那宇慢性肾脏病心血管

1、慢性肾脏病心血管疾病生物标慢性肾脏病心血管疾病生物标志物的评价志物的评价概况概况肾脏与心脏的主要生理病理关系肾脏与心脏的主要生理病理关系相关的生物标记物相关的生物标记物总结总结* 心、肾均为富血管器官心、肾均为富血管器官* 心、肾均受交感及副交感神经支配心、肾均受交感及副交感神经支配* 心、肾均具有内分泌功能心、肾均具有内分泌功能 心脏：利钠肽心脏：利钠肽 肾脏：肾素肾脏：肾素 促红素促红素 等等心脏与肾脏心脏与肾脏病理生理病理生理 共同调节及维持血压、血管张力、细胞共同调节及维持血压、血管张力、细胞外液溶积、外周组织灌注及氧合外液溶积、外周组织灌注及氧合4图图 急性心肾综合征（急性心肾综合征

2、（ CRS 1型）心肾之间的病理生理相互作用型）心肾之间的病理生理相互作用急性失代偿缺血性损伤冠状动脉造影心脏手术急性心脏病或干预急性心脏病或干预急性肾损伤急性肾损伤急性低灌注氧运送减少坏死 / 凋亡GFR降低ANP/BNP抵抗 生物标志物生物标志物 肾损伤分子-1 胱抑素 中性粒细胞明胶酶相关蛋白(N-GAL) 肌酐心排血量降低血流动力学介导的损伤灌注降低静脉压升高外源性因素造影剂ACEI利尿剂中毒血管收缩自主神经活化体液介导损害体液介导损害RAAS活化Na+H2O潴留血管收缩体液因素体液因素利尿钠分泌细胞因子Caspase活化凋亡内皮细胞活化单核细胞活化半胱氨酸天冬氨酸(caspase)活

3、化凋亡体液信号BNP免疫介导损伤免疫介导损伤肾脏灌注不足中心静脉压升高腹内压升高神经激素激活及失衡氧化损伤内皮功能损伤 心脏和肾脏作为控制机体有效循环和血液动力学稳定的两个重要器官，在生理功能上相互依存，在病理状态下相互影响，二者之间通过复杂的神经激素反馈机制而产生直接或间接的相互影响。其初始受损的脏器无论是心脏还是肾脏，在功能不全时相互影响、相互加重，导致心、肾功能的进一步恶化。由于心脏和肾脏关系密切，两者的作用是相互的和多方面的，心脏和肾脏对血流的调节是一个复杂的系统，两个脏器之间通过一氧化氮、氧反应簇、交感神经系统和肾素一血管紧张素-醛固酮系 统(RAAs)以及内皮素、血管加压素和利钠肽

4、等互相影响。心脏与肾脏心脏与肾脏病理生理病理生理 。 早在1989年，“生物标记”就被引入医学主题词表。之后，美国国立卫生研究院的一个工作组确定了它的标准定义，即“可以作为正常生物学过程、病理学过程或对治疗 干预的药理学反应的指示物而被客观测量和评价的特征” 越来越多的证据显示内皮功能障碍是动脉粥样硬化性血管病变的早期表现，其发生时间远远早于血管造影能够得到动脉粥样硬化证据 。内皮功能障碍不仅是发生心脑血管事件的预测因子，而且与高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱以及吸烟等多种动脉粥样硬化危险因素具有密切关系 肾、心相关的生物标记物 炎症诱发的内皮损伤反应近 年大量的临床研究发现 的进展主要与血管内皮

5、细胞损伤后脂质沉积、炎症反应、微血管生成、基质降解等因素相关。在高龄、长期高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等危险因素的影响下，血管内皮功能受损，血浆 进入内皮下被氧化，炎症反应增加，炎症因子增多，单核细胞侵入内膜。肾、心相关的生物标记物变为巨噬细胞吸收脂质成为泡沫细胞；激活的巨噬细胞分泌细胞因子和生长因子使平滑肌细胞增殖并迁入内膜， 迁移入的平滑肌细胞从有可伸缩性变为修复型，形成纤维帽，即早期 的形成，粥样斑块逐渐增加引起血管狭窄甚至斑块破裂管腔闭塞。肾、心相关的生物标记物 这些生物标记物如下： 载脂蛋白 （）： 血液循环中含 的脂蛋白潴留动脉内皮下是启动 的关键环节。 是致 脂蛋白极低密度脂蛋白

6、（）、中间密度脂蛋白（）及 的主要组成成分，它从肝脏和肠道转运脂质到周围组织。检测其血清水平可了解、 的总体水平，其水平升高可提示风险的存在，比检测 水平更敏感。肾、心相关的生物标记物 ESRD 时一些血清生物标记物能帮助预测、诊断CVD 及判断其严重性，而且它们中的许多物质实际上就是CVD 的致病因子，因此检测这些血清标记物对防治ESRD 患者的心血管并发症很重要。能帮助预测CVD 的生物标记物包括：血脂：如脂蛋白(a)及LDL-C 等；炎症标记物：如C 反应蛋白，纤维蛋白原，TNF-，IL-1，IL-6，IL-8，IL-18，P-选择素，髓过氧化物酶及血清淀粉样蛋白A 等； 氧化应激标记物

7、：如晚期氧化蛋白产物等；血管内皮功能受损标记物：如非对称二甲基精氨酸及同型半胱氨酸等 肾、心相关的生物标记物 血管钙化标记物：如FGF23 及胎球蛋白A。能帮助诊断及判断CVD 严重性的生物标记物包括：心力衰竭：如脑钠肽（BNP）与氨基末端脑钠肽原（NT-proBNP）；心肌细胞受损：如心肌肌钙蛋白T（cTnT）及肌钙蛋白I（cTnI）。在临床应用时，单独一个标记物往往不足以准确预测、诊断及判断CVD 轻重，而需要检测多个生物标记物相互结合综合分析。 肾、心相关的生物标记物 是最有效的急性冠脉综合征（）发病预测因子。国内研究证实，血 清 水平可反映动脉粥样硬化程度（），与冠脉病变严重程度呈正相

8、关肾、心相关的生物标记物 脂蛋白相关磷脂酶（ ） 由单核细胞、巨噬细胞、 细胞等合成和分泌，与脂蛋白结合并由脂蛋白转运。可水解 侧链，释放出游离的氧化脂肪酸和溶血磷脂，促进 形成。肾、心相关的生物标记物 与急性炎症反应相关： 大量流行病学资料表明血清或血浆中 水平升高和 密切相关，是 独立的预测因子 。而且 已被美国心脏学会和疾病控制中心推荐为可信性最高的预测冠心病风险的临床检测指标 。 是目前研究最多的 相关的炎性生物标志物，是一个急性时相反应蛋白，由肝细胞、脂肪细胞和血管平滑肌细胞在感染、损伤等应激条件下受 、 诱导合成，通过激活补体、调节巨噬细胞对 的摄取及诱导黏附分子表达等参与 形成全

9、过程，其血浆中水平升高高度提示 风险存在。肾、心相关的生物标记物 是由巨噬细胞、 细胞等多种细胞分泌的炎症因子，可促进巨噬细胞表面 受体合成及巨噬细 胞对 的摄取，加速脂质沉积；参与机体炎症反应及免疫应答等过程，可促进急性期反应物如 及纤维蛋白原的合成，在 病理过程中发挥重要作用。其最重要的生理功能是扩增炎症反应瀑布。近年来多项研究指出， 可能是比 更强的冠心病风险预测因子肾、心相关的生物标记物 在心功能不全时，由于肾脏血流灌注减少和RAAs活化等因素导致肾功能的进行性下降。而发生肾脏功能减退后，心血管出现加速性动脉粥样硬化、左心室肥大和重塑、心肌微血管病变和血管钙化，两者相互促进，使临床预后

10、进一步恶化。大量研究显示，合并慢性肾病的患者具有更高的心血管病风险和死亡率，同样，对于合并慢性肾病的心血管病患者，心衰也是造成死亡的主要原因。在一项美国急性失代偿心衰注册研究中，30的急性心衰住院患者有慢性肾病史(血清肌酐2mgd1)，而且显示，患者入院时血清肌酐、尿素氮水平是住院期间死亡的重要预测因素。肾、心相关的生物标记物 另一项涉及80098例慢性心衰患者的荟萃研究显示，63的心衰患者合并轻度肾功能不全，其中20为中重度。肾功能估测的肾小球滤过率(eGFR)每降低10mLmin，死亡风险增加7o。因而，无论是对于合并慢性肾病的心衰患者还是合并心衰的慢性肾病患者，早期的诊断和治疗都非常重要

11、。 目前慢性心力衰竭患者出现肾功能不全的问题即心肾综合征(cardiorenal syndrome，cRS)逐渐引起人们的重视。CRS是一种心肾功能不全共同加重了心、肾单个器官的功能衰竭，从而造成预后不良的病理生理状态，而不仅仅是心肾同时共患的疾病。肾、心相关的生物标记物 BNP和NTproBNP B型利钠肽(BNP)和N末端脑利钠肽(NTproBNP)目前已经成为评价心衰最理想的标志物，利钠肽是一类具有扩张血管、拮抗RAAS、抑制交感神经系统(SNS)活性、促进尿钠排泄、减少水钠潴留等作用的心血管肽类激素。自1988年发现至今，在心血管病的诊治方面的应用越来越广泛。BNP是含有32个氨基酸的

12、多肽，广泛分布于脑、脊髓、心脏、肺等组织，但其主要由心室的心肌细胞合成、分泌，以心脏含量最高。肾、心相关的生物标记物 正常人群BNP的血浆浓度很低且非常稳定，在心脏负荷过重或扩大时心肌内储存的pmBNP即被释放出来，并分解成有内分泌活性的BNP，能很好的反映心功能状态。在sNSRAAS中BNP可通过增强迷走神经张力，降低交感活性，减少肾素及醛固酮的合成、释放等作用引起血管扩张、降低血压及心室的前负荷。肾、心相关的生物标记物 心肌肌钙蛋白： 肌钙蛋白(Tns)是1965年由Ebaslin等发现并命名的，是横纹肌的结构蛋自，参与肌肉收缩的重要调节蛋白，以复合物形式存在。心肌坏死后释放人血，可作为急

13、性心肌梗死的诊断指标。Tns复合物由三种不同基因调控的亚单位组成：肌钙蛋白C(Tnc)，能与钙结合，肌收缩时活化肌丝；肌钙蛋白I(TnI)，有防止肌肉收缩作用；肌钙蛋白T(TnT)，将肌钙蛋白复合物与原肌球蛋白联结在一起，大部分以结合形式存在于细肌丝中，仅约6一8以游离形式存在于胞浆中。肾、心相关的生物标记物 心肌肌钙蛋白(cTn)在心衰中也起到风险预测评价作用。 正常人群BNP的血浆浓度很低且非常稳定，在心脏负荷过重或扩大时心肌内储存的pmBNP即被释放出来，并分解成有内分泌活性的BNP，能很好的反映心功能状态。在sNSRAAS中BNP可通过增强迷走神经张力，降低交感活性，减少肾素及醛固酮的

14、合成、释放等作用引起血管扩张、降低血压及心室的前负荷。肾、心相关的生物标记物 在进展性的严重心衰患者中cTn升高可预测心肌损伤和患者死亡风险。在病理生理学因素中包括肾素一血管紧张素对于肾上腺素的过度激活、内皮素信号途径、Ca2+转运失常、炎性细胞因子、NO、氧化应激、心室壁张力等因素均与进行性的心肌损伤或细胞坏死有关，但cTn升高机制仍不明确。 cTn与肾功能不全终末期肾病(EsRD)患者死亡率高，即使透析治疗亦高达23，近一半是心源性死亡。在ESRD患者中尽管心绞痛症状的发生率不高(1520)，但冠脉疾病的发生可达73。肾、心相关的生物标记物 由于透析患者中存在左室肥厚(LVH)和传导系统病

15、变，常使心电图心肌缺血的诊断不可靠，因而循环中cTn的明显升高被用于进展性肾功不全的预后标志物。即使无I临床可疑的心肌缺血，肾衰患者亦可出现cTn的升高，且与近期预后有关。 一些前瞻性研究表明，cTn的升高与肾衰患者长期随访的死亡风险相关；肾衰透析患者即使无临床症状，cTnI水平亦与30d的MCE有关。 合并CKD的慢性心衰患者cTnT水平升高可能由于肾脏清除率的下降有关。但是，cHF合并慢性肾病患者中cTn升高往往提示预后不良。肾、心相关的生物标记物 Cys C Cys C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中，是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，分子量为133kD，

16、由122个氨基酸残基组成，可由机体所有有核细胞产生，产生率恒定。肾、心相关的生物标记物 Cysc：循环中的Cysc仅经肾小球滤过而被清除，是一种反映肾小球滤过率变化的内源性标志物，并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代谢分解，不返回血液，因此，其血中浓度由肾小球滤过决定，而不依赖任何外来因素，如性别、年龄、饮食的影响，是一种反映肾小球滤过率变化的理想的同源性标志物。 源于肾血流量减少的急性肾小管坏死，肾功能恶化可能导致的内在肾损伤，在AKI时血清肌酐变化相对不敏感和特异性差，cys c可作为理想的肾功能标志物。此外，在心力衰竭失代偿但血清肌酐正常时，它也是一个独立的不良预后的标记物。肾、心相关

17、的生物标记物 由于尿素氮、肌酐都不是评价肾功能的理想指标。血浆cys c的含量较稳定，且不受大多数药物及炎症的影响，对于早期肾功能损害的诊断准确性明显优于血清肌酐旧1|。近20余年的研究表明，Cys c是较肌酐更好的GFR预测指标。肌酐、B一2微球蛋白等标志物在CKD阶段分级中诊 断意义，虽然血清肌酐较Cys C与eGFR更具相关性，但在cKD患者轻度肾功不全阶段cys c水平升高明显早于其它标志物，通过AUC显示最具诊断特异性，结合血清肌酐可提高CKD诊断的特异性和敏感性。肾、心相关的生物标记物 中性粒细胞明胶相关载脂蛋白(NGAL) NGAL是一个新的AKI生物标志物。人NGAL是 种分子

18、量为25KD的178个氨基酸链，主要以单体 形式存在，通过中性粒细胞或肾近曲集合管等上皮细 胞来表达。一项鼠的缺血再灌注损伤模型中显示口4|， 在AKI早期NGAL的产生被高度上调，继发于肾缺血 2h后即可在尿中检测。血、尿NGAL是急性肾损伤2h 内可检测到的敏感度和特异度都很高的指标。测定尿 NGAL检测AKI，其敏感性为90，特异性为995。一些与肾血管相关的生物标记心肌生物标志物 临床反映心肌损伤的标志物，反映心肌缺血的标志物，反映心力衰竭标志物以及预测心血管危险因素的标志物等。 心肌肌红蛋白(myoglobin，MYO)，肌酸激酶atine kinase，CK)、心肌肌酸激酶同工酶(

19、creatine kinase nzyme，CKMB)和心肌肌酸激酶同工酶质量(ereatine kinase isoenzymemass，CKMB mass)等新一代心肌生物标志物的特异性明显增加；而敏感性和特异性更佳的心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)问世后成为了新的金标准。这些物质在正常情况下存在于心肌细胞中，在心肌梗死发生后释放入血。肾、心相关的生物标记物 相反，在AKI时，肌酐上升可能须要13d的时间。 NGAL生理作用可能是通过减少细胞凋亡、增加正常 肾小管上皮细胞增殖等方式降低肾损伤。此外，NGAL 还可通过加强离子转运、上调血红素氧合酶-1从而进 一步保护

20、肾小管上皮细胞。血、尿NGAL具有相似的准确性，在儿童中检测NGAL较成人具有更好的预测值 总之，NGAL可以作为早期、敏感的肾损伤标志物。肾、心相关的生物标记物 二、近年研究较多的心肌生物标志物 1肌钙蛋白(cTn)：cTn对微小心肌损伤较为敏感，特异性强，可以早期估计临床不易察觉的微小梗死灶，目前已成为诊断急性冠状动脉综合征的首选心脏标志物。肾、心相关的生物标记物 为了进一步增加敏感性和特异性，高敏心肌肌钙蛋白hscTn的检测已经开始应用于临床。该项检测稳定性比较好，心肌梗死患者实验室检测到的cTn升高的时间提前了12 h，检测早期心肌梗死的敏感性已与肌红蛋白相当。 肾、心相关的生物标记物

21、 目前，在没有ACS症状的终末期肾病、血液透析患者的血液中，可以检测到cTnT的持续升高，且与全因死亡率相关，但cTnI则没有类似升高，cTnI在这两类患者中诊断ACS均具有较高的特异性。因此cTn的连续检测、结合其他心肌损伤标志物以及临床情况显得更加必要。肾、心相关的生物标记物 2肌红蛋白(MYO)：MYO在患者AMI后，梗死心肌细胞中肌红蛋白快速释放入血，2 h即升高，69 h达高峰，2436 h恢复至正常水平，在目前应用的传统心肌标志物中具有高度的敏感性。其阴性预测值为100【10j。在胸痛发作212 h内，如肌红蛋白阴性可排除AMI的诊断，但肌红蛋白特异度较差，骨骼肌损伤、创伤、肾功能

22、衰竭等疾病，都可导致其升高，而且其窗口期短，回降到正常范围的时间太快，从而在一定程度上限制了临床应用。在AMI早期诊断方面，cTn的敏感性较低，因此目前临床上一般联合应用cTn和MYO。肾、心相关的生物标记物 心型脂肪酸结合蛋白：HFABP)是一种重要的细胞内参加脂肪酸转运的小细胞质结合蛋白，大量存在于心肌组织中。在心肌细胞损伤时，H-FABP快速释放到血浆中，在AMI发病1 h开始升高，快速达峰值，在24 h被肾脏快速清除，灵敏度明显优于MYO、肌钙蛋肾、心相关的生物标记物 4缺血修饰白蛋白：缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)，是心肌缺血发生后到发生

23、细胞坏死之前的一个非常早期的指标，在心肌缺血发生后510 min就迅速升高，一般可在心肌缺血30 min检出，已用于在急诊室就诊的胸痛患者的诊断及鉴别诊断。美国食品与药品监督管理局(Food and DrugAdministration，FDA)已批准此检测项目用于在cTn阴性及心电图正常的患者中排除心肌缺血。目前认为IMA是评价心肌缺血较好的生物标志物，检测出ACS(特别是早期心肌缺血)的灵敏度较高，但其敏感性和特异性并不优于其他心肌标志物。如该指标能与其他指标联合检测，其应用价值可进一步提高。肾、心相关的生物标记物 5BNP与NTproBNP：B型利钠肽(Btype natriuretic

24、 peptide，BNP)与N末端B型利钠肽原(Nterminal proBtype natriuretie peptide，NT-proBNP)是诊断心力衰竭和评价心脏功能的最佳心肌标志物，BNP水平不 升高有助于排除左心收缩功能不全的诊断。 BNP介于100400恤L之间的浓度范围称为“灰区”(NTproBNP的灰区范围分年龄段依次是300450、300900、3001800斗gL)。一些与肾血管相关的生物标记 6髓过氧化物酶：动脉粥样硬化斑块形成以及斑块的破裂是ACS发生的重要机制。研究发现，髓过氧化物酶：动脉粥样硬化斑块形成以及斑块的破裂是ACS发生的重要机制。与C反应蛋白、白介素-6

25、、白细胞计数以及肿瘤坏死因子仅等炎症指标具有明显的相关性，目前已被认为是稳定性冠心病以及急性心肌损伤最有潜力的心肌生物标志物之一，是未来发生心肌梗死的独立影响因素，该物质水平增加提示不稳定斑块周围的炎症细胞活跃，但对全因死亡率并没有发现明显影响。该物质与肾功能损害的相关性仍有待于进一步研究。肾、心相关的生物标记物 生长分化因子15(GDF一15) 该家族成员参与调控细胞的增殖和分化，涉及器官发生、组织修复以及肿瘤发生和转移等重要的生理和病理过程。其血浆水平与疾病的诊断、预测以及预后等具有明显的相关性，提示GDF15在心血管疾病中可能发挥着重要的生理作用。 GDF一15是内源性的抗炎因子，白细胞

26、介素1、肿瘤坏死因子Or和TGF一8快速诱导GDF一15在巨噬细胞中的表达，抑制了巨噬细胞的活化和炎症反应，还可以抑制白细胞浸润。肾、心相关的生物标记物肾、心相关的生物标记物 GDF15作为心力衰竭生物标志物的研究进展 体外研究表明:GDF一15有改善心力衰竭和左心室扩张的能力，能改善心室肥厚、细胞凋亡和心室重构，因此具有抗心力衰竭的作用。GDF一15可作为心血管疾病严重程度的标志物，循环GDF一15水平的升高可预示心血管系统疾病的高风险.肾、心相关的生物标记物 YKL-40水平在急性心肌梗死患者组明显高于慢性稳定型心绞痛患者组但是在对照组与稳定型心绞痛患者组的比较无明显差别，与无心肌梗死的人

27、相比，曾患心肌梗死的心血管疾病患者YKL-40水平也升高。说明急性心肌梗死和不稳定心绞痛等急性冠脉综合征人群具有更多炎症相关的反映斑块不稳定性和疾病严重程度的血清学证据。炎症参与了动脉粥样硬化的发生发展特别是加速了斑块不稳定性的形成。 促进组织纤维化YKL-40启动了结缔组织细胞中的信号级联反应，导致细胞增殖。提示YKL-40在病理状态可以促进组织纤维化。肾、心相关的生物标记物 甲状旁腺激素(PTH)参与调节骨骼与矿物质 代谢，低钙血症时，PTH可作用于不同靶点来提高循 环中的血钙浓度。PTH能增加远曲小管、集合管对 钙的重吸收，抑制近端小管、远端小管对磷的重吸收； PTH还可以激活卜旷羟化酶

28、，催化维生素D转变为 骨化三醇，骨化三醇能促进肠道吸收食物中的钙和 磷。PTH可增加骨骼溶解，促进钙、磷释放人血。 研究发现，PTH还参与心血管疾病的发生、肾、心相关的生物标记物肾、心相关的生物标记物 甲状旁腺激素与心脏 PTH与心肌肥大、心律失常、钙超载和氧化应激密切相关口。(1)心肌肥大：Saleh等心。通过研究PTH水平与左室质量的相关性，证实了PTH对心肌细胞有直接致肥大作用。PTH通过激动蛋白激酶C受体，介导直接致肥大效应，并引起胎儿蛋白的再表达3。(2)心律失常：部分肾功能衰竭患者存在心律失常，这可能与继发性甲状旁腺功能亢进有关。甲状旁腺功能亢进会导致PTH水平升高，进一步引起血钙

29、升高，从而促使心律失常发生肾、心相关的生物标记物钙超载：PTH可介导心肌细胞胞质钙超载。质膜上L型钙通道使钙离子二次进入心肌细胞，以及来自于肌质网的钙的流动，共同介导了细胞内钙的增加。该效应可以被钙通道阻滞剂拮抗。氧化应激：甲状旁腺功能亢进能触发氧化应激。当PTH水平升高，外周血与单核细胞中产生更多的过氧化氢。PTH介导的心肌细胞钙超载可能会损伤线粒体功能，影响ATP产生，使活性氧产生增多，诱导氧化应激和炎症反应，导致心肌细胞坏死。 2 PTH与心衰 心衰患者PTH水平升高的机制可能为：(1)心衰患者体内阳离子平衡的破坏，可能是由于交感神经功能亢进、继发性醛固酮增多症引起的激素变化所致。利尿剂的应用可促进钙从尿液中流失。(2)心衰患者维生素D水平大多偏低，可能导致PTH水平升高。 PTH升高水平与心衰严重