AECOPD抗菌治疗的新进展

1、1会计学AECOPD抗菌治疗的新进展抗菌治疗的新进展主要内容lCOPD的流行病学lCOPD的病理生理lAECOPD频繁发作的危害lAECOPD病原学及“细菌负荷”在发病中的作用l国际及国内指南对AECOPD的治疗要求COPD的流行病学美国死亡率年龄调整的百分比变化 1965-1998年00.51.01.52.02.53.01965年相对比例 0.00.51.01.52.02.53.01965 - 19981965 - 19981965 - 19981965 - 19981965 - 199859%64%35%+163%7%冠心病中风其他脑血管病COPD所有其他死因Causes of Death

2、 Death rate Percent (1/105)1. Malignant tumors 135,5924.93 2. Cerebrovascular Diseases 111,0120.413. Cardiac Diseases 95.7717.614. Respiratory Diseases (COPD) 72.6413.365. Trauma and Toxication 31.925.876. Digestive Diseases 17.183.167. Endocrine, Metabolic 17.063.148. Urinary and Reproductive 8.551

3、.579. Psychiatric Diseases 5.370.9910. Neurologic Diseases 5.200.96 Total92.00患者对缓慢进展的疾病不容易感知对此我们能作些什么？ 我们只能看见冰山的顶部l近期发现 已做出COPD诊断的要比实际的少 对疾病认知不足 肺功能检查不足修订后的COPD定义lCOPD是一种可以预防、可以治疗的疾病，以不完全可逆的气流受限为特点l由于有害颗粒或气体（主要是吸烟）的影响，肺部产生异常的炎症反应，从而产生气流受限，常呈进行性加重lCOPD不仅影响肺，也可以引起显著的全身反应 - ATS ERS，2004年COPD的病理生理 GSK

4、2002 GSK 2002 GSK 2002 GSK 2002 GSK 2002 GSK 2002驱动压阻力气流 = 驱动压阻力气流 =气流受限=驱动压 (肺实质)阻力 (小气道) GSK 2002AECOPD频繁发作的危害AECOPD-不同的定义l指在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气短或（和）喘息加重，痰量增多，呈脓性或粘液脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现 中华结核和呼吸杂志，2002，25：453-60lAECOPD常用的可操作定义（欧美共识会议）l 与稳定期相比，病人情况持续恶化，超过日间正常的变化，即有COPD基础的病人急性起病，并需要对常规用药加以调整 Rodriguez-Ro

5、isin, R. Chest, 2000, 117:398S-401S 当COPD患者出现下述任意情况：咳嗽、痰量增加黄色或黄绿色脓性痰呼吸困难Anthonisen等 在疾病日常进程中，呼吸困难、咳嗽和/或咳痰的加重超出日常变化的基线，足以使患者寻求更多的医疗帮助 -ATS, ERS，2004年AECOPD-不同的定义COPD急性发作2次/年的危险因素l年龄增大l肺功能受损程度加重l慢支粘液分泌过多l既往发作频繁l每日均发作咳嗽和喘鸣l支气管炎症状Miravitlles M. Eur Respir J. 2002,20:9sDonaldson et al. Thorax 2002; 57:84

6、7-52 AECOPD对肺功能的影响AECOPD的肺功能恢复时间Seemungal et al. AJRCCM 2000;161:1608-1613急性发作次数和治疗失败的关系Dewan NA, et al. Chest. 2000;117:662-6716244438100100100100AECOPD对COPD进展的影响nAECOPD导致肺功能损失，在COPD的进展中起到重要的作用n发作次数高的患者的肺功能损失显著高于发作频率少的患者n抗菌治疗失败导致患者发作次数显著增加COPD急性加重132035373742目前治疗方案AECOPD病原学及“细菌负荷”在发病中的作用COPD中的细菌感染慢

7、性细菌定植慢性炎症(细菌 + 宿主- 介导的免疫因子)呼吸道上皮受损宿主防御机制受损:H呼吸道病毒H新的细菌菌株H环境刺激急性或慢性炎症(细菌 + 宿主- 介导的免疫因子)慢性循环急性循环发病机制Legionella pnueumophilaMycopalsma pnueumoniaChlamydia pnueumoniaLegionella pnueumophilaAECOPD常见致病菌020406080100Ball, 1994 (85)Lindsay, 1992 (398)Bachand, 1991 (84)Aldons, 1991 (53)Chodosh, 1990 (134)Basr

8、an, 1990 (60)Davies, 1986 (127)H. influenzaeM. catarrhalisPneumococci J Clin Pathol 1979; 32: 728-731AECOPD的细菌学010203040506070I期 FEV1 预期的50 % 35% - 50% 107（) 83 17 未用抗生素是否恢复 不确定 是Miravitlles M. Eur Respir J. 2002,20:9sAECOPD中细菌负荷的“阈值理论” Miravitlles. Eur Respir J 2002;20 (Suppl 36):9-19lAECOPD患者病原菌的数

9、量明显增加（PSB证实）l细菌定植伴随有炎症标志物的浓度增加（痰、BAL)l支气管炎症反应和气道中细菌负荷量增加直接相关（CB与支扩）l所以推测：出现急性加重症状必然在气道内有最低的细菌负荷l由此也对临床治疗提出更高的要求，即不仅要有效治疗急性发作，同时也要有效降低细菌负荷，减少急性发作。阈值假说AECOPD必须是气道内存在最低的细菌负荷，其炎症反应的阈值足以引起急性加重的症状；此阈值测定困难，因为不同修正因素的作用，不同病人的阈值可以各异；调节阈值的因素包括内源性和外源性两类Miravitlles M. ERJ ;20(s):9-19 影响临床“阈值”水平的因素内在因素l肺功能水平l吸烟数量

10、l防御机制受损l合并疾病l气道高反应性l年龄阈值假说的临床意义（1）AECOPD是由于气道细菌引起的炎症过程；个或多个修正因素将使不同病人启动急性加重所需要的细菌浓度不同；当修正因素很多时，急性加重所需要的细菌是很低甚至为（粘液性或非感性急性加重）；相反，很少或没有修正因素，则需要高浓度的细菌负荷阈值假说的临床意义（2）就气道炎症而言糖皮质激素对AECOPD可能是有意义的；对低阈值（低细菌负荷）而由于多种修正因素诱发的AECOPD抗菌治疗很少有作用，而对于高阈值、少修正因素的AECOPD抗菌治疗则是有益的 阈值假说可以解释AECOPD抗菌治疗效果上的差异，也有助于澄清有关抗菌治疗价值的争议阈值

11、假说的临床意义（3）AECOPD采用抗生素和激素联合治疗可能是有意义的；而积极、高效的抗菌治疗不仅迅速解除症状，而且也可以预防下一次发作国际及国内指南对AECOPD的治疗要求COPD防治四个方面（全球COPD防治创议，GOLD） 一、评价及监测疾病 明确诊断 判断严重度（肺功能症状）二、减少危险因素 戒烟 避免职业暴露 减少室内（外）空气污染三、稳定期治疗（另表）四、发作期治疗 氧疗、糖皮质激素、抗生素、通气等COPD急性症状加重的常见诱因l呼吸系统感染l气道痉挛（空气污染，气候改变等导致）l排痰障碍l合并心功能不全、气胸、返流误吸l其它：不适当吸氧、镇静剂或利尿药，呼吸肌疲劳等病 AECOP

12、D不是CAPAECOPD不是CAPnAECOPD是COPD患者在疾病进程中的一个常见的导致COPD病情加重的重要危险因素nAECOPD是主要表现为与稳定期不同的症状变化n目前AECOPD的治疗比较混乱 缺乏明确的治疗标准（采用与CAP相同的标准） COPD患者的诊断率低nAECOPD治疗失败导致复发，并进一步导致COPD恶化，导致肺功能损失，及早诊断和适当的干预是阻止疾病进展的关键环节GOLD COPD治疗的目标n阻止疾病的进展n缓解症状n改善运动的耐受性n改善健康状况n防止并治疗并发症n阻止并治疗急性加重n降低死亡率GOLD, 2001AECOPD是否使用抗菌药物？l 仍然有争论l 区分细菌

13、感染和非细菌感染有困难l 大约半数急性加重的原因与细菌无关l 可以减少复发率l 延长两次加重之间的时间l 缩短症状的时间l 减少住院的需要Destache CJ, Pharmacotherapy, 2002Fournier M, Pres Med, 2001u抗生素可能有益u减少气道内细菌数量，避免发展为肺炎u预防病毒感染继发细菌性感染u打破感染恶性循环，使气道免于进一步损伤u支气管粘膜炎症是COPD的特征，多形核白细胞是主要的炎症细胞，肺组织活检有流感嗜血杆菌存在u细菌定植期炎症可以放大，稳定期2583%细菌定植u粘液高分泌可能是一个重要的危险因素u感染的细菌学变化决定于基础气道疾病的严重性

14、u下呼吸道细菌定植可能是气道炎症的一种刺激，也可以影响加重期的间隔时间Wilson R. Eur Respir J, 2001；Fournier M, Pres Med, 2001；Adams SG, Chest, 2000抗菌治疗指征（Anthonisen研究）01020304050607080I型II型III型43.0%(31)62.9%(44)60.0%(45)69.3%(23)70.1%(54)74.2%(26)治疗组安慰剂组结论：I型：抗菌治疗有明确指征II型：抗菌治疗可以有益(既往抗菌治疗有效，药物无不良反应)III型：抗菌治疗无任何俾益抗生素可降低AECOPD复发率l 评价AEC

15、OPD复发的预测因素l 回顾性队列分析l 173例患者，362次就诊l 观察指标：COPD严重度、加重的严重程度、伴发病、治疗和复发率l 复发定义l 14天内症状持续或加剧再次就诊Adams SG, Chest, 2000抗生素在AECOPD应用N=154 N=120 N=88抗生素治疗的复发率阿莫西林大环内酯环丙沙星lAECOPD，即使轻度症状，口服抗生素都是有益的l口服阿莫西林复发率高，甚至比未用抗生素的患者还高l抗生素的选择是重要的，应该根据当地的细菌耐药情况选择l患者基础疾病的严重度或症状的严重度与复发无关抗生素可降低AECOPD复发率Adams SG, Chest, 2000抗生素推

16、荐方案l 11项随机、安慰剂对照研究l I 型比其他型用抗生素有好处l 疗程 314天l 常用药物l 四环素l 阿莫西林l TMP-SMZACP-ASIM/ACCP, Ann Intern Med, 2001 药物 口服剂量和疗程左氧氟沙星 500mg, Qd 5d加替沙星 400mg, Qd 5d莫西沙星 400mg, Qd 5d多西环素 100mg, Q12h 5d克拉霉素 1.0 g Qd 5d阿齐霉素 500mg, 第一天 250mg, Qd 4d痰量，脓性，流感嗜血阿莫西林FEV150%，副流感嗜血 多西环素无附加危险因素莫拉卡他、肺球SMZco痰量，脓性，同上呼吸氟喹喏酮FEV15

17、0%，老年人， GNB，并耐药复方酶抑制剂每年恶化4次，有重II/III代头孢要合并症，营养不良，新大环内脂类长期口服激素多数为合并支扩，同复杂型环丙沙星持续咳嗽肠杆菌科其他抗假单绿脓杆菌胞菌药物AECOPD疗效评价需考虑l 短期后果l治愈/改善l恢复速度l细菌负荷减少(清除)l支气管炎症反应减少l生活质量l肺功能l 长期后果l离下次急性发作的时间lCOPD进展l生活质量l社会和整体经济学分析AECOPD抗菌治疗策略l 应该符合GOLD的总体治疗原则，体现在l 减少AECOPD的发病次数l 延长两次急性发作的间期l 迅速改善患者症状,改善肺功能l 早期诊断并给与适当的抗菌药物进行治疗，从而减缓

18、疾病进展，降低死亡率气道上皮损伤纤毛运动受抑下呼吸道细菌定植反复感染肺功能障碍机体防御体系受损吞噬细胞功能下降中性粒细胞肺内聚集释放多种炎性介质细胞因子弹性蛋白酶活性增加肺炎链球菌首选药物可选药物 青霉素敏感(MIC2ug/ml)按体外药敏选择，新喹诺酮类*，万古霉素 病原菌首选药物可选药物流 感 嗜血杆菌II、III代头孢菌素，多西环素，-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂，氟喹诺酮类、亚胺培南阿 奇 霉 素 ，SMZCo卡 他 莫拉菌II、III代头孢菌素，SMZCo，阿莫西林/克拉维酸大环内 酯 类 ，喹诺酮类，-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂金 黄 色 葡萄球菌首选药物可选药物 MSSA甲氧西林或

19、苯唑西林+利福平或庆大霉素头孢唑啉或头孢呋肟，万古霉素，克林霉素，SMZCo，喹诺酮类（环丙沙星） MRSA万古霉素+利福平或庆大霉素按体外药敏给药，SMZCo病原菌首选药物可选药物肠杆菌科（大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌）III代头孢菌素+氨基糖甙类，碳青霉烯类氨曲南，-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂，喹诺酮类（环丙沙星）肠杆菌属（阴沟杆菌）IV代头孢菌素替卡西林/克拉维酸，环丙沙星，碳青霉烯类绿脓杆菌氨基糖甙类+抗假单胞菌，-内酰胺类，替卡西林，哌拉西林，美洛西林，头孢他啶，头孢吡肟，氨曲南，或碳青霉烯类 不动杆菌碳青霉烯类，喹诺酮类+阿米卡星或头孢他啶含舒巴坦复制剂+环丙沙星沙雷菌阿米卡星，第III、IV代头孢菌素，碳青霉烯类，喹诺酮类氨曲南病原菌首选药物可选药物军团菌大环内酯类+利福平，喹诺酮类*，克林霉素多西环素+利福平肺 炎 支原体多西环素，大环内酯类，喹诺酮类 肺 炎 衣原体多西环素，大环内酯类，喹诺酮类 厌氧菌克林霉素青霉素，