医疗器械全生命周期风险管理

1、代码：代码：1003610036 工商管理硕士专业学位论文工商管理硕士专业学位论文 医疗器械全生命周期风险管理医疗器械全生命周期风险管理 培养单位：国际商学院培养单位：国际商学院 专业名称：工商管理硕士专业名称：工商管理硕士 研究方向：研究方向：企业管理企业管理 作作 者：者：李李 欣欣 指导教师：指导教师：王玉荣王玉荣 教授教授 论文日期：二一论文日期：二一五五年年四四月月 Application of lifecycle risk management to medical devices 学位论文原创性声明学位论文原创性声明 本人郑重声明： 所呈交的学位论文， 是本人在导师的指导下，本人

2、郑重声明： 所呈交的学位论文， 是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果独立进行研究工作所取得的成果.除文中已经注明引用的内容外，除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果.对本文对本文所涉及的所涉及的研究研究工作工作做出重要贡献的个人和集体，均已在文做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明中以明确方式标明.本人完全意识到本声明的法律本人完全意识到本声明的法律责任责任由本人承由本人承担担. 特此声明特此声明 学位论文作者签名：学位论文作者签名： 年年 月月 日日 学位论文版权使用授

3、权书学位论文版权使用授权书 本人完全了解对外经济贸易大学关于收集、保存、使用学位本人完全了解对外经济贸易大学关于收集、保存、使用学位论文的规定，同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的论文的规定，同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，印刷本和电子版本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有并采用影印、缩印、扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供本学位论文全文或部分的阅览服务；学权提供目录检索以及提供本学位论文全文或部分的阅览服务；学校有权按照有关规定向

4、国家有关部门或者机构送交论文校有权按照有关规定向国家有关部门或者机构送交论文; ; 学校学校可以采用影印、缩印或者其它方式合理使用学位论文，或将学位可以采用影印、缩印或者其它方式合理使用学位论文，或将学位论文的内容编入相关数据库供检索；保密的学位论文在解密后遵论文的内容编入相关数据库供检索；保密的学位论文在解密后遵守此规定守此规定. . 学位论文作者签名：学位论文作者签名： 年年 月月 日日 导师签名：导师签名： 年年 月月 日日 I 摘 要 风险管理是医疗器械质量管理的重要组成部分，也是医疗器械市场准入和上市后监管的重要文献。本文综合讨论了 ISO14971 和美国 HHE 风险管理的理论框

5、架和实践原则，致力于建立一套融合了多方标准和法规要求的风险管理方法。以市场领先的国际跨国医疗器械公司的风险管理活动为研究对象，大量利用实际案例， 对本文推荐的风险管理方法， 进行了检验。 在研究过程中， 大量使用 Minitab等统计计算工具，使得整套方法的计算量大大减少，易用性大大提高，使其可以广泛应用于各种医疗器械生产商。利用风险评价的结果和输出，从多维度阐述了美国，中国和欧盟市场对于医疗器械产品不良事件上报体系的原则和差异。也针对于这些差异提出了风险评价上报标准。为国内医疗器械企业走出去提供了丰富的经验和解决方案。 本文适应了各主要国家和地区不断加强后市场风险管理的大趋势，提出了后市场风

6、险管理的三大实践创新：第一，通过 6原则，为损害的发生概率提供定量化的范围指标。第二，通过统计推断的灵活应用，实现利用产品上市后的客户抱怨统计量推断医疗器械全生命周期的风险趋势变化。第三，为大型的，诊断类的，以医院为安装对象的医疗器械提供以病例数为基数的统计模型，使得抽样统计的基数更加贴近实际使用情况。同时，由于数据来源受限，和医疗器械的种类庞杂，也有以下两点不足：第一，只针对于为大型的，诊断类的，以医院为安装对象的医疗器械的风险评价方法进行了研究，对于一些植入类，治疗类医疗器械的风险管理实践研究不足。第二，本文所采用的单日平均病例数 95%保守估计值分析法本身存在一定的不足，由于不同医院总体

7、的差异会间接影响到估计的准确性，依此进行的风险评价会受到一定的影响。 关键词：医疗器械，风险管理，不良事件上报，ISO14971，统计推断，6 管理 II Abstract Risk management is an important part of medical quality management, an important literature for medical device Pre-market clearance and registration. This paper comprehensively discusses the theoretical framework

8、and practice principle of ISO14971 and USA HHE risk management, committed to the establishment with multi standards and regulatory requirements for risk management approach integrated. The recommended risk management methods in this paper is proved by the market leading international medical device

9、company risk management activities as the research object, and the extensive use of the actual case. In the course of the study, the Minitab statistical calculation tool is broadly applied. Therefore, the calculation is significantly reduced, and ease of use is greatly improved. As a result, it can

10、be widely utilized in various medical equipment manufacturers. Based on the outcome of the risk assessment, the adverse event report principle and difference amonge American, China and EU are discussed from multiple dimension. The different adverse event report criteria based on risk assessment are

11、developed respectively. And comprehensive experience and solution are provided for the domestic medical equipment companies. This paper adapts the tendency that the main countries and regions continue to strengthen post market risk management, and invents three innovative practice about post market

12、risk assessment: firstly, probability quantitative range for occurrence of harm is raised up through the 6 Sigma principle. Secondly, realize statistical variable on basis of complaint to infer risk change in span of medical device whole lifecycle by flexible application of statistical inference. Th

13、irdly, for the medical device which is large, diagnosis, installed in hospital, the more realistic and accurate statistical model for patient flow is developed. On the other hand, due to limited data source, and medical equipment sort complexity, there are two insufficiency as following: firstly, ri

14、sk assessment only for medical device which is large, diagnosis, installed in hospital, is investigated, but risk management practice for some implant, treatment medical device is not adequately researched. Secondly, average daily patient flow estimation in 95% confidence interval is impacted by the

15、 difference of the hospital population, which may slightly affect the accuracy of risk assessment. Key words: medical device, risk management, adverse event report, ISO14971, Statistical inference, 6 management. 1 目目 录录 第 1 章 引言 . 1 1.1 研究背景和研究意义 . 1 1.2 国内外研究现状 . 3 1.3 研究方法和研究内容 . 5 第 2 章 医疗器械全生命周期

16、风险管理 . 6 2.1 医疗器械风险分析的标准和法规 . 6 2.1.1ISO14971 医疗器械风险管理对医疗器械的应用 .6 2.1.2 美国 FDA 健康危害评估 （Health Hazard Evaluation） .8 2.2 医疗器械全生命周期风险管理 . 11 2.2.1 产品上市前的风险管理 .12 2.2.2 产品上市后的风险管理 .15 2.2.3 产品上市前和市后的风险管理的差异和比较 .18 第 3 章 后市场风险管理的限制及创新 . 20 3.1 发生概率的量化指标 . 20 3.1.1 发生概率的量化指标在标准和法规中的定义 .20 3.1.2 具有广泛性的发生概

17、率的量化指标 .21 3.2 发生概率的计算方法以及基数的建立 . 23 3.2.1 从装机数到病例数.23 3.2.2 如何计算病例数.24 3.3 用样本数据实现产品全生命周期的风险控制 . 29 3.3.1 检验总体比率的统计推断模型 .30 3.3.2 利用统计推断进行后市场分析 .31 第 4 章 实证案例与分析 . 37 4.1 单一不良事件的后市场风险评价 . 37 4.1.1 产品上市前的风险管理文件和预期用途： .37 4.1.2 产品的装机情况和病例数 .38 2 4.1.3 不良事件/客户抱怨生成 .40 4.2 季度风险趋势分析 . 43 4.2.1 筛选 2013 年

18、 10 月 1 日到 12 月 31 日新出现的客户抱怨 .43 4.2.2 决定截止 2013 年 12 月 31 日所有装机完成病例数 .45 第 5 章 利用后市场风险评价进行不良事件上报 . 48 5.1 美国不良事件上报体系 . 48 5.1.1 对于需要上报的故障进行风险评价 .49 5.1.2 美国 FDA 不良事件上报的时限要求 .50 5.1.3 美国 FDA 海外不良事件上报的要求： .51 5.2 中国不良事件上报体系 . 51 5.3 欧盟不良事件上报体系 . 52 5.3.1 欧盟不良事件上报标准的风险等价级别 .53 5.3.2 欧盟不良事件上报的时限要求 .54

19、5.3.3 欧盟海外不良事件上报的要求 .54 第 6 章结论及建议 . 55 6.1 本文结论 . 55 6.2 医疗器械风险管理改进建议 . 55 6.3 创新及不足 . 56 参考文献 . 57 致 谢 . 59 个人简历 在读期间发表的学术论文与研究成果 . 60 1 第 1 章 引言 1 1.1.1 研究背景研究背景和和研究意义研究意义 改革开放 30 年，医药卫生事业取得举世瞩目的成就， 医疗器械行业也在紧随发展的大潮，蓬勃发展，市场从无到有，从小到大，从外资进口产品的蜂拥而入，到如今进口/国产产品的百花齐放，形成了有序竞争，协调发展，服务民生的欣欣向荣的行业发展态势。但是与此同时

20、，医疗器械产品的风险管理，全生命周期中的风险监控，不良事件和市场召回事件的评估/监管等新的问题也不断涌现。 医疗器械不良事件报告数量与严重伤害发生数量 2013 年较 2012 年同比显著增加1，见表 1.1 和图 1.1。 表表 1 1.1.1 20132013 年可疑不良事件报告数量与年可疑不良事件报告数量与 20122012 年比较情况年比较情况 报告类型报告类型 报告数量报告数量 年度增长率年度增长率（% %） 20122012 年年 20132013 年年 可疑医疗器械不良事件报告表 （医疗器械不良事件补充报告表） 181255 （634） 238650 （705） 31.7 （11

21、.2） 医疗器械不良事件年度汇总报告表 1381 1805 30.7 数据来源：国家医疗器械不良事件监测年度报告（2013 年度） 。 1国家医疗器械不良事件监测年度报告（2013 年度） 2 图图 1.11.1 20132013 年可疑不良事件报告数量与年可疑不良事件报告数量与 20122012 年比较情况年比较情况 根据国家食品药品监督管理局医疗器械召回公示网站显示2，2014 年 1月到 2014 年 10 月，已经累计发生医疗器械召回 61 例，已经超过 2013 年全年的 55 例医疗器械召回。 与此同时，国家加快发布以下相关法律管理条例，以加大对整个行业的监管和督导：第一，医疗器械

22、不良事件监测和再评价管理办法（试行）3国家食品药品监督管理局 中华人民共和国卫生部 2008 年 12 月 29 日； 第二，医疗器械召回管理办法（试行） 4已于 2010 年 6 月 28 日经卫生部部务会议审议通过，予以发布，自 2011 年 7 月 1 日起施行；第三， 医疗器械监督管理条例已经 2014 年 2 月 12 日国务院第 39 次常务会议修订通过，现将修订后的医疗器械监督管理条例5公布，自 2014 年 6 月 1 日起施行。 因此，如何让医疗器械在国家食品药品监督管理局的有效管理下，合理有效的识别，评估，控制产品风险，对医疗器械产品上市后所引起的不良事件，医疗事故，进行有

23、效监管，在评价，对医疗器械企业发起的市场召回进行有效引导，监督，成为当下整个行业的行业关注热点。 本文具有重要的理论意义与现实意义。第一，中国是第一人口大国，且日益呈现老龄化趋势，医疗健康日益成为国家和人民的共同诉求。同时，中国已经成为世界第二经济体，人均 GDP 突破 7000 美金，有能力投资和消费医疗健康。第二，医疗器械产业的蓬勃发展，需要健全的法规环境和监管机制，以保证医疗器械产品的安全和有效。风险管理不能只停留在产品注册的文件审核范畴，需要将风险管理系统化，标准化，危害情景细则化，从而实现风险管理从产品设计阶段平滑过渡到产品上市后，以形成真正意义上的全生命周期风险管理。第三，利用全生

24、命周期风险管理的量化结果和输出，科学指导医疗器械不良事件以及后续的市场召回的认定和上报监管机构。避免漏报，误报，瞒报。第四，全面回溯了美国，欧洲的风险管理方法，标准和法规，并联系中国新近出台监督管理条例，通过行业领头企业，例如通用电气医疗（GE healthcare） ，飞利浦医疗（Philips Healthcare） ，的实际操作案例，全面阐述风险的全生命周期管理，以及后市场监管的法规符合。一 2国家食品药品监督管理局医疗器械召回公示网站 http:/ 3中华人民共和国卫生部 令第 82 号 医疗器械召回管理办法（试行） 4国食药监械2011425 号附件医疗器械不良事件监测工作指南（试行

25、） 5中华人民共和国国务院令 第 650 号医疗器械监督管理条例 3 方面， 为致力于走出国门的医疗企业提供美国， 欧盟的法规介绍和操作实例；另一反面，又为中国刚刚出台的医疗器械监督管理办法提供系统的操作柱脚，加快该法规条例在行业中的实施，并加速向国际水平靠拢和趋同。 医疗器械上市之后监管的核心是医疗器械全生命周期的风险管理，医疗器械不良事件的认定，市场召回的决定以及分类，都是依据风险管理特别是上市后风险管理在评价结果所作出的科学客观决策。因此，本文致力于以下风险管理理论和事件的研讨和突破：第一，借鉴美国和欧洲的成熟医疗器械风险管理标准和法规，建立符合中国法规要求的通用风险管理的评价机制；第二

26、；建立医疗器械产品上市前风险管理矩阵文件，并成为后市场风险管理的基点与判据；第三，产品上市后，通过收集客户抱怨，甄别所呈现的危害情景，根据风险管理矩阵文件，对风险进行在评价。以实现风险的全生命周期管理；第四，利用风险管理的再评价结果，进行不良事件的认定和上报决定；第五，利用风险管理的再评价结果，进行市场召回决定和分类判定。 1.1.2 2 国内外研究现状国内外研究现状 目前国内的风险管理停留在产品注册阶段的风险管理总结报告的阶段。其实质是因为要完成医疗器械的注册和市场准入，而提交的风险综合总结评估报告。由于其过于注重风险评估的结论（一般为“风险可接受”） ，没有对风险的危害源，形成条件，构成原

27、因，严重度等级，发生概率等做出有效的探讨和研究，这样风险综合总结评估报告，在履行完医疗器械的注册使命之后，基本上就被束之高阁，根本无从对后市场的风险评估提供基点和初始依据。 当出现疑似不良事件时，由于风险管理文件的先天不良，一般是医疗器械所属企业的技术人员，陪同医疗器械监管机构，例如国家药监局，或地方药监局的医疗器械监管司的工作人员，根据人为的，主观的意见和经验，对单一事件孤立的做出判定。因此造成不良事件的标准不统一，判定准侧不一致，医疗器械监管机构取证困难等问题。 对于医疗器械不良事件所引起的市场召回，更是没有有效的评价机制。根据国家食品药品监督管理总局公示网站6所呈现的市场召回事件，超过

28、50% 都是进口医疗器械产品。其原因是：进口医疗器械产品，在中国上市之前，绝 6国家食品药品监督管理总局公示网站 http:/ 4 大多数都已经在欧盟，美国上市和报备。因此，当其出现不良事件时，根据欧盟和美国的评价体系，强制要求其必须发起市场召回。本着一致性原则以及中国和美国，欧盟之间的医疗器械监管合作协议，进口医疗器械厂商才不得不在中国进行市场召回的上报。从另一个方面来讲，无论是国内厂商，还是进口厂商，单独因为在中国出现的不良事件，向中国食品药品监督管理局发布并上报市场召回决定，则少之又少。 美国和欧盟是医疗器械风险管理和后市场监管法规的先行者和标准制定者，早在上世纪 80 年代，已经有相应

29、的文件指南出台。初始时，二者标准和法令差异很大，评估和管理方法也各有侧重。但是以 ISO149717 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用（Medical devices Application of risk management to medical devices）第一版在 2000 年 12 月发布，截止到 2007年 3月第二版发布， 美国和欧盟之间已经对医疗器械风险管理达成广泛共识，双方共同接受 ISO14971 2007 第二版作为风险管理的基础和国际通用标准。 美国食品监督管理局（以下简称为 FDA）下属的医疗器械和辐射健康中心（Center for Devices and Ra

30、diological Health）发布了健康危害评估（Health Hazard Evaluation8） ，协调 ISO14971 标准，为医疗器械的风险评估提供行业法规标准。 在医疗器械不良事件和市场召回监管和上报领域，美国和欧盟的法规建设如表 1.2 所示 表表 1.21.2 美国美国和欧盟和欧盟医疗医疗器械器械后市场后市场监管法规列表监管法规列表 国家国家和地区和地区 美国美国 欧盟欧盟 不良事件监管和上报 医疗器械上报9 制造商事故报告10 市场召回监管和上报 医疗器械召回上报11 现场安全纠正措施12 数据来源：根据资料整体。 7 ISO14971 Medical devices

31、 Application of risk management to medical devices. Second edition 2007-03-01 8 HHE Version 3-1 01/12/2007 9 Code of Federal Regulations Title 21 Part 803 MEDICAL DEVICE REPORTING 10 Directive2007/47/EC MEDDEV 2.12 Market surveillance Manufacturer Incident Report 11 Code of Federal Regulations Title

32、 21 Part 806 12 Directive2007/47/EC MEDDEV 2.12 Market surveillance Field Safety Corrective Action 5 1.3 研究方法和研究内容研究方法和研究内容 由于本文所研究的课题是医疗器械风险管理和后市场监管，因此，美国，欧盟和中国的医疗器械相关的标准法规就成为本文重要的理论依据。 在风险管理部分，主要按照 ISO14971 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用和 美国健康危害评估（HHE）的评级标准，建立风险管理矩阵文件。 在研究方法和内容上，本文主要以风险管理的标准和法规研究、案例研究和统计推断的方式展

33、开，同时结合理论文献的梳理和比较进行综合应用，以更科学规范的方法得到结论，重点体现在以下五个方面： 第一，解读美国，欧盟和中国关于医疗器械风险分析标准的解读，以及风险管理与后市场不良事件和市场召回的监督上报体系。阐述这三个主要国家和地区的法规的内在联系与联动机制。 第二， 系统阐述如何按照 ISO14971 标准的要求， 通过明晰的危害源，危害情景，事件发生序列/原因，伤害的严重度，伤害的发生概率，建立风险管理文件矩阵，以打破目前国内风险综合总结评估报告 “大而无用”的困境。为后市场的风险评估提供更加准确，更加细致的评估基点。 第三，利用概率统计原理，引入风险评估的量化指标，并通过设计合适的样

34、本量统计推断总体的理论应用，解决后市场数据回归风险管理全生命周期的问题。 通过后市场的客户抱怨数据，装机数据，病例数据的分析，为后市场风险分析提供更加丰富和客观的数据决策依据。 第四，利用医疗器械行业领导企业，飞利浦医疗公司（Philips Healthcare）的风险分析案例，将理论方法和实际操作融会贯通，展示医疗器械全生命周期风险管理的全貌和价值。 第五，通过后市场风险管理再评估，以基于数据的科学决策判定不良事件上报。最终将风险评估与美国，欧盟和中国的医疗器械监管法规紧密结合起来。 6 第 2 章 医疗器械全生命周期风险管理 2 2. .1 1 医疗医疗器械风险分析的器械风险分析的标准标准

35、和法规和法规 2.1.1ISO14971 医疗器械风险管理对医疗器械的应用 ISO14971 医疗器械风险管理对医疗器械的应用是通用的 ISO 标准， 其专业性，权威性，通用性，在世界范围内，得到广泛的认可。美国与 2007 年也根据ISO14971 标准修订了健康危害评估或健康风评定 （Health Hazard Evaluation or Health Risk Assessment） 。从而让此标准成为全球通用的医疗器械风险管理标准。 ISO14971 ISO14971 基本基本逻辑逻辑 ISO14971 的基本逻辑, 如图 2.1 所示。包括风险分析，风

36、险评价，风险控制，生产和生产后信息四个要素。根据 ISO14971 2 术语和定义，其定义分别为： 风险分析(risk analysis)：系统运用可用资料，判定危害并估计风险。 风险评价（risk evaluation） ：将估计的风险同给定的风险准则进行比较以判定风险的可接受性的过程。 风险控制(risk control)：作出决策并实施措施，以便把风险降低到或维持在规定水平的过程。 生产后(post-pruduction)： 产品寿命周期中设计和制造之后的部分。 例如：运输，储存，安装，产品使用，维护，修理，产品变更，退出使用和处理。 7 图图 2.12.1 风险管理过程的示意图风险管理

37、过程的示意图1313 其中，风险分析和风险评价合称为风险评定（Risk Assessment） ，它是风险管理的起点。 .2 1.1.2 风险风险评定评定 风险管理的起点是危害（Hazard） ，根据医疗器械的预期用途/预期目的(intended use/intended purpose)危害会产生危害处境 （Hazardous Situation） ,危害呈现危害处境的概率记为 P1，危害处境和使用者，病患，服务人员出现交互界面时，危害处境可能导致对其的损害（Harm） ，这个可能性记为 P2。损害的严重度和损害的发生概率（P1P2 概率论的乘法定理）的组合状态记为风险。如图

38、2.2 所示。 根据 ISO14971 术语，以上过程中的术语定义如下： 危害(hazard)：损害的潜在源。 危害处境(hazardous situation)：人员、财产或环境接触到一个多个危害的境遇。 损害(harm)： 身体创伤或对人体健康造成的伤害； 或是对财产或环境的损坏。 13 ISO14971 Medical devices Application of risk management to medical devices. Second edition 2007-03-01 8 预期用途/预期目的(intended use/intended purpose)：按照制造商提供的

39、规范、说明书和信息，对产品、过程和服务的使用。 风险(residual risk)：损害发生概率和损害严重程度的组合。 图图 2.22.2 损害的严重性和发生概率进行损害的严重性和发生概率进行风险风险评定评定1414 但是 ISO14971 对损害的严重性和发生概率的度量准则并没有强制规定。只是在附录 D 给出了提示性的范例。 真正对损害的严重性和发生概率的度量准则有强制度量标准的是美国 FDA 的健康危害评估 （Health Hazard Evaluation） 2.1.2 美国 FDA 健康危害评估 （Health Hazard Evaluation） 在 2.1.1 节中，已经提到，美国

40、食品药品监督管理局（FDA: Food and Drug Administration）在 2007 年采用 ISO14971 的风险管理准则以及术语。其结果是FDA 将健康危害评估 （Health Hazard Evaluation） （以下简称为 HHE）修订为“HHE Version 3-1 01/12/2007”。其基于 ISO14971，有更加细致的提出了损害的严重度等级和发生概率等级。 14 Annex E of ISO14971 Medical devices Application of risk management to medical devices. Second ed

41、ition 2007-03-01 9 .1 1.2.1 损害损害的严重度等级的严重度等级 美国 FDA 根据 HHE，将损害的严重性分为以下 7 个级别。见表 2.1 表表 2.12.1 损害损害严重严重度分级度分级1515 严重严重程度程度 严重严重伤害伤害/ / 非严重非严重伤害伤害 损害损害的严重度的严重度分级分级描述描述 高高 严重伤害 危机生命的（死亡已经发生或者可能发生） 导致身体功能的永久性损伤或者永久的身体结构伤害 必须医疗或者手术介入治疗 非不良伤害 暂时的或者无需医疗介入可自愈的 有限的（短暂的，微小的损伤或者抱怨 没有不良健康结果 低低 由于当前数据的有限性

42、，危害无法评价 数据来源：美国 FDA HHE Version 3-1 01/12/2007。 ISO14971 在附录 D 表 D.3 五级定量的严重度水平的例子中，也给出了相似的定义，这里可以看做是 HHE 对于 ISO14971 的趋同处理。所不同的是，HHE 的要求是强制的法规要求，而 ISO14971 表 D.3 五级定量的严重度水平的例子是提示性范例。 医疗器械生产商一般会对 7 级分类进行简化。 首先删除 “没有不良健康结果” 和 “由于当前数据的有限性，危害无法评价”两类。其次，根据 FDA“严重不良健康结果”的定义，并添加数字等级代码（Severity code） ，以简化等

43、级描述。最终，将表 2.1 简化为表 2.2 表表 2.22.2 损害程度损害程度等级代码等级代码 严重严重伤害伤害/ / 非严重非严重伤害伤害 严重严重程度程度代码代码 损害损害的严重度的严重度分级分级描述描述 严重严重不良不良伤害伤害 4 危机生命的（死亡已经发生或者可能发生） 15 HHE Version 3-1 01/12/2007 10 严重严重伤害伤害/ / 非严重非严重伤害伤害 严重严重程度程度代码代码 损害损害的严重度的严重度分级分级描述描述 3 导致身体功能的永久性损伤或者永久的身体结构伤害 必须医疗或者手术介入治疗 非非严重严重不良伤害不良伤害 2 暂时的或者无需医疗介入可

44、自愈的 1 有限的（短暂的，微小的损伤或者抱怨 数据来源：作者自制。 本文，将按照表 2.2 中的严重度代码（4-3-2-1）,对损害的严重度进行度量。 .2 1.2.2 损害损害的的发生概率发生概率等级等级 同理，根据 FDA HHE，将损害的发生概率分为以下 7 个级别。见表 2.3 表表 2.32.31616 损害损害发生概率分级发生概率分级 可能可能程度程度 损害损害的的发生概率发生概率分级分级描述描述 高高 每次都发生 Every Time 由使用医疗器械所导致的合理的可能性 Reasonable Probability that Use will Cause 由使用医

45、疗器械所导致的远不可能 Remote Probability that Use will Cause 低低 使用医疗器械不可能导致任何不良事件 Not Likely that Use will Cause Any Adverse Events 数据来源：美国 FDA HHE Version 3-1 01/12/2007。 16 HHE Version 3-1 01/12/2007 11 医疗器械生产商通常会直接采用以上损害的发生开率等级。 但是考虑到欧洲的 MEDDEV17，对不良事件的要求是：可能导致（might have led） 。考虑到不同语境，Might 和 Likely 存在语言差

46、异，厂商为了避免歧义，会增加一个可能性更低的等级的以对应 Might Not。 同时， 也会增加可能程度代码 （Probability Code）以简化分级描述。最终，将表 2.3 转化为表 2.4 表表 2.42.4 损害损害发生概率发生概率分级分级代码表代码表 发生概率发生概率代码代码 损害损害的的发生概率分级发生概率分级描述描述 4 4 每次都发生 Every Time 3 3 由使用医疗器械所导致的合理的可能性 Reasonable Probability that Use will Cause 2 2 由使用医疗器械所导致的远不可能 Remote Probability that U

47、se will Cause 1 1 使用医疗器械不可能导致任何不良事件 Not Likely that Use will Cause Any Adverse Events 0 0 绝对不可能发生 Inconceivable; not possible, might NOT have led 数据来源：作者自制。 本文，将按照表 2.4 中的发生概率代码（4-3-2-1-0）,对损害的发生概率进行度量。有了 ISO14971 的风险管理准则和 HHE 对损害的严重度和发生概率的度量准则，就可就可以开始着手进行医疗器械全生命周期风险管理。 2 2.2.2 医疗器械全生命周期风险管理医疗器械全生命周

48、期风险管理 医疗器械全生命周期风险管理实际是按照 ISO14971 的准则建立，总的操作流程如图 2.1 所示。概括来讲，可以分为产品上市前的风险管理和产品上市后的风险管理两大部分。 17 MEDDEV 2 12-1 GUIDELINES ON A MEDICAL DEVICES VIGILANCE SYSTEM 12 2.1 产品上市前的风险管理产品上市前的风险管理 产品上市前风险管理开始于产品研发的早期，甚至早于设计输入的确定。根据 ISO13485 7.1 规划产品实现（Planning of product realization） “组织应建立文件化的风险管理要求在产

49、品实现的全过程。从风险管理所产生的记录应予以保持”。 并且 ISO13485 7.3.2 设计输入必须包含“风险管理的输出（output(s) of risk management）”。因此，在产品设计计划和设计输入确定之前，就开始风险管理的活动。 风险管理是从危害为起点的。医疗器械有别于其他产品与行业，ISO14971 附录 E 表 E.1-危害举例给出了了医疗器械所适用的危害集合。 医疗器械制造商基本会按照表 E.1-危害举例 选取适用的危害，作为风险管理的起点。 根据医疗器械的预期用途，危害会产生不同的危害处境。例如 X 光产品，包括 Xray 数字影像（Xray Radiography

50、） ，计算机断层扫描（Computerized Tomography）等， 由于需要产生 X 光，就会有高压（一般会达到千伏 KV 量级） 。X 光本身也会产生电离辐射。 这些都是有特定医疗器械的预期用途决定的，在特定危害下所产生的危害处境。因此，不同的预期用途的医疗器械，不能共用一套风险管理文件。与此相对应，相同预期用途的医疗器械，可以共用一份风险管理文件。在实际操作中，医疗器械生产商都会为相同预期用途的医疗器械生成一份共同的风险管理文件，以实现简单和平台标准化的目的。 危害处境是是危害转化为损害的条件或诱因。危害处境一定是特定事件序列与人（包括使用者，患者/病人，设备维护/服务人员等）出现

51、交互的处境。这一点在事件序列中选定危害处境是应特别注意。 一个危害， 可以对应多个危害处境。风险全生命周期管理实际上就是不断丰富危害处境，不断调整危害处境所造成损害的严重度和发生概率的迭代过程。危害处境在产品上市前识别的越丰富，越能为产品上市后的风险评价提供依据和基准。ISO14971 附录 E 表 E.3-危害，可预见的事件后果，危害处境和可能发生的损害之间的关系给出了危害，危害处境和损害之间的示例。大部分医疗器械生产商都是按照这个逻辑构建风险管理文件的。 有了危害处境和损害，就可以按照图 2.2 所示的流程和步骤，对每一条危害处境造成的损害进行风险估计（Risk Estimate） 。风险

52、估计的准则和标准参照表 2.2 和表 2.4 进行。 13 在完成风险估计之后，就需要风险评价（risk evaluation） ，即将估计的风险同给定的风险准则进行比较以判定风险的可接受性的过程。简单来讲，就是回答风险是否可接受。ISO14971 并没有给定风险准则，只是在附录 D 图 D.2 和图D.3 中给出了推荐的范例，因此它是允许医疗器械制造商自己建立风险准则的。但是美国 FDA CFR803 实际上规定了一个医疗器械不良事件上报的准则。而是否上报又和产品的风险是否可接受紧密关联。也即：风险不可接受，则需要向美国FDA 进行不良事件上报；风险可接受，则不需要向美国 FDA 进行不良事

53、件上报。因此，根据 FDA 不良事件上报的准则报转化为风险评价的准则。FDA 不良事件上报是根据 HHE 进行的，不良事件上报的区域在 HHE 中表示如表 2.5 所示： 表表 2.52.5 美国美国不良事件上报矩阵不良事件上报矩阵 严重严重度度 严重不良健康结果严重不良健康结果 ( (死亡，危及生命，导致死亡，危及生命，导致永久性损伤永久性损伤) ) 医疗可逆的或短暂的不医疗可逆的或短暂的不良健康结果良健康结果 每次每次都发生都发生 不良事件上报 风险不可接受 不需要不良事件上报 风险由医疗器械厂商自己决定 由由使用医疗器械所导致的使用医疗器械所导致的合理合理的可能性的可能性 不良事件上报

54、风险不可接受 不需要不良事件上报 风险由医疗器械厂商自己决定 由由使用医疗器械所导致的使用医疗器械所导致的远不可能远不可能 不良事件上报 风险不可接受 不需要不良事件上报 风险由医疗器械厂商自己决定 使用医疗器械使用医疗器械不可能导致不可能导致任何不良事件任何不良事件 不需要不良事件上报 风险由医疗器械厂商自己决定 不需要不良事件上报 风险由医疗器械厂商自己决定 数据来源：作者自制。 将表2.5与带有损害严重度代码的表2.8 和损害发生概率代码的表2.4对照，即可得到风险评价的准则表 2.6。 发生概率发生概率 14 表表 2.62.6 风险风险评定水平矩阵评定水平矩阵 损害发生概率 损害严重

55、度 1 2 3 4 4 不可接受 不可接受 不可接受 不可接受 3 可接受 不可接受 不可接受 不可接受 2 可接受 须进一步分析 不可接受 不可接受 1 可接受 可接受 须进一步分析 不可接受 0 可接受 可接受 可接受 可接受 数据来源：作者自制。 在严重度发生概率=31 或者 22 时，风险评价的结果是“须进一步分析”。首先它是一个风险不可接受的状态，但是可以进一步分析，主要是指风险收益分析（Risk Benefit Analysis） ，即权衡病患所接受的风险和其所受到的利益的对比。如果利益大于风险，则风险降级为可接受；如果风险大于利益，则风险升级为不可接受。风险收益分析的例子：X 光

56、和 CT 扫描，都使用致电离辐射（ionizing radiation emitting） ，对于病人或患者都属于一种潜在的风险和损益。但是利用 X 光的投射效应，可以生成用于临床诊断的人体解剖图像，CT 扫描更加可以生成人体解剖断层图像。 根据这些图像，病人或者患者可以尽早并不需要细胞活检的情况下，对病灶进行筛查，诊断和定位。这显然是一种收益。当X 光的计量在可控范围之内时（阈值通常50 mSv） ，这种诊断收益大于风险。当然，还有很多这方面的例子，比如癌症的放疗，化疗等。本文将按照表 2.6 作为风险评价准则。 当风险评价完成之后，针对不可接受和“须进一步分析”的风险，需要进行风险控制。I

57、SO14971 给出的风险控制方法为： a. 通过设计得到的固有安全性； b. 医疗器械本身或在生产过程中的防护措施； c. （告知）安全信息 显然，从风险控制的有效性上 abc。从风险控制的机理上分析，a 通过设计得到的固有安全性可以降低危害处境发生的概率（P1） ，而 b 医疗器械本身或在生产过程中的防护措施和 c（告知）安全信息只能降低危害处境导致损害的概率（P2） 。 当然， 对于一个风险可以单独使用或者混合使用以上 3 中分先控制方法。15 在确定了控制方法之后，应将控制方法在产品设计的适当阶段进行实施。在实施之后，还应该对风险控制方法的有效性进行验证。 当依次对每一个不可接受的危害

58、处境完成风险评价和风险控制之后，对全部的剩余风险的可接受性进行评价。如果不可接受，则继续进行风险控制，直到全部剩余风险可接受完成为止。 将以上的整个过程，全部归档为风险管理报告。 2.2 产品上市产品上市后后的风险管理的风险管理 产品上市之后，医疗器械厂商应密切跟踪产品的风险可接受状态。首先应建立后市场信息反馈收集系统；其次，建立后市场风险评价体系，根据采集到的后 市场信息，进行风险评价体系。最后，所有对风险管理报告的更新，维护，调整，应及时归档入风险管理报告，以保证全生命周期的风险管理的及时性和有效 性。整个过程如图 2.3 所示： 图图 2.32.3 后市场后市场风险在评价

59、示意图风险在评价示意图 .12.2.1 建立后市场信息反馈收集系统建立后市场信息反馈收集系统 产品上市之后，医疗器械生产商依靠供应链，市场和客户服务部门的信息渠道，建立后市场信息反馈收集系统。密切关注一下信息源：第一，客户抱怨；第二，新的或修订的标准/法规；第三，生产和供应商的缺陷信息；第四，市场上的相似医疗器械的公认的信息。 后市场风险评价体系 全生命周期风险管理文件 是否有事先未认知的危害或危害处境出现 是否有某个危害处境造成的估计的风险（一个或多个）变得不可接受 客户抱怨 新的或修订的标准/法规 生产和供应商的缺陷信息 市场上的相似医疗器械的公认的信息 更新 维护 更改 调

60、整 后市场信息反馈收集系统 16 其中，客户抱怨最为重要和敏感。客户包括医疗器械操作者、使用者，病人，患者，或对器械安装、使用和维护负责的人。依据 FDA QSR 820.3b 的定义，客户抱怨是指：任何书面的，电子的，或者口头的沟通以表达与已经上市/发布产品相关的关于识别，质量，耐久度，可靠性，安全，有效性或者性能方面的缺陷18。因此，任何识别，质量，耐久度，可靠性，安全性，有效性和性能符合度都可能触发产品风险水平的变化。 此外，由于各主要国家，包括美国，中国和欧盟，都建立的市场召回的公告制度。因此，医疗器械生产商应跟踪各个国家医疗器械主管机构所公示的竞争对手相似产品的市场召回信息。对引起的