高血压药物研究进展

1、高血压药物研究进展为进一步了解高血压药物治疗研究进展。收集治疗该病的文献资料报道。从中发现有不少新药问世，例如肾素抑制剂、咪唑啉受体激动剂、K 通道开放剂、内皮素（ET）受体拮抗剂、5-羟色月H （ HD受体激动药、含硒化合物、髓脂素、神经肽Y2受体拮抗剂、P物质非肽类拮抗剂、他汀类药物等，这些新药都有各自的特点和功效，为广大高血压患者提供了更多的选择。【关键词】高血压；药物研究；进展高血压是一个有许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合症，可导致心脏和血管功能与结构的改变。可并发心、脑、 肾、 视网膜等靶器官损伤及代谢改变的临床综合症，由于现代饮食、工作和生活的压力、环境污染等多种因素使高

2、血压成为目前世界上最常见、发病率最高的疾病。由于现在仍有不少高血压患者对高血压的治疗缺乏全面正确的认识，从而不能很好地控制血压，导致高血压发展出现重要脏器的损害，因此正确使用高血压药 物治疗尤为重要。目前，临床常用的降压药物有 5大类，即钙通道阻滞药（CCB）、血管紧张肽转化酶抑 制药（ACEI）、血管紧张肽II受体阻滞药（ARB）、B受体阻滞药及利尿药；另外近年出现的 降压新药有肾素抑制剂、中性内肽酶和血管紧张素转换酶（ ACE双重抑制剂、咪唾咻受 体激动剂、K通道开放剂、多巴胺受体激动剂、内皮素（ETT受体拮抗剂、5-羟色胺（HT） 受体激动药、含硒化合物、髓脂素、神经肽 Y2受体拮抗剂、

3、P物质非肽类拮抗剂、他汀类 药物、一氧化氮合酶类降压药、糜酶抑制剂；除此以外，还出现了治疗高血压的疫苗，对抗高血压药基因组学的研究也取得很大的进步。1. 应用广泛的降压药1.1 CCBCC%目前国内外应用最广泛的P$压药，其主要通过阻滞L-钙通道，降低血管平滑肌细胞内钙浓度，扩张动脉而降压，还具有改善冠脉、肾脏和脑部血流动力学、抗动脉粥样硬化、抗心肌肥厚、保护血管内皮细胞、抑制血小板聚集等作用。根据目前相关的循证医学资料，主张首选第三代长效二氢叱噬类CCB如氨氯地平、左旋氨氯地平、拉两地平等，其降压疗效确切，抗动脉粥样硬化作用较强，可明显减少脑卒中和冠心病心肌梗死的发生率，对糖脂代谢无不良影响

4、，也是联合治疗最常用的药物。其优选适应证包括单纯收缩期高血压、心绞痛、左室肥厚、颈动脉/ 冠状动脉粥样硬化、周围血管疾病、妊娠。CCB的不良反应较少，如踝部水月中等。1.2 ACEIACEI 具有很强的类效应，拥有最广泛的降压治疗优选适应证，包括高血压及/或左室肥厚、心力衰竭、左室功能异常、动脉粥样硬化、稳定性冠心病、心肌梗死后、房颤、糖尿病、非糖尿病肾病、蛋白尿或微量蛋白尿、代谢综合征。不良反应有咳嗽、过敏性血管性水肿、肾功能不全加重、高血钾和致畸形。目前主张选用长效ACEI 制剂，如苯那普利、培哚普利、福辛普利、雷米普利等。对于经济困难者才使用卡托普利。1.3 ARB即血管紧张素II受体拮

5、抗剂。近年来大量的临床研究已确立了 ARBe效的降压药 物地位，不仅用于不能耐受 ACEI患者的替代降压治疗，还可直接用于大多数高血压患者。ARB的禁忌证与ACEI大致相同，但无致干咳作用，其他不良反应的发生率也稍低于ACEI,具有良好的耐受性。十分值得注意的是，ARB类药物的适应证存在很大的差异性。除具有高血压、心室肥厚、非糖尿病蛋白尿等适应证外，缬沙坦和坎地沙坦尚可用于慢性心力衰 竭的治疗和预防；而氯沙坦有较强的促进尿酸排泄作用，特别适用于高血压并发高尿酸血症患者。最新的KYOTOHEARTJIKEIHEARTW究、VALUE-Asia亚组分析表明，缴沙坦不仅 具有良好的降压达标作用，而且

6、还具有显着的降压外靶器官保护作用，因此，缬沙坦的临床适应证与ACEI 基本一致，可用于多种心血管病的治疗和预防。对那些不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂的患者而言，是个既安全又有效的选择。1.4 B受体阻滞药B受体阻滞药可对抗交感神经过度激活，抑制。肾素释放，具有一定 的降压作用。近年来发现，B受体阻滞药在糖脂代谢方面的不良反应可导致新发糖尿病增 多，部分抵消了其降压的益处。B受体阻滞药降低肱动脉压作用与 ACEI/ARB和CCB差异 无显着性，但在降低心血管终点事件方面却弱于后者。因此，英国和欧洲等多个高血压指南不再将B受体阻滞药列入单药治疗的一线药物。但对于下列患者仍然优选B受体阻滞药：高血压

7、并发冠心病（ 稳定 / 不稳定型心绞痛、心肌梗死后） 、慢性心力衰竭、快速性心律失常；高血压伴交感神经活性增高（ 心脏神经症、社会心理应激者、焦虑者、围手术期高血压、甲状腺机能亢进症）；肾性高血压；妊娠高血压及青光眼等。值得注意的是，B受体阻滞药作为降压药，不应再使用阿替洛尔，应优选长效B受体阻滞药如长效倍他乐克、 比索洛尔、卡维地洛和阿罗洛尔，它们对 B受体选择性更强，后二者兼有扩管、抗氧化、 促进一氧化氮（NO）合成、改善凝血状态及保护内皮细胞等多种功能，且代谢方面的不良反 应很小。1.5 利尿药 利尿药可排钠，减少血容量，降低外周血管阻力，降压疗效肯定，在防治心血管事件中能发挥一定作用。

8、但是，利尿药的不良反应日益引起人们的关注，特别是引起机体代谢紊乱，导致低血钾、高血糖、 高脂血症和高尿酸血症等，增加新发糖尿病的风险，可抵消利尿药降压所带来的部分益处。因此，一般不主张将利尿药列为一线降压药单独使用，而是作为ACEI和ARB联合降压治疗的优选药物。利尿药特别不适用于高血压合并代 谢综合征、糖尿病、高尿酸血症、冠心病严重心肌缺血及低血钾患者。用于降压目的的利尿药，主张选择小剂量弱效利尿药。2降压新药1.1 肾素抑制剂肾素是一种蛋白水解物，在体内的作用是促进血管紧张原转化成为血管紧张素 I（AngI） 。 通过抑制肾素的活性，使肾素-血管紧张素-醛固酮系统的限速过程受阻，导致体内血

9、管紧张素及醛固酮含量下降，进而引起血管舒张，水钠排出量增加、血压下降，其优点是不良反应相对较少，如最近开发的非肽类肾素抑制剂A-74273、Q992等。优点是仅对高血压病人有降压作用，对正常血压无影响。这一类肾素抑制剂可能成为治疗高血压 病的理想药物。1.2 中性内肽酶和血管紧张素转换酶（ACE）双重抑制剂血管紧张素与转化酶抑制剂通过 抑制ACE达到降压目的，但是在降压过程中，机体可代偿性的使心钠素（ANP）产生减少，机体对该药产生耐受现象，甚至降压失效， ANP具有利钠、利尿、舒张平滑肌、降低血压 的作用，是维持正常血压的重要调节因子。 多数高血压患者体内的ANPK平异常，由于ANP 在体内

10、主要通过定位于肾小管刷毛缘的中性内肽酶 （NEP）的作用而降解，因此抑制 NEP活 性可以抑制因使用ACEW制齐闾起的循环ANPK平的代偿降低，故NE所口 ACEM重抑制联 合应用，可起到协同降压作用。近年已开发的此类双重抑制剂如CGS30440I轧试验结果予示CGS3044第双重抑制剂有望成另一理想降压药。1.3 咪唑啉受体激动剂研究表明，脑组织内有能特异地识别咪唑啉类化合物的就是咪唑啉受体 （IR） ， IR 大体分为I 1和 I 2两种亚型，其中I 1受体是参与降压机制的受体。现在已经有一些选择性较高的I 1 受体激动剂试用于临床，如莫索尼定、利孟尼定。1.4 钾通道开放剂（PCOs）P

11、CO是一类特异性增强细胞膜对 K+通透性的化合物，分为 ATP 敏感钾通道开放剂和混合开放剂，它们均能引起舒张压下降和反射性心动过速。与噻嗪类利尿剂合用可提高其降压效果及减轻水肿和反射性心动过速等不良反应，适用于轻、中度原发性高血压治疗。代表药物主要有吡那地尔、尼可地尔等二氮嗪衍生物及3-吡啶衍生物KRN239传。1.5 多巴胺受体缴动剂多巴胺能选择性的产生血管舒张和正性肌力的作用，现在主要用于高血压治疗药物是非满多巴，极少发生低血压和心动过速等不良反应，有改善肾功能优 点，因有可能成治高血压危象一线。1.6 内皮素（ET）受体拮抗剂ET受体拮抗剂具有很强的血管收缩作用，具有两种受体： A和B

12、受体。近期研究主要在ET的两种受体和两种受体联合治疗之间。 如加拿大公司研发 生产的波生坦片（全可利）即为双重血管内皮素受体拮抗剂，即对ETA?口 ETB同时有效，主要用于治疗原发性肺性高血压的降压治疗，或可用于由硬皮病引起的肺高压的降压。本片对ETA受体的亲和力高于对ETB的亲和力。1.75 -羟色胺受体激动药5-羟色胺（HT）受体激动药可通过调节其受体 1A和2A。5-HT 必须激动相应的受体才能起到作用，其中与降压有关的受体主要为2A和3。当受体3激动 时，可引起肾脏、肺组织的收缩而达到持续时间较长的降压作用，当激动2A 受体时，可引起血压微量下降。1.76 含硒化合物近年来有文献报道，

13、在对有机硒类化合物的研究中发现部分含硒化合物具有较好的抗高血压效果。如多巴胺单氨合酶（DBM底物类似物苯基氨乙基硒即具有较好的降压效果。在对该化合物进行构效关系研究并进行结构改造得到的新化合物HOMEPAES E为可供口服且生物利用度良好的第一个含硒化合物类降压药。1.77 脂素髓脂素为肾上腺素分泌的激素类成分， 具I型结构可在体内经肝脏P450转化为具有活性的髓脂素II 。髓脂素II 具有明显的抑制交感神经张力的作用，可改善血管收缩，促进水钠平衡，还具有利尿剂的作用，是一个具有潜力的降压药。1.78 神经肽Y2受体拮抗剂神经肽Y （NPY为活性肽类物质，参与人体的激素分泌。目 前国内外学者对

14、其进行了较为深入的研究，如优力安肽即为新一代肽类生理调控剂。除此之外，NPY还可以抑制儿茶酚胺样血管收缩作用，引起血管血压升高。根据这一机制，研 究者发现，通过抑制NPYS体（分为Y1, Y2和Y3三种类型）可产生降压作用。其中抑制 Y2 型受体可产生较为明显的降压作用。目前开发的此类药物按其机制可分为肽及其类似物、非肽类小分子拮抗剂及生物工程类药物。1.79 P物质非肽类拮抗剂P物质（SubstanceP, SP）广泛分布在中枢组织和外周神经组 织中，包括三种亚型：NK1, NK2和NK3其中NK1具有较高的受体选择性。大量研究表明， 这类物质具有类似于钙离子拮抗剂的降压作用，为前景广阔的药

15、物，代表药物有CP-96345和 RP-67580。1.80 他汀类药物他汀类已被证明能够减少高血压患者的心血管病危险，还有大量临床证据表明，他汀类有降低血压的作用。他汀类药物存在的问题尽管他汀类药物在临床应用广泛，它同其他药物一样也存在着一些不良反应，如恶心、便秘、腹泻、头昏、皮疹等反应，更为严重的是其可能会对肝肾功能、肌肉系统的影响，以及对神经系统和肿瘤发生的作用。他汀类药物的降压机制通过多种途径实现的。通过增强血管壁对舒血管物质（如 NO的敏 感性和降低对缩血管物质（如 ET）的敏感性而发挥调节血压的作用，主要是改善血管内皮 功能，下调血管紧张素I型（angiotensinI,ATI ）

16、受体，调节细胞色素 P450酶代谢途径 从而达到降压效果。1.81 其他一氧化氮合酶类降压药：血管内源性一氧化氮（NO具有较好的扩张血管的 作用，对其的研究已经逐步深入，有望成为新的抗高压的药物靶点。糜酶抑制剂：有研 究表明原发性高血压病血栓素 A2除部分由ACE途径生成外，其余大部分通过非 ACE途径 转化而成，包括借助糜酶组织蛋白酶激肽释放酶的作用等。因此，对糜酶途径的抑制作用 研究有望成为降压药物的新机制。3高血压治疗的新动向新的高血压治疗手段包括调控转录的药物、基因治疗、新的线粒体能量通道内储酶的抑制剂以及新的药物和测量技术等。3 1 治疗高血压疫苗的出现血管紧张素II 受体拮抗剂是高

17、血压病人降低血压的第二代强效药物。目前，开发的疫苗均着重于诱发产生抗血管紧张素I 或 II 的抗体，从而模拟ACE卬制剂或受体阻断剂的作用。目前正在评价的疫苗有血管紧张素I或II肽化学偶合蛋 白载体或偶合到病毒样颗粒的疫苗。疫苗引起低血压的可能性很小，因为 ACE抑制剂和受 体阻断剂在很高剂量下，都不能使血压降低到正常水平之下。3.2 抗高血压药基因组学研究探讨药物反应及遗传异质性相互关系的药物遗传学和运用基因组检测技术研究与药物反应相关的整个基因谱的药物基因组学为合理的处方高血压用药奠定了基础，药物遗传学的不断发展，降低了新药开发费用，同时减少药物不良反应，提高不同个体的药物疗效。基于更精确

18、的遗传标志物已用于辅助诊断和更安全有效的分子机制来指导高血压治疗。4 高血压的联合治疗法高血压的联合用药(1) 以利尿剂为基础的联合用药：利尿剂可激活肾素-血管紧张素系统(RAs),从而增强血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)的阻 断作用，增强其疗效。(2)以钙通道阻滞剂(CCB)为基础的联合用药：CCB有直接扩张动脉 作用，因此与ACEI同用，ACEI有扩张动、静脉作用，尤其扩张静脉作用与CCBt协同降压作用，并能抵消一部分双氢叱噬类 CCB5I起的踝月中等不良反应。在对血管、肾脏保护方 面2药有协同作用。另外，在两类不同的 CCBLho双氢叱噬类与非双氢叱噬类合用可产生 协同作用。3种以上药物合用(1) 经典的“三联”治疗：20世纪70年代提出“三联”组合，即血管扩张剂产生的水钠潴留可被利尿剂所抵消，而利尿剂加快心