(S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷和2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的合成

1、 摘 要第一章:S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷是一种重要的手性药物中间体,常用于生产抗精神病药物左旋舒必利、舒托必利及其他药物,因此该化合物的合成具有很高的实用价值。 本章以 L-脯氨酸为原料,设计了 4条路线合成S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷。经 N,O-双乙基化、氨解、还原三步反应合成目标化合物,反应路径短、操作简单、经济安全。由于氨解反应进行较慢,本章中通过改变氨解试剂、加入催化剂、加热等手段,提高了氨解反应速率,缩短了反应时间。S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺属于伯酰胺,为了将其还原为S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷,文中尝试了不同的还原体系,发现使用 KBH -BF ?Et O体系还原,

2、成本低、收率较高,是一种还原4 3 2的好方法。经该方法合成S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷,三步反应的总收率为68.6%,反应路径短、成本低、收率较高,适用于工业化生产。第二章:2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶是合成抗肿瘤药物的重要中间体。由 2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶合成的抗肿瘤药物甲氨蝶呤及其衍生物,收率高、纯度好。因此该化合物的合成研究具有重要的实用价值。 目前,文献已有的 2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的合成方法存在收率低、所用原料不易得等缺点。本章以 2,4,5,6-四氨基嘧啶盐酸盐和 1,3-二羟基丙酮环合生成2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶,再经溴代生成 2,4-二氨基-6-溴甲

3、基蝶啶,最后对该合成路线进行了进一步的优化,两步反应的总收率为 38.4%。该合成方法操作简单、所用原料简单易得、成本低,是工业上合成 2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的好方法。关键词:S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷 氨解 还原 2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶 ABSTRACT Part 1: S-2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidine is an important chiral pharmaceutical intermediate and widely used in the synthesis of antipsychotic drugs of L-sulpir

4、ide, sultopride, etc. Consequently, the synthesis of S-2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine is valuableIn this paper, we developed a method to prepare S-2-aminomethyl- 1-ethylpyrrolidine using L-proline as the starting material through N,O-diethylation, ammonolysis, and reduction steps. In order to incr

5、ease the rate of ammonolysis and reduce the reaction time, the ammonolysis reagent was changed, the catalyst was added and the reaction temperature was increased. In the reduction of S-1-ethyl-2-pyrrolidinecarboxamide, several reduction systems have been tried and we found that KBH -BF ?Et O was the

6、 better one. It owns the advantages of low cost, 4 3 2high yield, and safe operationAll the reactants are easy to obtain and economically inexpensive. This method has the advantages of low cost, high yield total yield: 68.6%, simple and safe operation. This mehod is suitable for chemical industry pr

7、oduction Part 2: 2,4-Diamino-6-bromomethylpteridine is an important intermediate for the synthesis of methotrexate and its derivatives which were commonly used as anticancer drugs. Currently, the reported methods for the synthesis of 2,4-diamino-6-bromomethylpteridine have some drawbacks, such as lo

8、w yield, uncommon starting material. Thus, it is valuable to optimize the synthesis of 2,4-diamino-6-bromomethylpteridineIn this paper, we use 2,4,5,6-tetraaminopyrimidine and 1,3-dihydroxyacetone as the starting materials, 2,4-diamino-6-hydroxymethylpteridine was obtained after the cyclization. The

9、n 2,4-diamino-6-bromomethylpteridine was generated by bromization of 2,4-diamino-6-hydroxymethylpteridine. In order to improve the yield, the synthetic route was optimized. The total yield is 38.3%This method was simple in operation, and the starting materials were inexpensive and commercially avail

10、able, so it was suitable for industrial production of 2,4-diamino-6-bromomethylpteridineKEY WORDS: S-2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine; ammonolysis; reduction; 2,4-diamino-6-bromomethylpteridine 目 录目 录. 1 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成1 1.1 前言 1 1.1.1 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的用途 1 1.1.2 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成方法. 2 1.1.3

11、脂肪族羧酸制备伯酰胺4 1.1.4 伯酰胺还原制备伯胺 5 1.1.4.1 催化氢化还原. 5 1.1.4.2 金属氢化物还原 6 1.1.4.3 乙硼烷还原7 1.1.4.4 硼氢化合物还原 7 1.1.4.5 钠/液氨体系还原 10 1.1.4.6 POCl 或 PCl -Zn/乙醇还原10 3 51.1.4.7 红铝还原. 10 1.2 研究意义11 1.3 实验部分11 1.3.1 实验仪器与试剂 11 1.3.2 实验准备 11 1.4 实验步骤12 1.4.1 经路径 1合成S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷 12 1.4.2 经路径 2合成S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺 13 1.4

12、.3 经路径 3合成S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺 14 1.4.4 经路径 4合成S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺 15 1.4.4.1 S-1-乙基吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成. 15 1.4.4.2 S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺的合成16 1.4.4.3 S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺还原制备S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷 16 1.5 结果与讨论. 19 1.5.1 路径 1探讨19 1.5.2 路径 2探讨19 1.5.3 路径 3探讨20 1.5.4 路径 4探讨20 1.5.4.1 S-1-乙基吡咯烷-2-甲酸乙酯合成条件的优化 21 1.5.4.2 S-1-乙基吡咯烷-2-甲酸乙

13、酯的最佳合成条件 23 1.5.4.3 S-1-乙基吡咯烷-2-甲酸乙酯氨解条件的优化 23 1.5.4.4 S-1-乙基吡咯烷-2-甲酸乙酯最佳氨解条件. 25 1.5.4.5 S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺还原条件的探究. 25 1.5.4.6 S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺最佳还原条件28 1.6 本章小结28 第二章 2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的合成 29 2.1 前言. 29 2.2 实验步骤34 2.2.1 实验试剂及规格 34 2.2.2 2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的合成. 34 2.2.3 二溴三苯基膦溴化制 2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的合成34 2.2.4 氢溴酸

14、/乙酸溴化制 2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶35 2.3 结果与讨论. 35 2.3.1 2,4,5,6-四氨基嘧啶与 1,3-二羟基丙酮的环合反应机理. 35 2.3.2 2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶合成条件的优化 36 2.3.4 2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶溴化试剂的影响 37 2.3.4.1 二溴三苯基膦溴化 38 2.3.4.2 氢溴酸-乙酸溴化 39 2.4 本章小结39 总结论 40 参考文献41 发表论文和参加科研情况说明49 附 录 50 致 谢 55第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成 1.1 前言 1.1.1 S-

15、1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的用途 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷是合成抗精神病药物左旋舒必利、舒托必利及其1他药物的重要中间体 。 左舒必利通常用 2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯与S-1-乙基-2-氨甲基吡1咯烷缩合制备,合成路径如下图所示 :OH COCH 3O OCH33NH2H CO N3N+NHSO NH2 2 SO NH2 2图 1-1 左舒必利的合成 Figure 1-1 The synthesis of levosulpiride舒托必利通常用S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷与 2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲2酯反应合成,反应式如图 1-2所示 :NH2NNC H O SC

16、 H O S COOCH2 5 2 3 2 5 2HNOCH3OOCH3图 1-2 舒托必利的合成 Figure 1-2 The synthesis of sultopride所以,研究S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成具有重要意义和实用价值。1 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成方法 目前,合成该目标化合物的方法主要有以下几种: 1. 消旋体手性拆分 1,3,4以 D-酒石酸为拆分试剂,对其消旋体进行手性拆分,该方法的收率 20% 。图 1-3 D-酒石酸拆分消旋体S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷 Figure 1-3 The resoluti

17、on of racemic S-2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine by D-tartaric acid2. 以S-2-羟甲基吡咯烷为原料制备 以S-2-羟甲基吡咯烷为原料,经 N-乙酰化、取代、叠氮化和还原制备,总收率 49%。该反应中因用到二氯亚砜、叠氮化钠、氢化铝锂等原料,使该路径成5本高、容易发生危险,不适用于工业化生产 。图 1-4 由S-2-羟甲基吡咯烷合成S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷 Figure 1-4 Synthesis of S-2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine from S-2-hydroxymethylpy

18、rrolidine3. L-脯氨酸经 N-乙酰化、酰氯化、氨解、 KBH -CH COOH体系还原合成S-1-4 3乙基-2-氨甲基吡咯烷,由于该反应需要将两个羰基还原为亚甲基,所以还原剂6 用量大 。2 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成图 1-5 由 L-脯氨酸合成S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷 Figure 1-5 Synthesis of S-2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine from L-proline4. 以 L-脯氨酰胺为原料,经 N-乙基化,氢化铝锂还原得产品。该方法原料7 价格较高 。 图 1-6 L-脯氨酰胺合成S-1-乙基-2-氨

19、甲基吡咯烷 Figure 1-6 Synthesis of S-2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine from S-pyrrolidine-2-carboxamide5. 以 L-脯氨酸为原料,经 N-乙基化,Boc O/NH HCO 氨解,NaBH -TiCl2 4 3 4 4还原得产品,三步反应的收率为 74.4%。该方法原料价格较贵,工业上大规模生8产受到限制 。图 1-7 由 L-脯氨酸合成S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷 Figure 1-7 Synthesis of S-2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine from L-pro

20、line3 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成 1.1.3 脂肪族羧酸制备伯酰胺 由于天然存在的 L-脯氨酸中有一个手性 C原子,用其作为原料合成S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷,路径简单。本文拟采用 L-脯氨酸为原料,首先将 L-脯氨酸转化为S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺,再还原成S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷。图 1-8 由 L-脯氨酸合成S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷 Figure 1-8 Synthesis of S-2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine from L-proline将羧酸转化为酰胺的方法有以下几种: 1. 羧酸与氨反应制备 氨与羧酸

21、反应生成羧酸铵盐,经加热脱水生成酰胺。由于铵盐的脱水反应是可逆的,在反应过程中可以将水分离出来,提高收率。采用这种方法合成酰胺,工艺简单、成本低,工业上应用广泛。如将氨气通入到丁酸中,可得丁酰胺,收9: 率为 84%,反应式如下所示图 1-9 羧酸与氨反应制备酰胺 Figure 1-9 The reaction of ammonia with carboxylic acid to prepare amide2. 通过酰氯制备酰胺 酰氯是最活泼的羧酸衍生物,以酰氯为中间体可以制备许多由羧酸不容易制10-12备的羧酸衍生物 。 1 羧酸酰氯化 羧酸与 PCl 、PCl 或 SOCl 反应生成酰氯。

22、 3 5 22 酰氯制备酰胺 由于酰氯性质活泼,可以与氨反应得伯酰胺。例如,2S,3S-3-甲基-2-乙基13戊酸与二氯亚砜、氨水反应制备2S,3S-3-甲基-2-乙基戊酰胺 。4 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成 图 1-10 酰氯与氨水反应制备酰胺 Figure 1-10 The reaction of acyl chloride with ammonia water to prepare amide3. 通过酯制备酰胺 14 15酯的氨解反应是合成酰胺的好方法之一。氨解试剂可用氨气 、氨水 或16氨-甲醇饱和溶液 。 氨解反应通常进行的比较缓慢。为提高酯的氨解速率,可采用加入

23、催化剂如17 18 19 14KCN 、KI 、CaCl 、MgOCH 或加热、加压 等方法。例如:氰乙酸乙2 3 220酯在氨水中发生氨解反应生成氰乙酰胺 。图 1-11 由氰乙酸乙酯合成氰基乙酰胺 Figure 1-11 Synthesis of cyanoacetamide from ethyl cyanoacetate4. 羧酸与 Boc O/ NH HCO 氨解反应 2 4 3羧酸与 Boc O/ NH HCO 发生氨解反应。这种方法成本较高,工业上大规模2 4 321,22生产受到限制 。 1.1.4 伯酰胺还原制备伯胺 制备好的脂肪族一级酰胺还原为伯胺,还原方法有以下几种: 1.

24、1.4.1 催化氢化还原 早期还原酰胺常用的方法是催化氢化。常用的催化剂有:Raney Ni、CuO、23Raney Co、Ru/C等。例如,伯酰胺在铜-铬氧化物的催化下被氢气还原为伯胺 。5 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成图 1-12 催化加氢还原酰胺 Figure 1-12 Reduction of amide by catalytic hydrogenation催化氢化法副反应较多,反应条件也比较苛刻。但该还原方法成本较低,因此工业上经常使用。 1.1.4.2 金属氢化物还原 还原酰胺最常用的一类还原剂是金属氢化物,氢化铝锂是其中最具有代表性的,它能在室温下将酰胺还原为胺。

25、LiAlH 自身的性质十分活泼,易燃易爆,还4原反应需要在无水的非质子溶剂中进行,而且需要氮气保护,使用条件比较苛刻。另外 LiAlH 价格昂贵,生产成本高。 4 图 1-13 氢化铝锂还原酰胺 Figure 1-13 Reduction of amide by lithium aluminium hydride24,25氢化铝的还原性与氢化铝锂类似,也可用来还原酰胺,收率很高 ,如:图 1-14 氢化铝还原酰胺 Figure 1-14 Reduction of amide by aluminium hydride6 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成 1.1.4.3 乙硼烷还原 乙

26、硼烷是一种温和的还原剂,能将酰胺顺利地还原为胺。用乙硼烷还原酰胺主要有以下两个优点: (1)反应迅速、定量,无其他副反应发生; (2)反应底物26-31 中可以存在硝基、酰卤、酯、砜等基团 。乙硼烷可以将酰胺还原为相应的胺。用于还原酰胺时,不同酰胺的反应速率为: 叔酰胺仲酰胺伯酰胺 由于乙硼烷是气体,通常使用的是乙硼烷的四氢呋喃或二甲硫醚溶液。乙硼烷也有一些缺点,如沸点低、毒性大、容易着火,使用时需小心操作。图 1-15 硼烷还原三级酰胺 Figure 1-15 Reduction of tertiary amide by borane1.1.4.4 硼氢化合物还原 硼氢化钠作为一种常用的还原

27、剂,价格较低,具有中等的还原能力,而且反应条件温和,能将醛、酮、酰氯还原为醇,但是在常温下它不能还原羧酸、酯、酰胺和腈。 在 NaBH 中加入配对离子,可提高其还原能力。如将乙酸或三氟乙酸加入432 33硼氢化钠中 ,可以将一级酰胺顺利地还原为伯胺 。图 1-16 NaBH -乙酸体系还原一级酰胺 4Figure 1-16 Reduction of primary amide by NaBH -CH COOH 4 3 7 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成 Wann 等人发现 NaBH -CH SO H/DMSO 体系,可以将一级、二级、三级酰4 3 3胺高收率地还原为相应的胺,该还

28、原体系中所需 NaBH 的物质的量为酰胺物质4的量的 2.5倍,这可能是由于 NaBH 与酸反应放出 H ,或是将 DMSO还原为二4 2甲硫醚,导致加入的 NaBH 并未完全参与酰胺的还原反应。例如:己酰胺可被434NaBH -CH SO H/DMSO体系还原为己胺,收率为 84% 。 4 3 3NHNaBH -CH SO H24 3 3NH2ODMSO84%图 1-17 NaBH -CH SO H/DMSO体系还原己酰胺 4 3 3Figure 1-17 Reduction of caproamide by NaBH -CH SO H/DMSO 4 3 3中加入 Lewis 酸或过渡金属的

29、卤化物,硼氢化钠的还原能力增强,能NaBH4将酰胺还原为相应的胺,其反应活性顺序为:一级酰胺 二级酰胺 三级酰胺。35如 NaBH -CoCl 体系能将一级酰胺顺利地还原为伯胺 。 4 2 图 1-18 NaBH -CoCl 体系还原一级酰胺 4 2Figure 1-18 Reduction of primary amide by NaBH -CoCl4 236 37 38,39NaBH 与 I 、R SeBr 、Me SiCl 或 BF ?Et O 反应生成硼烷,后者才4 2 2 2 3 3 2是真正的还原剂。NaBH -I 反应体系具有操作方便、安全等优点,因而被广泛应4 2用于还原反应中

30、,可将烯烃、羧酸、酯还原为醇,将氨基酸还原为氨基醇,也可40-42将一级酰胺、腈还原为伯胺 。图 1-19 NaBH -I 还原酰胺 4 2Figure 1-19 Reduction of amide by NaBH -I 4 28 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成 o如苯甲酰胺在 NaBH -BF ?Et O作用下 0 C反应 3 h被还原为苯甲胺,收率4 3 243为 70% 。图 1-20 NaBH -BF ?Et O 还原苯甲酰胺 4 3 2Figure 1-20 Reduction of benzamide by NaBH -BF ?Et O 4 3 2KBH 价格约为

31、NaBH 的十分之一,但还原能力较弱。可以加入质子酸、 Lewis4 444酸等来提高其还原能力,如 KBH -AlCl /THF体系能将伯酰胺还原为伯胺 。 4 3将 KBH 与 ZnCl 加入 THF中,室温搅拌 48 h,反应生成硼氢化锌,如下图4 2所示。硼氢化锌可将酰胺还原为胺,如苯乙酰胺可被 KBH -ZnCl 反应体系还原4 2为苯乙胺,反应 4 h的收率为 80.5%。可能的反应机理为硼氢化锌发生分解反应,45放出硼烷与氢气,硼烷才是真正的还原剂 。图 1-21 KBH -ZnCl 还原苯乙酰胺 4 2Figure 1-21 Reduction of phenylacetami

32、de by KBH -ZnCl4 2LiBH 中加入甲醇,可提高 LiBH 的还原性。LiBH -MeOH还原体系能将一4 4 4级酰胺、三级酰胺还原为相应的胺,二级酰胺不被还原,因此当反应物中既有一级酰胺,也有二级酰胺时,该还原体系能选择性只将一级酰胺还原为伯胺,收率46为 71-92% 。9 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成 1.1.4.5 钠/液氨体系还原 47将碱金属溶解于液氨后可以将酰胺还原为胺,最常用的碱金属为钠 。图 1-22 钠/液氨还原酰胺 Figure 1-22 Reduction of benzamide by Na/NH liquid 31.1.4.6 PO

33、Cl 或 PCl -Zn/乙醇还原 3 5在 POCl 或 PCl 的作用下,酰胺与之反应,形成 Vilsmeier 复合物,该复合3 548物可被 Zn/乙醇还原为胺 。反应式如下:图 1-23 Zn/EtOH 还原酰胺的 Vilsmeier 复合物 Figure 1-23 Reduction of amide via Vilsmeier complex by Zn/EtOH或 PCl 形成的 Vilsmeier复合物还原为胺,而硼氢Zn/乙醇可将酰胺与 POCl3 5化钠只能将仲、叔酰胺与 POCl 或 PCl 形成的 Vilsmeier复合物还原为胺。 3 51.1.4.7 红铝还原 二

34、氢双2-甲氧乙氧基铝酸钠,简称红铝(Red-Al),其还原能力与氢化铝锂49相当 。例如,红铝可以将 N-苯基乙酰胺还原为 N-乙基苯胺,反应 2 h的收率50为 84.5% 。ORed-AlNHNHo2 h, 80 C图 1-24 Red-Al还原 N-苯基乙酰胺 Figure 1-24 Reduction of N-phenyl acetamide by Red-Al10 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成 1.2 研究意义 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷作为一种重要的手性药物中间体,市场需求量大,其合成方法也吸引着广大化学医药工作者的关注。但目前已知的合成方法,存在反应路径长、

35、使用有毒有害的原料、操作繁琐、原料价格昂贵等缺点,因此,为克服上述缺点,有必要对其合成路线进行研究。 1.3 实验部分 1.3.1 实验仪器与试剂 1. 主要仪器 11 核磁共振仪: H NMR:Bruker AvanCE 400 MHz,TMS内标; 2 红外光谱仪:Thermo Nicolet AVATAR 360 FT-IR,KBr压片; 3 熔点仪:X 型数字显微熔点测定仪,未校正; 44 气相色谱-质谱联用仪:Thermo Trace DSQ型气相色谱-质谱联用仪;2. 主要试剂及规格 L-脯氨酸为国内市售生化试剂。 氢氧化钾、溴乙烷、碳酸钾、碘化钾、金属钠、二苯甲酮、氨水、冰乙酸、

36、二氯亚砜、氢化钙、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、碘单质、无水硫酸钠、二甲基亚砜、三氟化硼-乙醚溶液(47%)、乙酸酐等均为国内市售分析纯试剂。 四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和乙醇均经无水处理后密封备用。 1.3.2 实验准备 NH -甲醇饱和溶液的制备 3将氨水慢慢滴入氢氧化钠中,生成的氨气通入到甲醇中,用冰水浴冷却以增大氨气在甲醇中的溶解度,溶液质量不变时即达到饱和吸收,装在干燥的棕色试剂瓶中密封备用。11 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成 1.4 实验步骤 本文设计了如下四条路径来合成S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷。 1.4.1 经路径 1 合成S-1-乙基-2

37、-氨甲基吡咯烷 L-脯氨酸与乙酸酐反应,生成S-1-乙酰基-2-吡咯烷甲酸,再与二氯亚砜反应生成S-1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰氯,氨解生成S-1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺,最后还原得目标产物。 具体实验步骤如下: 称取 10.0 g(0.087 mol)L-脯氨酸,放入 250 mL烧瓶中,加入 20 mL水,磁力搅拌下使脯氨酸慢慢地溶解。之后在冰水浴冷却搅拌下,用滴液漏斗缓缓向烧瓶中滴加 9.76 g(0.096 mol)乙酸酐,反应 1 h后旋干,得 11.2 g S-1-乙酰基o 51 o-2-吡咯烷甲酸,收率 82.0%,白色固体,mp 74-76 C(Lit. mp 75-77 C)

38、。 1H NMR 400 M Hz, CDCl : 1.95-2.15 3H, m, 2.02 3H, s, 2.20-2.30 1H, 3m, 3.42-3.50 1H, m, 3.65-3.65 1H, m, 4.49-4.55 1H, m, 9.01 1H, br将 7 mL(0.096 mol)二氯亚砜溶解在 20 mL二氯甲烷中。向烧瓶中加入 11.2 g(0.070 mol)S-1-乙酰基-2-吡咯烷甲酸和 20 mL二氯甲烷,冰水浴搅拌下将配制好的二氯亚砜溶液慢慢滴加到烧瓶中,反应 3 h 后生成S-1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰氯。旋蒸除去二氯甲烷和二氯亚砜,得到S-1-乙酰基-2

39、-吡咯烷甲酰氯粗产品。 量取 40 mL氨水,置于 250 mL烧瓶中。将S-1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰氯在冰水浴搅拌下慢慢滴入到氨水中,滴加完毕后,再用 5 mL 氨水冲洗装有S-1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰氯的烧瓶,保证酰氯转移完全。常温反应 1 h,向混合液中加水 50 mL,每次用 100 mL二氯甲烷萃取产物,萃取两次。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤后旋蒸除去溶剂,得S-1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺 8.70 g,收率o 51 o79.7%,白色固体,mp 115-117 C(Lit. mp 115-117 C)。 在 100 mL三口烧瓶加入 8.70 g(0.056 mol)N-乙酰

40、-L-脯氨酰胺,再加入 30 mL无水 1,4-二氧六环,搅拌使其混合均匀。称取 10.6 g(0.280 mol)硼氢化钠,在冰水浴冷却下用小勺慢慢加到烧瓶中。将乙酸(16 mL,0.280 mol)慢慢滴入到烧瓶中,常温搅拌 1 h后,回流反应 3 h。 反应完后,旋蒸除去二氧六环。将烧瓶用冰水浴冷却,加入 30 mL 水,慢慢滴加浓盐酸,调至 pH 3-4,酸化后旋蒸得浅黄色固体。加 30 mL乙醇溶解固体,冰水浴搅拌下滴加饱和氢氧化钠溶液,调至 pH 10,再抽滤,将滤液旋蒸o得浅黄色液体粗产品。减压蒸馏收集 67-68 C/2.3 kPa的馏分得产品,无色液体12 第一章 S-1-乙

41、基-2-氨甲基吡咯烷的合成 5.45 g,收率 76.0%。图 1-25 经路径 1合成 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷 Figure 1-25 Synthesis of S-2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine by route 11.4.2 经路径 2 合成S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺 以 L-脯氨酸为原料选择性 N-烷基化合成S-1-乙基吡咯烷-2-甲酸,再与二氯亚砜反应合成S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰氯,氨解生成S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺,经还原得S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷。图 1-26 经路径 2合成S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺 Figure

42、1-26 Synthesis of S-1-ethylpyrrolidine-2-carboxamide by route 2具体实验步骤如下: 将 6.90 g(0.060 mol)L-脯氨酸和 10.1 g(0.180 mol)KOH投入到 60 mL异丙醇中,在室温下搅拌至完全溶解。用恒压滴液漏斗在 30 min内慢慢滴加 7.84 g(0.072 mol)溴乙烷,继续搅拌反应 6 h,用 TLC检测反应完全。 混合物用浓 HCl中和至 pH 5-6,然后加入 40 mL甲醇搅拌 1 h,抽滤混合液,滤饼用 10 mL 甲醇洗涤两次,合并滤液并用无水硫酸钠干燥,过滤除去13 第一章 S-

43、1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成 Na SO ,旋蒸除去溶剂得浅黄色固体,用无水甲醇/无水乙醚(1/5)重结晶得白2 4色固体,干燥后称重,得到目标产物S-1-乙基吡咯烷-2-甲酸 7.63 g,收率 88.9%,o 52 omp 168-170 C(Lit. mp 168-169 C)。 1H NMR 400 MHz, CD OD: 1.34 t, J 7.2 Hz, 3H, 1.88-2.02 m, 1H, 32.04-2.19 m, 2H, 2.38-2.50 m, 1H, 3.05-3.14 m, 1H, 3.15-3.26 m, 1H, 3.27-3.38 m, 1H, 3.69-

44、3.78 m, 1H, 3.83-3.90 m, 1H称取S-1-乙基吡咯烷-2-甲酸(4.30 g,0.030 mol)溶于二氯甲烷(20 mL)中,在冰水浴下慢慢滴加二氯亚砜(4.4 mL,0.060 mol),室温下继续搅拌反应1 h,之后回流反应 30 min,旋蒸除去溶剂和二氯亚砜,再加入 20 mL二氯甲烷。冰水浴冷却搅拌下将浓氨水溶液(50 mL)慢慢滴入上述混合液中,滴加完毕后室温下继续反应 1 h。向反应混合液中加入二氯甲烷萃取(3×30 mL),合并萃取液,水洗后干燥,旋蒸除去溶剂,得S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺,白色固体 3.71 g,o 53 o收率 87.

45、0%,mp 110-111 C(Lit. mp 110-111 C)。 1MS EI, 70 eV: m/z rel intens 142 M, 0.2%, 98 l00%, 70 21%; H NMR 53400 MHz, CDCl : 1.09-1.12 t, 3H, 1.76-1.94 m, 4H, 2.15-2.34 m, 2H, 32.46-2.51 m, 1H, 2.69-2.73 m, 1H, 2.98-3.02 dd, 1H, 3.17-3.21 m, 1H, 7.28 br, H1.4.3 经路径 3 合成S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺 以 L-脯氨酸为原料,与二氯亚砜反应,

46、生成S-2-吡咯烷甲酰氯,再与氨-甲醇饱和溶液反应生成S-2-吡咯烷甲酰胺,经 N-乙基化反应生成S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺,再还原得S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷。 具体实验步骤如下: 将 L-脯氨酸(6.90 g,0.060 mol)溶于 40 mL 二氯甲烷中,冰水浴下慢慢滴加二氯亚砜(8.7 mL,0.120 mol),滴完后在常温下继续搅拌反应 1 h,回流反应30 min。旋蒸除去溶剂和剩余的二氯亚砜,再加入 30 mL二氯甲烷,冰水浴下将氨-甲醇饱和溶液(100 mL)慢慢滴加入上述混合液中,常温下继续搅拌反应 1 h。反应混合液中加入 50 mL二氯甲烷萃取 2-3次,合并

47、萃取液,水洗后用无水 MgSO4干燥,过滤除去 MgSO ,旋蒸除去溶剂得S-2-吡咯烷甲酰胺 4.86 g,收率 71.0%,4o 54 o白色固体,mp 96-98 C(Lit. mp 95-97 C)。 将S-2-吡咯烷甲酰胺(5.70 g,0.050 mol)、K CO (6.90 g,0.050 mol)、2 3KI(1.99 g,0.012 mol)投入到无水 DMF(50 mL)中,室温搅拌下慢慢滴加溴乙烷4.5 mL,0.060 mol,滴加完毕后,常温搅拌反应过夜。抽滤反应混合物,并用二氯甲烷洗涤滤饼,滤液用无水硫酸镁干燥,过滤除去干燥剂,旋蒸除去溶14 第一章 S-1-乙基

48、-2-氨甲基吡咯烷的合成 o剂得S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺 5.25 g,收率 74.0%,白色固体,mp 110-111 C53 o(Lit. mp 110-111 C)。图 1-27 经路径 3合成S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺 Figure 1-27 Synthesis of S-1-ethylpyrrolidine-2-carboxamide by route 31.4.4 经路径 4 合成S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺 L-脯氨酸经 N,O-双乙基化、氨解、还原合成S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷。实验步骤如下:图 1-28 经路径 4合成S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺 Figur

49、e 1-28 Synthesis of S-1-ethylpyrrolidine-2-carboxamide by route 41.4.4.1 S-1-乙基吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成 将 L-脯氨酸(11.5 g,0.100 mol)、K CO (27.6 g,0.200 mol)、KI(3.32 g,2 30.020 mol)投入到 100 mL无水 DMF中,室温搅拌下慢慢滴加溴乙烷(21.8 g,0.200 mol),滴加完成后,搅拌反应过夜。向反应混合物中加入 50 mL水,并用50 mL乙酸乙酯萃取 2-3次,用饱和食盐水洗涤萃取液,再用无水硫酸镁干燥后o过滤,旋蒸除去溶剂得粗产品

50、。将粗产品减压蒸馏,收集 120-122 C/6 kPa馏分,得目标产物S-1-乙基吡咯烷-2-甲酸乙酯,无色油状液体 9.58 g,收率 56.0%。 1MS EI, 70 eV: m/z rel intens 171 M, 1.1%, 98 l00%, 70 11%; H NMR15 第一章 S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成 400 MHz, CDCl : 1.10-1.13 t, 3H, 1.26-1.30 t, 3H, 1.82-1.95 m, 3H, 32.11-2.14 m, 1H, 2.29-2.33 m, 1H, 2.43-2.48 m, 1H, 2.71-2.79 m,

51、1H, 3.06-3.13 m, 1H, 3.19-3.23 m, 1H, 4.17-4.22 q, 2H1.4.4.2 S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺的合成 1. 浓氨水作为氨解试剂 向S-1-乙基吡咯烷-2-甲酸乙酯(8.55 g,0.050 mol)中加入足量浓氨水(约o100 mL),并加 KI(0.830 g,0.005 mol)作催化剂,在 45 C下反应 48 h。旋蒸除去过量的氨水,加入 150 mL 石油醚溶解S-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺,倒入分液漏斗中,使石油醚和未反应的酯(可继续加入氨水反应,循环进行以提高酯的氨解总收率)分层,上层有机相用无水硫酸镁干燥后,旋蒸除去石油醚得产品,o 53 o白色固体 4.83 g,收率 68.0%,mp 110-111 C(Lit. mp 110-111 C)。 2. 氨气作为氨解试剂 将S-1-乙基吡咯烷-2-甲酸乙酯(8.55 g,0.05 mol)、KI(0.830 g,0.005 mol)o溶于 100 mL甲醇中,在 0 C下通入氨气,反应 48 h。旋蒸除去溶剂,将粗产品溶于 CH Cl ,水洗除去 KI,用无水硫酸镁干燥有机相,过滤除去无水 MgSO ,2 2 4o 53旋蒸除去 CH Cl 得产品