐亚类 cefpirome（ 头也匹罗） cefepime（头抱毗脂） cefoselis cefquinoneCP6679 CS-461 DN9550DW-751 MT520TOC-395- 煎 -2-坐亚类cefclindi

21、ncefozoprancefluprenamFK-518YM-40220L-640876L-642946L-652831第五代头抱:头抱洛林酯、头抱洛林（武田制药和Forest Laboratories公司）、头抱比普酯、头抱比普 =头抱托罗（瑞士巴塞利亚制药公司 Basilea Pharmaceutica+ 强生制药 Johnson&Johnson PRD）抗菌药：胞外被膜抗生素（J01C-J01D）细胞内抑制肽聚糖亚基的合成和运输：NA昭成抑制（磷霉素） DADA1AR#制剂（环丝氨酸）细菌站醇 抑制剂（杆菌肽）糖肽，糖肽类抗生素抑制肽聚糖糖基转移酶链延伸：万古霉素# （奥利万星、

22、特拉万星）替考拉宁 （达巴万星）雷 莫拉宁3 -内酰胺，8 -内酰胺类抗生素/ （抑制青霉素结合蛋白交联）氨基青霉素：阿莫西林# -氨节西林# （匹氨西林、海他西林、巴氨青霉素，西林、美坦西林、猷氨西林）依匹西林短基青霉素：短节西林（卡青霉素类抗生素/超广谱前西林）替卡西林替莫西林脉基青霉素：阿洛西林哌拉（青霉烷）西林.美洛西林其他：美西林（匹美西林）磺节西林青霉素G :氯甲西林节星西林,-普鲁卡因6 -内酰胺酶敏感西林# .叠氮西林培那西林窄谱青霉素V#:丙匹西林节星青霉素非奈西林氯哇西林#（双氯西林、氟氯西林）苯哇西抗3-内酰胺酶林甲氧西林荼夫西林青霉烯，青霉烯类抗生素法罗培南碳青霉烯，

23、碳青霉烯类抗生素比阿培南 南多利培南厄他培南亚胺培南美罗培南帕尼培头抱哇 # -头抱乙腊-头抱羟氨节头抱氨第一代（PEcK）节-头抱来星头抱洛宁头抱壤喋-头抱壤吩头抱匹林头抱曲嗪头抱西酮 氟头抱拉定头抱沙定头抱替哇-头抱氮头抱克洛头抱孟多头抱米诺头抱尼西第二代（HEN）抱雷特头抱替安头抱丙烯头抱拉宗头抱吠头抱菌素/ （头抱烯），头泡菌素类抗生素第三代辛头抱哇喃头霉素（头抱西丁、头抱替坦、 叫）-碳头抱烯（氯碳头抱）头抱美头抱克肪# -头抱他嚏# 头抱曲松# 头抱卡品抱达脂-头抱地尼头抱妥仑-头抱他美-头抱甲头抱地嗪头抱哌酮 头抱匹胺头抱泊肪-头抱壤脂头抱磺喋头抱咪头抱特氧头抱烯仑.头抱布烯头抱

24、壤林头抱嘲f单环63 -内酰胺酶抑制剂 青霉烷（舒巴坦、他哇巴坦）克拉维烷（克拉维酸）8 -内酰胺酶抑制剂类抗生素一、寿&青霉素复方制剂（阿莫西林/克拉维酸）, 亚胺培南/西司他丁, 氨节西 复万制剂林/舒巴坦 （舒他西林）哌拉西林/他哇巴坦其他多粘菌素/ detergent （粘菌素、多粘菌素B）-去极化（达托霉素）水解NAM-NAG溶菌酶）万古霉素、多粘菌素;第五代头抱：头抱洛林酯，头抱洛林（武田制药和Forest Laboratories公司），头抱比普酯，头抱比普=头抱托罗。第四代头抱:头抱克定、头抱瑞南、头抱匹罗、头抱毗脂 （马斯平）、头抱妥仑匹酯（美爱克） Cefditor

25、en pivoxil 、头抱嚷利 抱嚷利母核）Cefoselis 、头抱口坐兰 CefozopranCefacetrile 头孑包乙月青抗生素类药Cefaclomezine 头孑包氯嗪抗生素类药Cefaclor头孑包克洛抗生素类药Cefadroxil头孑包羟氨苯抗生素类药Cefalexin头孑包氨苯抗生素类药Cefaloglycin 头孑包来星抗生素类药Cefalonium 头孑包洛宁抗生素类药Cefaloram 头孑包洛仑抗生素类药Cefaloridne 头孑包嚓嚏抗生素类药Cefalotin头抱嚓吩抗生素类药Cefamandole 头孑包孟多抗生素类药Cefamandole Nafate

26、头孑包孟多酯钠抗生素类药Cefaparole 头孑包帕罗抗生素类药Cefapirin头孑包匹林抗生素类药Cefatrizine 头孑包曲秦抗生素类药 Cefazaflur头孑包氮氟抗生素类药Cefazedone 头孑包西酮抗生素类药Cefazolin 头孑包n坐林抗生素类药 Cefbuperazone 头孑包拉宗抗生素类药Cefcanel头抱卡奈抗生素类药Cefcanel Daloxate头孑包卡奈达酯抗生素类药Cefcapene头孑包卡品抗生素类药Cefclidin头孑包克定药Ceftioxide 头孑包嚓氧抗生素类药Ceftizoxime 头孑刨坐脂抗生素类Cefditoren头孑包托仑抗

27、生素类药Cefedrolor头孑包屈洛抗生素类Cefempidone 头孑包毗酮抗生素类药Cefepime头孑包毗脂抗生素类Cefetamet头孑包他美抗生素类药Cefetecol头孑包替考抗生素类Cefetrizole 头孑包三n坐抗生素类药Cefivitril头孑包维曲抗生素类Cefixime头孑包克脂抗生素类药 Cefluprenam 头孑包瑞南抗生素类Cefmenoxime 头孑包甲脂抗生素类药Cefmepidum Chloride 头孑包氯铉抗生素类Cefmetazole 头孑包美n坐抗生素类药Cefminox 头孑包米诺抗生素类Cefodizime头孑包地秦抗生素类药Cefonic

28、id头孑包尼西抗生素类Cefoperazone 头孑包哌酮抗生素类药 Ceforanide 头孑包雷特抗生素类Cefoselis头孑包嚓利抗生素类药 Cefotaxime 头孑包嚓脂抗生素类Cefotetan头孑包替坦抗生素类药Cefotiam头孑包替安抗生素类Cefoxazole 头孑包嗯口坐抗生素类药Cefoxitin 头孑包西丁 抗生素类Cefozopran 头孑包n坐兰抗生素类药Cefpimizole 头孑包咪n坐抗生素类Cefpiramide 头孑包匹胺抗生素类药Cefpirome头孑包匹罗抗生素类Cefpodoxime 头孑包泊脂抗生素类药Cefprozil头孑包丙烯抗生素类Cef

29、quinome 头孑包喳脂抗生素类药Cefradine 头孑包拉定抗生素类Cefrotil头孑包罗替抗生素类药Cefroxadine 头孑包沙定抗生素类Cefsulodin 头孑包磺嚏抗生素类药Cefsumide 头孑包舒米抗生素类Ceftazidime 头孑包他嚏抗生素类药Cefteram 头孑包特仑抗生素类Ceftezole 头孑包替n坐抗生素类药Ceftibuten 头孑包布烯抗生素类Ceftiofur头孑包嚓味抗生素类药Ceftiolene 头孑包嚓林抗生素类药Ceftriaxone 头孑包曲松抗生素类药Cefuracetime 头孑包吹汀抗生素类药Cefuroxime 头孑包吹辛抗生

30、素类药Cefuzonam 头孑刨坐南抗生素类药Cephalexin 头孑包氨苯抗生素类药Cephaloglycin 头孑包来星抗生素类药Cephalonium 头孑包洛宁抗生素类药Cephaloridine 头孑包嚓嚏抗生素类药Cephalothin 头孑包嚓吩抗生素类药Cephamandole头孑包孟多抗生素类药Cephapirin 头孑包匹林抗生素类药Cephazolin 头孑包n坐林抗生素类药Cephoxazole 头孑包嗯n坐抗生素类药替加环素/治疗超级细菌(铜绿假单胞菌除外)利奈哩胺达托霉素达巴万星 DalbavancinOritavancinKetek (泰利霉素)新药：头抱瑞南(

31、cefluprenam , E-1077)头抱克定(cefclidin , E-1040)头抱马替林(cefmatilen , S-1090)头抱哩脂丙匹酯(ceftizoxime alapivoxil , AS-924,Y-020)头抱卡奈达酯(cefcanel daloxate , KY-109)头抱他诺林(ceftaroline)1、FR295389化合物名称：BAL-30072CAS 号：-作用类别：单环3内酰胺类抗生素现研方：Basilea Pharmaceuticals(巴塞利亚制药公司)研发现状：I期临床试验(2010年11月刚刚开始)化学结构式：A °人七【化合物专利

32、信息】o OSO3H专利公开号：WO9847895专利申请日期：1998.04.24专利优先权日期：1997.04.27专利申请人：Synphar Laboratories, Inc(加拿大)；Taiho Pharmaceutical Co., Ltd (日本)专利保护对象：BAL-30072化合物本身2、PLAZOMICIN(ACHN-490 )由 AchaogenPLAZOMICIN(ACHN-490 ) 是一类称为新糖背(neoglycosides )的专有氨基糖昔类抗生素中的佼佼者,公司根据Isis及Ibis Therapeutics公司的授权研制,3、CAZ-AVI(ceftazid

33、ime(头抱他嚏)/avibactam)阿斯利康是其中一家研发对抗革兰氏阴性菌的制药公司。该公司联合总部位于纽约的森林巡|公司（FRX ）正在研发一种被称为 CAZ-AVI （ceftazidime（头抱他嚏）/avibactam）的新型抗生素，目前该药正处于最后阶段的临床试验。希腊也参与了该药的临床试验。阿斯利康希望该药在2014年被批准出售。4、FR264205(CXA-101)FR264205由Astellas Pharma研制，2007年Calixa Therapeutics获得其开发权（代号CXA-101）。由于此候选药物及其 相关药物的市场前景，CalixaTherapeutics

34、于2009年12月被Cubist Pharmaceuticals收购，后者将获得C X A - 1 0 1以及联合用药CXA201（CXA-101/他哩巴坦）的开发及商业化权利。CXA-101是由先导物FK518结构修饰衍生而来的氨嚷脂型季俊盐化合物，为新的广谱胃肠外静脉给药抗PA头抱菌素类抗生素，它在体内外试验中对 PA（包括多药耐药分离菌株）抗菌活性都非常好22-26。2009年6月30日Calixa Therapeutics开始了 CXA-101的一项II期临床试验用于复杂性尿路感 染（cUTI），同时继续对其开发用于医院严重细菌感染病人的有效治疗24。而CXA201也进入II期临床试验

35、27。CXA-101的临床前与I期临床试验研究结果非常可观，耐受性好，抗菌谱广（包括耐药革兰阴性病原菌，如 PA）,而CXA201对产ESBLs的PA体外活性也较好，药物单用与联用的具体数据已在2009年抗微生物药物与化疗跨学科会议（ICAAC）第49届年会上公布 "28-29。实验表明，CXA-101对PA的抗菌活性（MIC 90 1旧/mL）比头抱他嚏、环丙沙星、亚胺 培南高816倍，且对非耐药典型 PA菌株的活性MIC值为0.250.5昭/mL，而对PA产生的AmpC 3内酰胺酶稳定性比头 抱他嚏高26, 30-32 oCXA201作为Calixa Therapeutics公司

36、的主要产品，为CXA-101与他哩巴坦联用静脉注射药物，现处于II期临床试验作为医院内某些严重革兰阴性菌（包括多药耐药PA）感染的一线治疗药物，并有可能成为市场主导药物27。CXA201对抗PA的有效性特点与上市抗生素有很大差异冏。Cubist Pharmaceuticals计划在2010年上半年开始CXA201的cUTI及复杂性腹腔内感染（cIAI）适应症计划，而其cUTI计划将考虑CXA-101的cUTI试验结果27;同时，公司希望在 2010年下半 年开始CXA-201用于HAP适应症的临床试验研究27。如果临床试验成功，公司预计在2013年下半年提交NDA 27 oAstellas P

37、harma公司在研的头抱菌素类抗生素还包括FR295389和FR259647。 FR29538933为2008年报道的新双氢咪哩并四氮哩头抱菌素类化合物，对IMP型MBLs产生菌有中等强度的体外抗菌活性。而 MBLs是PA等革兰阴性菌最令人忧虑的耐药机制，并可有效水解除单酰胺菌素外的所有&内酰胺类抗生素，而不能被传统的$内酰胺抑制剂所抑制。在产MBLs的PA进行的对照试验显示，FR295389的活性MIC 50/90（四/mL）为8/32是现在用于治疗产 MBLs病原菌所致感染的&内酰胺类药物氨曲南的 4倍；而对不产 MBLs的PA的MIC90为4肉/mL。研究表明，IMP型M

38、BLs对FR295389的识 别能力差，只产生轻微水解。因此，对它进一步研究有望开发出有效治疗MBLs产生菌所致感染的新药。FR25964734是新的C-3位毗哩取代的头抱菌素类衍生物。试验显示，它能强烈抵抗3内酰胺酶，对产AmpC 3内酰胺酶的PA的活性（MIC 1四/mL）活性优于现在的碳头抱菌素类抗生素。5、CXA-201 （ceftolozane/tazobactam 他口坐巴坦）2013年5月7日，Cubist制药公司宣布，处于临床后期的候选抗生素CXA-201 （ceftolozane/tazobactam 他哩巴坦）已获得FDA授予的快速通道地位， 用于医院获得性细菌性肺炎（HA

39、BP ）或呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）以及复杂性尿路感染（cUTI）的治疗，而之前本品就曾获得FDA的合格传染病产品（QIDP）认定。2013年2月，FDA还授予了本品用于复杂腹内感染（ cIAI）治疗的快速通道地位。这项认证使公司受益匪浅，在新抗生素开发方面能够获得包括优先审查、快速通道等权利，如果上述两种产品最终能通过FDA的批准，还将获得为期五年的专营权延长。这些获益来自于GAIN法规，该法规获得了两个党派的大力支持，并入选 2012年7月由奥巴马总统签署的 FDA安全与创新法案（FDASIA）中，同时成为了处方药申报者 付费法案（PDUFA ）中的第五项授权。本品目前正处于关键的

40、ID期临床研究阶段，有望成为革兰阴性菌感染（包括多药耐药的铜绿假单胞菌）弓I起的cIAI和cUTI的潜在静注疗法。公司预计在 2013年年中开展本品用于 VABP的ID期临床项目。（来源：医药地理）新型青霉素有替莫西林、福米西林、阿扑西林、阿帕西林等。替莫西林与福米西林分别在青霉烷的C6位上引入了甲氧基与甲酰胺基，因而对 B一内酰胺酶稳定。前者对G 一菌作用较强， 临床试验总有效率达93%，不良反应率约2%;后者对肠杆菌属和绿脓杆菌具有很强的抗菌活性，比青霉素强1020倍而与亚胺培南相似。阿扑西林引入了第三代头抱菌素侧链的 2一氨 基嚷哇所基，对青霉素结合蛋白PBP2有亲和性，抗耐甲氧西林的金

41、葡菌活性较强，组织分布广，蛋白结合率低，是迄今青霉素中游离浓度最高者，临床有效率90%，不良反应率1.95%。阿帕西林抗菌谱比氨节西林和羟节西林广且作用强，对青霉素结合蛋白有良好的亲和力，细胞穿透力强，并可抑制 B一内酰胺酶。它的抗菌谱包括G+菌、沙门菌属、志贺菌属、梭状芽胞 杆菌属、奈瑟菌属、梭杆菌属、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌和绿脓杆菌，但对脆弱拟杆菌和耐氨节西林的流感嗜血杆菌耐药，半衰期的4.7小时，一般有效率为64%72%,过敏Ceftolozane/Tazobactam in Complicated Urinary Tractline results from th e Com

42、pan y' s pivotal Phase 3 clinical tria l of its antib iotic cand idate反应较其它青霉素多见。Cubist Announces Positiv e Top-Line Results from Phase 3 Trial of Investigational AntibioticInfectionsCompany Release - 11/25/2013 07:30LEXINGTON, Mass.-(B USINESS WIRE)- Cubist Pharm aceuticals, Inc. (NASDAQ: CBST)

43、 toda y announced positive top-ceftolozane/tazo bactam in complicated urinary tract infections (cUTI). Ceftolozane/ta zobactam met its primary endpoint of statistical non-inferiority compared to levoflo xacin (10% non-inferio rity ma rgin). The prim aryendpoint is a composite of microbiological erad

44、ication and clinical cure rate (composite cure rate) at 5-9 days afte r end of thera py (the Test of Cure visit). The 95% confidence interval around the treatment differe nce hadlower and uppe r bounds of 2.3% and 14.6%, respectivel y, favoring ceftolozane/tazobactam. Results of the secondary analys

45、es were consistent with and supportive of the p rima ry ou tcome.Although this trial was not prospectively designed to demonstrate superiority, the finding that t he lower bou nd of the 95 % confidence interval around the positive treatment differences in favor of ceftolozane/ta zob actamwas greater

46、 th an ze ro indicated statisticalsuperiority ove r levoflo xacin in this trial.The spectrum of Gram -negative pathogens seen in this trial wastypical of that seen in other clinical trials in patients with complicated urinary tract infections.The treatment emergent adverse e vent rat e for ceftoloza

47、ne/ta zobactam was 34.7% and for le vofloxacin was 34.4%. In this trial, the most commonly reported adve rse events for ceftolozane/ta zobactam were hea dache(5.8%), constipation (3.9%), hypertension (3%), nausea (2.8%), and diarrhea (1.9%). This adverse event p rofile is consistentwith that seen wi

48、th cefto lozane/tazobactam in the prior Phase 2 trial in cUT I and comp arable tolevofloxacin in this trial."We are very pleased with these positive results, which represent a significant milestone for both ceftolozane/tazobactam andCubist, " said Steven Gilman, Ph.D., ExecutiveVice Presid

49、ent of Research and Deve l opmentand Chief Scientific Officer of Cubist Pharmaceuticals."As the gtafadd r in antibiotic research and development, Cubistis committed to combating the growing threat of resistant bacteria and providing needetherapies for patients with serious infections. We look f

50、orward to the upcoming data on ceftolozane/tazobactam from our Phase 3 t rial in complicated intra -abdominal infections.Cubist is concluding a pivotal Phase 3 trial of ceftolozane/tazobactam in patients with complicated intra-abdominal infections (clAI). This study in patients with clAI is comparin

51、g the safety and efficacy ofceftolozane/tazo bactam in combination with metronidazolerelative to the compa rator m eropenem. The Company exp ects to announc e cIAI top-line data in late December and, as previously ag reed to with regulatoryauthorities, the cUTI and clAI data together will form the p

52、otential submission package to regulatory auth orities requestingappro val in both indications.Additionally, ceftolozane/tazobactam is being developed for the potential treatm ent of Hospital -Acquired Bacterial Pneumonia (HABP)/Ventilator-Associated Bacterial Pneumonia (VABP). The Company expects t

53、o initiatea pivotal Phase 3 trial to assess the safety and efficacy of ceftolozane/tazobactam (a t a dose of 3 g e very 8 hou rs) in this indication during the first half of 2014.About the Ceftol ozane/taz obac tam P hase 3 cU TI TrialResults from the pivotal Phase 3 cUTI clinical trial include data

54、 from two multi-center, global, double-blind, randomized studies. The trial compared the safety and efficacy of ceftolozane/tazobactam, administeredintravenously (1.5 g q8h ), to levoflo xacin, administered intravenously(750 mg qd ), in adult patients (total n=1050)with cUT I, including those where

55、the infection spread to the kidney (pyeloneph ritis). The primary endpointof the trial, as defined in collaboration with the U.S. Food andDrug Administration, was to establish non-inferiority of ceftolozane/ta zobactam to the comparato r levoflo xacin with respect to the proportion o f patien ts in

56、themodified microbiological intent to treat (m MITT) population who achieve both microbiological eradication and clinical cure at the Test of Cure (TOC)visit 5 - 9 days afte r the last dose of the study drug is administered. Theprimary endpoint in the EuropeanUnion of non -inferiority b ased on microbiological e