B细胞靶向治疗类风湿关节炎

1、1会计学B细胞靶向治疗类风湿关节炎细胞靶向治疗类风湿关节炎3(Drner & Burmester, 2003)(Panayi & Hainsworth, 2005; Silverman & Carson, 2003)B B 细胞细胞 - - RARA病理生理学中的重要角色病理生理学中的重要角色( (续续) )(Lanzavecchia, 1990; Lund et al, 2005; ONeill et al, 2005; Roosnek & Lanzavecchia, 1991; Silverman & Carson, 2003)(Abrahams e

2、t al, 2000; Silverman & Carson, 2003; Sutton et al, 2000)(Duddy et al, 2004; Lund et al, 2005)B B 细胞与细胞与CD20CD20抗原抗原(Roitt et al, 2002; Silverman & Weisman, 2003)Stem cellStem cellBone MarrowBone MarrowPro-B cellPro-B cellPre-B cellPre-B cellImmatureImmatureB cellB cellMatureMatureB cellB ce

3、ll(Roitt et al, 2002; Sell & Max, 2001; Silverman & Weisman, 2003)(Roitt et al, 2002; Sell & Max, 2001; Silverman & Weisman, 2003) 仅在仅在前前B B和成熟和成熟B B细胞的表面表达，而干细胞和浆细胞不细胞的表面表达，而干细胞和浆细胞不表达表达 抗原无突变或变异抗原无突变或变异 CD20CD20与抗体结合后抗原不会脱落与抗体结合后抗原不会脱落, ,隐匿或修饰隐匿或修饰 外周血中没有游离的外周血中没有游离的CD20CD20抗原，不会发生

4、抗原，不会发生”游离抗原游离抗原”与抗体竞争与抗体竞争 结合的情况结合的情况利妥昔单抗利妥昔单抗( (美罗华美罗华/MabThera/Rituxan)/MabThera/Rituxan) 第一个第一个/ /唯一的唯一的B B细胞靶向单抗细胞靶向单抗 鼠可变区鼠可变区FabFab段段, ,与与CD20CD20抗原结合抗原结合(Rybak et al, 1992; Shaw et al, 2003; Silverman & Weisman, 2003)人人Kappa/IgGKappa/IgG恒定区恒定区, ,介导人体效应机制介导人体效应机制(Cartron et al, 2004; Ref

5、f et al, 1994)激活补体系统激活补体系统释放蛋白水解素释放蛋白水解素细胞融解细胞融解(Cartron et al, 2004; Clynes et al, 2000) 利妥昔单抗介导效应细胞利妥昔单抗介导效应细胞 如：巨噬细胞、如：巨噬细胞、 自然杀伤（自然杀伤（NKNK）细胞）细胞 效应细胞释放穿孔素效应细胞释放穿孔素 细胞融解(Cartron et al, 2004; Demidem et al, 1995; Shan et al, 1998) 利妥昔单抗诱导凋亡的利妥昔单抗诱导凋亡的 机制尚待明确机制尚待明确研究研究利妥昔单抗利妥昔单抗( (美罗华美罗华) )治疗类风湿关节炎

6、的剂量探索研究治疗类风湿关节炎的剂量探索研究(WA17043/U2644g)(WA17043/U2644g)IIbIIb期期 接受过接受过DMARDsDMARDs治疗的活动性治疗的活动性RARA患者患者所有患者均接受MTX 1025 mg/周 (口服或胃肠外给药) A甲强龙 100 mg i.v. 第1、第15天; b甲强龙 100 mg i.v. 第1、第15天口服强的松60 mg/天 第27天+口服强的松30 mg/天 第814天所有组别患者均为间隔所有组别患者均为间隔2 2周给药周给药24 周基线(Emery et al, 2006)安慰剂安慰剂(n=149)(n=149)美罗华美罗华

7、1000 mg x 2 1000 mg x 2 (n=192) (n=192)美罗华美罗华 500 mg x 2 500 mg x 2 (n=124)(n=124)+ no glucocorticoids+ i.v. premedication onlya+ i.v. premedication plus oralb+ no glucocorticoids+ no glucocorticoids+ i.v. premedication only+ i.v. premedication onlya a+ i.v. premedication plus oral+ i.v. premedicati

8、on plus oralb b+ no glucocorticoids+ i.v. premedication onlya+ i.v. premedication plus oralb随访至2年主要终点主要终点: : 第第2424周时达到周时达到ACR20ACR20的患者的患者比例比例 (%) (%) 随随 机机(n=465)(n=465)n第第24周时达到周时达到ACR20的的RF阳性患者比例阳性患者比例 (%)(Emery et al, 2006)Patients (%)Patients (%)RFRF阳性患者阳性患者, ITT, ITT人群人群 (n=367)(n=367)(Emery

9、et al, 2006)* *p=0.029; p=0.029; * * *p p 0.001 vs placebo0.001 vs placebo*(Emery et al, 2006; Roche, data on file)(Emery et al, 2006; Roche, data on file)ACR70ACR70ACRnACRnGood Good EULAR EULAR responseresponseDAS DAS remissionremissionDAS lowDAS low disease diseasePatients/change (%)Patients/chang

10、e (%)获得获得ACR20ACR20的可能性依赖于美罗华治疗的可能性依赖于美罗华治疗(p0.001)(p0.001)而非糖皮质激素而非糖皮质激素(Emery et al, 2006; Roche, data on file)参数参数DFDFWald Wald 2 2p-valuep-value美罗华223.940.0001糖皮质激素23.590.166DF= degree of freedom 自由度WeeksWeeks(Emery et al, 2006; Roche, data on file)0 04 48 81212161620202424-0.5-0.5-0.3-0.3-0.1-0

11、.1Mean change in HAQ-DIMean change in HAQ-DIMinimum clinically important difference (MCID)Placebo (n=122)Placebo (n=122)Rituximab 500 mg x 2 (n=123)Rituximab 500 mg x 2 (n=123)Rituximab 1000 mg x 2(n=122)Rituximab 1000 mg x 2(n=122)RFRF阳性患者阳性患者, , ITTITT人群人群 (n=367)(n=367)0 0(Emery et al, 2006; Flei

12、schmann et al, 2005)研究研究利妥昔单抗利妥昔单抗( (美罗华美罗华) )治疗类风湿关节炎长期疗效研究治疗类风湿关节炎长期疗效研究(WA17042/IDEC 102-20)(WA17042/IDEC 102-20)III III期期 TNFTNF抑制剂治疗失败的活动性抑制剂治疗失败的活动性RARA患者患者 t 美罗华美罗华: 1000 : 1000 mgmg或安慰剂静脉输注或安慰剂静脉输注 甲强龙甲强龙: 100 mg i.v. : 100 mg i.v. 美罗华输注前美罗华输注前 强的松强的松: 60 mg p.o. : 60 mg p.o. 第第2727天天, 30 mg

13、 p.o. , 30 mg p.o. 第第814814天天 访视访视 主要疗效指标评价主要疗效指标评价Screen/TNFScreen/TNFand/or DMARDand/or DMARDRandomizationRandomizationt随机随机治疗期治疗期B B组组: : 美罗华美罗华 + MTX+ MTXA A组组: : 常规治疗常规治疗Wk Wk 2424筛选 安慰剂安慰剂 + MTX+ MTX(B(B组组) n = 209) n = 209挽救治疗挽救治疗 (16(16周周) ) 筛选筛选/ /TNFTNF和和/ /或或 DMARDDMARD停药阶段停药阶段MTX MTX 3 3

14、月月Wks 4, 8,Wks 4, 8,12, 16, 2012, 16, 20WkWk2 2DayDay1 1美罗华美罗华 + MTX+ MTX(A(A组组) n = 308) n = 308 长期随访长期随访2424周后，周后，SJCSJC和和TJCTJC下降下降 20%20%的患者可的患者可能继续接受下个疗程能继续接受下个疗程美罗华治疗美罗华治疗Wk Wk 5656(Cohen et al, in press)(Cohen et al, in press)Mean change from baselineMean change from baselinep=0.004p=0.0043 3

15、p=0.000p=0.0007 7p=0.01p=0.010606(Keystone et al, 2006)*患者至少接受过初始治疗和1次随访，以进行数据线性外推WeeksWeeksMean change in DAS28Mean change in DAS28*(Cohen et al, in press)* * p=0.0001 p=0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001(Cohen et al, in press)Patients (%)Patients (%)Patients (%)Patients (%)p0.0001p0.

16、0001(Cohen et al, in press; Roche, data on file)Patients (%)Patients (%)n=180n=180n=273n=273n=42n=42n=56n=56(Cohen et al, 2006)Patients (%)Patients (%)Completing Week 48Completing Week 48 安慰剂安慰剂 + MTX (n=24) (11%)+ MTX (n=24) (11%) 美罗华美罗华 + MTX (n=114) (37%)+ MTX (n=114) (37%)Observed dataObserved d

17、ata安慰剂安慰剂 + MTX (n=209); n (%)+ MTX (n=209); n (%)美罗华美罗华 + MTX (n=308); n (%)+ MTX (n=308); n (%)任何反应任何反应38 (18)38 (18)72 (23)72 (23)头痛10 (5)15 (5)高血压4 (2)9 (3)恶心2 (1)8 (3)心动过速7 (3)3 (1)搔痒2 (1)7 (2)荨麻疹1 (1)7 (2)腹泻1 (1)5 (2)潮红2 (1)5 (2)发热1 (1)5 (2)头晕4 (2)4 (1)(Cohen et al, in press)*第1次输注期间或输注后任何一组发生

18、率2%的事件(Roche, data on file)IgMIgGIgA0 00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.50 04 48 81212161620202424WeeksMean IgM (mg/mL)0 03 36 69 9121215150 04 48 81212161620202424WeeksMean IgG (mg/mL)0 00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.50 04 48 81212161620202424WeeksMean IgA (mg/mL)Placebo (n=201)Rituximab 1000 mg x 2 (n=298)LLNLLNLLNLLNLLNLLNSD = standard deviation 标准差(Cohen et al, in press)(Lanzavecchia, 1990; Lund et al, 2005; ONeill et al, 2005; Roosnek & Lanzavecchia, 1991; Silverman & Carson, 2003)(Duddy et al, 2004; Lund et al, 2005)(Roitt et al, 2002;