HPV与宫颈癌病理

1、1会计学HPV与宫颈癌病理与宫颈癌病理1974年，年，Zur Hausen提出提出HPV与宫颈癌发病可能有关的假设与宫颈癌发病可能有关的假设1977年年Laverty在电镜中观察到在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒颗粒1989年年Keerti Shah证实证实宫颈癌与宫颈癌与HPV感染有直接关系感染有直接关系1995年国际癌症研究所（年国际癌症研究所（IARC）认为）认为 HPV感染是宫颈癌的主要病因感染是宫颈癌的主要病因Harald zur Hausen2008年诺贝尔生理学年诺贝尔生理学/医学奖获得者之一医学奖获得者之一“几乎所有几乎所有宫颈癌患者的病理样本中

2、均能找到HPV病毒，从而印证了HPV是宫颈癌的主要病因，也使宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一病因明确的癌症。”Walboomers JM ,et al. J Pathol. 1999 Sep;189(1):12-9 HPV病毒电镜图n双链双链DNA无包膜病毒无包膜病毒n环状环状DNA，约，约8Kbn病毒颗粒直径为病毒颗粒直径为5055nmn依靠宿主细胞进行复制、转录和翻译依靠宿主细胞进行复制、转录和翻译n宿主和组织特异性宿主和组织特异性 HPV的基因组结构的基因组结构E6,E7：致癌基因E2：负调节E6,E7，通常在病毒发生整合时失活E4：破坏细胞骨架成分，形成挖空细胞L1，L2：主要衣壳

3、蛋白和次要衣壳蛋白，预防性疫苗靶标p53蛋白DNAp53 n低危型：低危型：往往引起外生殖器湿疣或宫颈低度病变n高危型：高危型：与子宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变的发生相关n基因型：基因型：L1基因区核苷酸序列差异性大于基因区核苷酸序列差异性大于10%n亚型亚型 : L1基因区核苷酸序列差异性为基因区核苷酸序列差异性为2%10% Lancet Infect Dis. 2007 Jul;7(7):453-9 HPV感染途径及临床过程感染途径及临床过程n HPV感染途径感染途径 主要为性传播和皮肤接触传播主要为性传播和皮肤接触传播n HPV感染部位感染部位 复层鳞状上皮：宫颈、外生殖器、肛周、喉、食道复

4、层鳞状上皮：宫颈、外生殖器、肛周、喉、食道n HPV感染的临床过程感染的临床过程 潜伏感染潜伏感染亚临床感染亚临床感染临床感临床感染染HPVHPV相关肿瘤期相关肿瘤期正常女性正常女性HPV暴露暴露主要是性传播主要是性传播感染几率：感染几率：415HPV感染感染一过性，一过性，80平均平均8个月个月平均平均624个月个月CIN ICIN II/III无细胞学改变无细胞学改变/HPV消除消除子宫颈子宫颈浸润癌浸润癌机体免疫机制机体免疫机制510年年辅助致癌因素辅助致癌因素潜伏感染期潜伏感染期 亚临床感染期亚临床感染期 临床症状期临床症状期 HPV相关肿瘤期相关肿瘤期nHPV 感染是宫颈癌的必要条件

5、nHPV 阴性者几乎不会发生宫颈癌（IARC Consensus Statements April 2004）HPV 感染感染宫颈癌宫颈癌l持续HPV+/HPV- 的相对危险比（OR）高达250l归因危险百分比（ARP）超过95%l阴性预测值（NPV）99%?Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005,14(5):1157-1164ASCUS 分流处理方法：分流处理方法：nHPV检测：最优方法n阴道镜检查：n重复细胞学检查：6个月，12个月2006 consensus guidelines for management of women with abnorm

6、al cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG6个月和12个月重复细胞学检查2次结果都阴性ASC （任一次结果）阴道镜（宫颈未发现病变的妇女及阴道镜不满意者推荐做ECC）12个月重复细胞学常规筛查HPV DNA 检测检测阴性HPV 结果不明12个月重复细胞学检查6个月和12个月重复细胞学或12个月重复HPV 检测参考CIN 的治疗原则CINHPV (+)非CINHPV （+） 绝经后妇女绝经后妇女LSIL的分流（的分流（2）2006 consensus guidelines for management of women with abnorma

7、l cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG“reflex” HPV 检测检测 6和和12个月时细胞学个月时细胞学 阴道镜阴道镜 HPV 阴性阴性或或阴道镜未发现阴道镜未发现CIN 12个月时细胞学是推荐的个月时细胞学是推荐的 HPV 阳性阳性或或细胞学细胞学ASC-US 阴道镜是推荐的阴道镜是推荐的连续连续2次细胞学次细胞学“阴性阴性” 常规细胞学筛查是推荐的常规细胞学筛查是推荐的 分流方法：分流方法：处理：处理： 宫颈病变的随访宫颈病变的随访 宫颈病变的随访（宫颈病变的随访（1） 宫颈病变的随访（宫颈病变的随访（2）基因分型检测可以从根本上明

8、确患者是基因分型检测可以从根本上明确患者是相同基因型的持续感染还是不同基因型的反复感染相同基因型的持续感染还是不同基因型的反复感染Kjaer SK, van den Brule AJ, Paull G, et al. BMJ 2002;325:572.Bao YP, Li N, Smith JS, Qiao YL, ACCPAB members, Human Papillomavirus Type-Distribution in women from Asia: A Meta-Analysis, Int J Gynecol Cancer 2007;17:1-9.最佳筛查及处理方案最佳筛查及处理方案 德、法、英三个国家研究数据总概德、法、英三个国家研究数据总概细胞学(-)HPV(-)21409细胞学(+)HPV(+)523细胞学(-)HPV(+)1370细胞学(+)HPV(-)488发现3例病变发现59例病变发现144例病变无病例发现阴道镜检查53323890（筛查人数（筛查人数）Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005,14(5):1157-1164基因分