ASCO肠癌研究新进展

1、1会计学ASCO肠癌研究新进展肠癌研究新进展Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.最初设计(未筛选)化疗+BEV v.化疗+CETUX v.化疗+BEV/CETUX最终设计(KRAS野生型)化疗+BEV v.化疗+CETUX20042005-082008-092010201220131/2014-OPEN-OPEN-数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OSVenook A, et al. 2014 ASCO Abst

2、ract LBA3.Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.分组分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CI化疗化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间 (月)% 无事件P=0.34HR=0.925 (0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化疗+Cetux化疗+BevVenook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(2

3、77)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284% 无事件时间 (月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevFOLFOX亚组1008060402000122436486072% 无事件时间 (月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxFOLFIRI 亚组N(事件)中位OS(月)95%CI150(81)33.427.3-41.3152(98)28.925.6-34.2Venook A, et al.

4、 2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位PFS(月)95%CI化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04 (0.91-1.17)% 无事件时间 (月)化疗+Cetux化疗+BevVenook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.毒性化疗+BevN=534(%)化疗+CetuxN=547(%)所有3级 血液系统 非血液系统278(52)142(26.6)234(43.8)295(54)150(27.4)2

5、59(47.3)所有4级66(12.4)75(13.7)所有5级7(1.3)3(0.5)3级神经病变 71(14)68(12)3级皮疹040(7)3级腹泻 45(8)59(11)3级高血压 35(7)3(1)3级消化道事件 10(2)2(0.5)Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.100806040200基线6周3月6月9月基线6周3月6月9月EORTC GLOBAL QOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P5年Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.Yamazaki K, et al. 2014 ASC

6、O Abstract 3534.未经治疗mCRCN=395A组mFOLFOX6+BevN=198B组FOLFIRI+BevN=197R1：1分层因素： 研究机构 辅助化疗 肝脏病灶mFOLFOX6+Bev, q2w奥沙利铂 85mg/m2亚叶酸钙 200mg/m25-FU(推注) 400mg/m25-FU(静滴) 2400mg/m2Bev 5mg/kgFOLFIRI+Bev, q2w伊立替康 150mg/m2亚叶酸钙 200mg/m25-FU(推注) 400mg/m25-FU(静滴) 2400mg/m2Bev 5mg/kg2014ASCOYamazaki K, et al. 2014 ASCO

7、 Abstract 3534.疗效A组(N=198)mFOLFOX + BevB组(N=197)FOLFIRI + Bev中位PFS，月10.712.0HR(95% CI)0.905(0.723-1.133)p值(非劣效/优效)0.003/0.427中位OS，月28.931.8HR(95% CI)0.901(0.683-1.189)RR，%62.263.8常见3-4级不良事件A组(N=198)mFOLFOX + BevB组(N=197)FOLFIRI + Bev白细胞减少，%4.511.3中性粒细胞减少，%35.445.6腹泻，%5.18.7中性粒细胞减少性发热，%1.55.1外周神经病变，%

8、21.70静脉血栓，%1.56.2Yamazaki K, et al. 2014 ASCO Abstract 3534.既往未经治疗不可切除非进展性 mCRC (n=852*)Bev + FU*Bev 单药观察Bev+FU诱导治疗* (24 周)R进展再次开始 Bev+ FU *评估是否符合入组标准; 5-FU, 叶酸或卡培他滨 (FP)Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.维持治疗持续直至疾病进展，除外：发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义FP* + Bev任何FP* +/- Bev+/- OxBev无治疗诱导: 24周维持：非P

9、D再次诱导*FP= 标准方案中的任何FU (如mFOLFOX6, FOLFOX4, Cape/Ox, LV5FU2; Cape 2x1000)使用标准剂量的贝伐珠单抗 (5mg/kg q 2周 或 7.5mg/kg q 3wks A组; 7.5 mg/kg 3q 3周 B组)R首次进展二次进展PFS1TFS分层辅助治疗.CR/PR vs. SDECOG PS基线CEAFP* +Bev +奥沙利铂疗效为CR/PR/SDArnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.维持治疗持续直至疾病进展，除外：发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义FP* +

10、Bev其他药物 /二线治疗或 无更多治疗Bev无治疗诱导: 24周维持：非PD无再次诱导R首次进展PFS1FP* +Bev +奥沙利铂疗效为CR/PR/SDTFS分层辅助治疗.CR/PR vs. SDECOG PS基线CEA*FP= 标准方案中的任何FU (如mFOLFOX6, FOLFOX4, Cape/Ox, LV5FU2; Cape 2x1000)使用标准剂量的贝伐珠单抗 (5mg/kg q 2周 或 7.5mg/kg q 3wks A组; 7.5 mg/kg 3q 3周 B组)Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.维持治疗持续直至疾病进展，除

11、外：发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.入组日期：2009年9月-2013年2月截止日期：2014年4月14日中位随访21.3个月95%的随机患者完成了维持治疗Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.时间(月)00.20.40.60.81.0无事件率4812162024283236382610141822263034Log-rank检验: p=0.099FP/贝伐珠单抗 (n=141) , 115 事件数：中位6.8个月贝伐珠单抗 (n=153), 12

12、9 事件数：中位6.5个月无治疗 (n=153), 138 事件数：中位6.1个月中位 TFS 所有患者: 6.5月 (自随机)6.16.56.80Bev vs. FP/Bev: HR=0.98; 95%CI:0.76-1.26; P=0.85无治疗 vs. FP/Bev: HR=1.22; 95%CI:0.96-1.57; P=0.11B vs A: HR=1.21; 95% CI: 0.951.56; log-rank p=0.13C vs A: HR=2.06; 95% CI: 1.602.66; log-rank p0.001C vs B: HR=1.57; 95% CI: 1.241

13、.99; log-rank p0.001FP/贝伐珠单抗 (n=141), 事件数116贝伐珠单抗 (n=153), 事件数135无治疗 (n=153), 事件数145中位PFS1 所有患者: 4.6月 (自随机)00.20.40.60.81.0无事件率481216202428323638261014182226303403.64.86.2时间(月)Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.3.6 4.8 6.1 2.51.70.7012345678月中位 TFS中位 PFS1No tx.BevFP/Bev再次诱导无再次诱导45%43%21%Arnold

14、 D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.FP/贝伐珠单抗 (n=157), 70 事件数：中位23.8个月贝伐珠单抗 (n=156), 67 事件数：中位26.2个月无治疗 (n=156), 66 事件数：中位23.1个月中位OS 所有患者: 23.7月(自随机) N=473中期分析:203 事件数Log-rank p=0.7000.20.40.60.81.0无事件率510152025303540450时间(月)23.126.223.8Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.Arnold D, et al. 2014 AS

15、CO Abstract 3503.20142000200420082011200020002004200720002011201120132013*KRAS野生型肿瘤; NOTE: 此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.Venook12Saltz1Goldberg3Saltz5Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz4Falcone6Douillard2Douillard9Van Cutsem8Falcone11Heinemann100102025OS (月)155303540FOLFIRI + 贝伐珠单抗 TRIBE25.85-FU/LV 推注12.6FOLFO

16、X19.5XELOX/FOLFOX + 贝伐珠单抗 NO1696621.3FOLFOX + 西妥昔单抗 OPUS22.8*IFL14.85-FU/LV 静注14.1IFL + 贝伐珠单抗 AVF2107g20.3FOLFOXIRI Italian GONO Trial 22.6FOLFIRI17.4FOLFOX + 帕尼单抗 PRIME23.9* FOLFIRI + 西妥昔单抗 CRYSTAL23.5*化疗 + 西妥昔单抗 CALGBFOLFIRI + 贝伐珠单抗 FIRE-325.0*FOLFIRI + 西妥昔单抗 FIRE-328.7*FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗 TRIBE 31.

17、0化疗 + 贝伐珠单抗 CALGB29.0*29.9*靶向治疗组化疗组*仅纳入随机时未进展患者Saltz L. Presented at 2014 ASCO.靶向药物研究中位OSITT人群贝伐珠单抗WJOG4407G28.9-31.8mAIO 020729.2m*CAIRO 326.4-29.9m*KRAS 野生型人群贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗FIRE 325.0-28.7mCALGB 8040529.0-29.9m比例为RAS可评估的特定外显子突变可评估患者中的比例5例患者同时具有KRAS与NRAS突变; 1例患者存在两种NRAS突变ASCO2014KRASNRAS3.3%5.6%外显子3

18、外显子4外显子211759 612.8%0.9%外显子2外显子3外显子412 1311759 6112 13WT3.5%1461465.9%9.3%0.8%5.1%6.8%CRYSTALOPUS1.Ciardiello, et al. ASCO 2014. Abstract 35062.Bokemeyer, et al. ASCO 2014. Abstract 3505RFOLFIRI + 西妥昔单抗N=599分层因素：ECOG PS地理区域治疗直至疾病进展，出现不可接受的毒性，退出知情同意伊立替康5-FULVFOLFIRI (q2w)400 mg/m2起始剂量，随后250 mg/m2每周18

19、0 mg/m2, d1400 mg/m2 推注，随后2400 mg/m2 静注超过46小时200 mg/m2*, d1西妥昔单抗N=1198(KRAS密码子12/13 WT, N=666)RFOLFIRIN=599EGFR表达,既往未治疗, mCRC*L-型; 400 mg/m2, 外消旋5-FU, 5-氟尿嘧啶; ECOG, 东部肿瘤协作组; LV, 亚叶酸; R, 随机; WT, 野生型KRASNRAS3.3%5.6%外显子3外显子4外显子211759 612.8%0.9%外显子2外显子3外显子412 1311759 6112 13WT3.5%146146666例KRAS密码子12/13野

20、生型肿瘤患者中430例可评估RAS状态其他RAS突变率：14.7%(63/430)比例为RAS可评估的特定外显子突变可评估患者中的比例5例患者同时具有KRAS与NRAS突变; 1例患者存在两种NRAS突变Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506.23.1%17.4%26.3%14.7%16.0%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%181研究PRIMEOPUSCRYSTALFIRE-3BEAMING焦磷酸测序双脱氧测序/WAVE双脱氧测序/WAVEBEAMING1。ASCO GI 2014 2。N Engl J Med

21、 2013; 369:1023-1034 3。Bokemeyer, et al. ASCO 2014. Abstract 3505 4。Ciardiello, et al. ASCO 2014. Abstract 3506 5。ESMO 2013 亚组FOLFIRI + 西妥昔单抗NFOLFIRINOROdds ratio 95% CIp值PFSHR 95% CIp值OSHR 95% CIp值KRAS密码子12/13 野生型31635057.3 vs 39.7* 2.07 1.522.83p0.0001 9.9 vs 8.40.70 0.560.87p=0.001223.5 vs 20.00.

22、80 0.670.95 p=0.0093RAS可评估21022061.4 vs 38.2*2.64 1.783.92p0.000111.3 vs 7.70.58 0.440.77p=0.000126.1 vs 20.20.75 0.600.93p=0.0080RAS野生型17818966.3 vs 38.6*3.112.03-4.78P0.000111.4 vs 8.40.560.41-0.76p=0.000228.4 vs 20.20.690.54-0.88p=0.0024*比例, %; 中位时间, 月; 肿瘤DNA样本可评估其他KRAS和/或NRAS突变的KRAS密码子12/13野生型肿瘤

23、患者Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506.=3.5m=8.4m=5.9m亚组FOLFIRI + 西妥昔单抗NFOLFIRINOROdds ratio 95% CIp值PFSHR95% CIp值OSHR (95% CI)p值RAS 野生型17818966.3 vs 38.6*3.11 2.034.78p0.000111.4 vs 8.40.56 0.410.76p=0.000228.4 vs 20.20.69 0.540.88p=0.0024任何RAS突变型24621431.7 vs 36.0*0.85 0.581.25p=0.407.4 vs

24、 7.51.100.851.42p= 0.4716.4 vs 17.71.05 0.861.28p=0.64其他RAS 突变型323134.4 vs 35.5*1.02 0.333.15p=0.977.2 vs 6.90.81 0.391.67p= 0.5618.2 vs 20.71.22 0.692.16p=0.50*比例, %; 中位, 月;KRAS密码子12/13或其他RAS; KRAS密码子12/13野生型Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506.XXXXXXCiardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract

25、3506.Bokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 3505.l OPUS是一项随机III期临床研究FOLFOX4+西妥昔单抗比FOLFOX4组治疗KRAS野生型患者的PFS显著延长KRAS外显子2(密码子12/13)突变患者不能从西妥昔单抗治疗中获益，甚至有害KRAS外显子2野生型 n=179l 采用BEAMing技术额外检测4个KRAS密码子(外显子3和4)6个NRAS密码子(外显子2，3和4)l 66%(118/179)可获的额外检测结果mCRC一线治疗N=337RFOLFOX4+西妥昔单抗FOLFOX4179例KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者中

26、118例可评估RAS状态其他RAS突变率：26.3%(31/118)KRASNRAS5.9%9.3%外显子3外显子4外显子259 615.1%0.8%外显子2外显子3外显子412 1359 6112 13WT6.8%117146117146比例为RAS可评估的特定外显子突变可评估患者中的比例2例患者同时存在KRAS和NRAS突变Bokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 3505.亚组FOLFOX4 + 西妥昔单抗NFOLFOXNOROdds ratio 95% CIp值PFSHR (95% CI)p值OSHR (95% CI)p值KRAS密码子12/13 野

27、生型829757.3 vs 34.0* 2.55 1.384.72p=0.0027 8.3 vs 7.20.57 0.380.86p=0.006422.8 vs 18.5 0.86 0.601.22 p=0.39RAS可评估536556.6 vs 32.3*2.74 1.295.82p=0.00868.3 vs 6.90.65 0.381.09p=0.100319.5 vs 17.81.01 0.661.57p=0.95*比例, %; 中位时间, 月; 肿瘤DNA样本可评估其他KRAS和/或NRAS突变的KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者Bokemeyer C, et al. 2014 A

28、SCO Abstract 3505.亚组FOLFOX4 + 西妥昔单抗NFOLFOXNOROdds ratio 95% CIp值PFSHR 95% CIp值OSHR95% CIp值RAS 野生型384957.9 vs 28.6*3.33 1.368.17p=0.008412.0 vs 5.80.53 0.271.04p=0.061519.8 vs 17.80.94 0.561.56p=0.80任何RAS突变型927537.0 vs 50.7*0.58 0.311.08p=0.08655.6 vs 7.81.54 1.042.29p=0.030913.5 vs 17.81.29 0.911.84

29、p=0.1573其他RAS 突变型151653.3 vs 43.8*1.50 0.346.53p=0.597.5 vs 7.40.77 0.282.08p=0.6018.4 vs 17.81.09 0.442.68p=0.86*比例, %; 中位, 月;KRAS密码子12/13或其他RAS; KRAS密码子12/13野生型Bokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 3505.XXXXXXXXBokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 3505.Bridgewater JA, et al. 2014 ASCO Abstract

30、3566.l新EPOC是一项随机III期临床研究加用西妥昔单抗对PFS有负面影响l对全野生型人群进行重新分析，无以下任何突变KRAS(外显子12，13，61，117和146)BRAF(V600E)NRAS(外显子12，13，61，117和146)PIK3CA(547和1047)l定量PCR分析MET，AREG，EREG，EGFR，HER2-4，PTEN，NT5ECRLM可切或潜在可切KRAS野生型N=272R化疗+西妥昔单抗化疗化疗+西妥昔单抗化疗肝脏切除1：1CRLM：结直肠癌肝转移Primrose J, et al. 2013 ASCO Abstract 3504.CT (n=116)：中

31、位20.5个月CT+CET (n=117)：中位14.1个月CT (n=116)：中位未达到CT+CET (n=117)：中位39.1个月0.000.250.500.751.0001224364860时间 (月)PFS时间 (月)OS0.000.250.500.751.0001224364860HR=1.4895%CI=0.85-2.58P=0.163HR=1.4995%CI=1.04-2.12P=0.030PFSOS*含奥沙利铂化疗方案占所有化疗方案的88%Bridgewater JA, et al. 2014 ASCO Abstract 3566.20.516.40510152025mPF

32、S,月单纯化疗(n=48)化疗+西妥昔单抗(n=54)HR 1.34 95%CI 0.76-2.36p=0.32Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.最初设计(未筛选)化疗+BEV v.化疗+CETUX v.化疗+BEV/CETUX最终设计(KRAS野生型)化疗+BEV v.化疗+CETUX20042005-082008-092010201220131/2014-OPEN-OPEN-数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点

33、：OSYamazaki K, et al. 2014 ASCO Abstract 3534.疗效A组(N=198)mFOLFOX + BevB组(N=197)FOLFIRI + Bev中位PFS，月10.712.0HR(95% CI)0.905(0.723-1.133)p值(非劣效/优效)0.003/0.427中位OS，月28.931.8HR(95% CI)0.901(0.683-1.189)RR，%62.263.8Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.入组日期：2009年9月-2013年2月截止日期：2014年4月14日中位随访21.3个月95%的随机患者完成了维持治疗23.1%17.4%26.3%14.7%16.0%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%181研究PRIMEOPUSCRYSTALFIRE-3BEAMING焦磷酸测序双脱氧测序/WAVE双脱氧测