课件第二十七调血脂药与抗动脉粥样硬化药

1、第二十七章第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药调血脂药与抗动脉粥样硬化药v概概 述述v 1、定义、定义、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化(atherosclerosis)是血管硬化性疾病中常见是血管硬化性疾病中常见而最重要的一种，病变主要发生于主动脉、而最重要的一种，病变主要发生于主动脉、冠状动脉和脑动脉，肾动脉和肠系膜动脉亦冠状动脉和脑动脉，肾动脉和肠系膜动脉亦有发生。有发生。v 其病理变化累及其病理变化累及动脉血管的内膜、内膜动脉血管的内膜、内膜下及中层下及中层。发生粥样硬化的动脉管壁增厚变。发生粥样硬化的动脉管壁增厚变硬，弹性减弱，管腔缩小，所支配器官可发硬，弹性减弱，管腔缩小，所支配器官可发

2、生缺血性病变。生缺血性病变。 2 2、动脉粥样硬化的发病机制、动脉粥样硬化的发病机制 确切病因不明，目前多认为与以下确切病因不明，目前多认为与以下常见因素有关。常见因素有关。1 1 ）血管内膜的氧化损伤。）血管内膜的氧化损伤。2 2 ）高脂血症与本症关系甚为密切。）高脂血症与本症关系甚为密切。 3 3 ）微小血栓与血液流变学障碍。）微小血栓与血液流变学障碍。3 3、动脉粥状硬化的防治、动脉粥状硬化的防治 1 1） 饮食调养饮食调养 低胆固醇饮食低胆固醇饮食 2 2） 避免促进动脉粥状硬化发生发展的危险避免促进动脉粥状硬化发生发展的危险因素，如吸烟因素，如吸烟 3 3） 积极治疗相关疾病，如高血

3、压、糖尿病积极治疗相关疾病，如高血压、糖尿病等等 治疗：关于抗动脉粥状硬化药物，包括治疗：关于抗动脉粥状硬化药物，包括调血脂药、抗血小板粘附药及抗氧化药等。调血脂药、抗血小板粘附药及抗氧化药等。4.基本知识回顾 血脂的存在类型：脂蛋白血脂的存在类型：脂蛋白 =CE+TG+PL+apo=CE+TG+PL+apov 脂质在血液中是以脂蛋白形式存在。脂质在血液中是以脂蛋白形式存在。高脂血症也就是高脂蛋白血症。高脂血症也就是高脂蛋白血症。v v 分分原发性、继发性二种：原发性、继发性二种：前者与遗传有关前者与遗传有关; ;后者后者为为疾病所致，如糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能疾病所致，如糖尿病、肾病综

4、合征、甲状腺功能低下等，与降低低下等，与降低VLDLVLDL及及LDLLDL的分解有关。的分解有关。l临床将脂蛋白分为临床将脂蛋白分为l 乳糜微粒（乳糜微粒（CMCM） l 极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDLVLDL） l 低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL） l 中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDLIDL） l 高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDLHDL） l 动脉粥样硬化的形成过程中氧化低密度脂蛋白动脉粥样硬化的形成过程中氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)(OX-LDL)是引起是引起病理变化和损伤最主要的因子病理变化和损伤最主要的因子, ,具有很强的致动脉粥样硬化作用，具有很强的

5、致动脉粥样硬化作用，是胆固醇的主要来源是胆固醇的主要来源，l高脂蛋白血症高脂蛋白血症/血浆血浆VLDLVLDL、IDLIDL、LDLLDL及及apoBapoB高于正常值高于正常值l调血脂药的作用调血脂药的作用/降低降低VLDL,LDL,TC,TG,apoB VLDL,LDL,TC,TG,apoB 或升高或升高HDL,apoAHDL,apoA羟基三甲基戊二酰辅酶羟基三甲基戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂（他汀类）还原酶抑制剂（他汀类）洛伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等等 药理作用药理作用 1 1、降低血浆胆固醇：肝脏是合成内源性胆固醇的主要场所，、降低血浆

6、胆固醇：肝脏是合成内源性胆固醇的主要场所，胆固醇合成限速酶是胆固醇合成限速酶是HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶（限速酶），他汀类化学（限速酶），他汀类化学结构中与结构中与HMG-CoAHMG-CoA的化学结构十分类似的化学结构十分类似, ,合成早期竞争性抑制合成早期竞争性抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶；抑制肝细胞合成胆固醇，减少胆固醇含量。还原酶；抑制肝细胞合成胆固醇，减少胆固醇含量。 胆固醇减少，肝细胞表面胆固醇减少，肝细胞表面LDLLDL受体增多，诱导更多受体增多，诱导更多LDLLDL进入进入肝脏，而降低血中肝脏，而降低血中LDLLDL和胆固醇的水平。和胆固醇的水平。 主要

7、降低胆固醇和主要降低胆固醇和LDLLDL，VLDLVLDL水平也适度降低，而水平也适度降低，而HDLHDL水平水平则适度升高。本药在高胆固醇血症的病人产生剂量相关的降则适度升高。本药在高胆固醇血症的病人产生剂量相关的降脂作用。脂作用。 2 2、抗血小板聚集、抗血小板聚集/ /改善血管内皮功能改善血管内皮功能/ /抑制血管平滑肌细胞的抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移增殖和迁移/ /缩小动脉粥样硬化斑，减轻动脉粥样硬化缩小动脉粥样硬化斑，减轻动脉粥样硬化/ /单核单核细胞细胞- -巨噬细胞炎性反应巨噬细胞炎性反应HMG-CoA（羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A) LDL LDL 受体受体 甲羟戊酸甲羟

8、戊酸 胆固醇胆固醇 HMG-CoA还原酶还原酶 他丁类药物他丁类药物 合成合成cho的的限速酶限速酶肝细胞表面肝细胞表面 LDL受体受体 代偿性增加代偿性增加血浆血浆最终增加受体途径的代谢而降低最终增加受体途径的代谢而降低LDLLDL临床应用 用于饮食疗法效果不佳的原发性和继发用于饮食疗法效果不佳的原发性和继发性高胆固醇血症。性高胆固醇血症。 近年来，越来越多的证据显示：他汀类近年来，越来越多的证据显示：他汀类药物在动脉粥样硬化的血管性疾病的预防以药物在动脉粥样硬化的血管性疾病的预防以及心血管事件的发生中显示了良好的作用及心血管事件的发生中显示了良好的作用（降脂、改善内皮功能、抗血栓、斑块稳定

9、、（降脂、改善内皮功能、抗血栓、斑块稳定、抑制血管的炎症过程等）抑制血管的炎症过程等）胆汁酸结合树脂类药胆汁酸结合树脂类药考来烯胺（消胆胺考来烯胺（消胆胺) ) 药理作用药理作用 激活激活7-7-羟化酶，促进内源胆固醇的转羟化酶，促进内源胆固醇的转化为胆汁酸和在肠腔的胆汁酸形成络合物而阻断肝化为胆汁酸和在肠腔的胆汁酸形成络合物而阻断肝肠循环，同时抑制外源胆固醇的吸收。肠循环，同时抑制外源胆固醇的吸收。 胆固醇减少，肝细胞表面胆固醇减少，肝细胞表面LDLLDL受体增多，诱导更受体增多，诱导更多多LDLLDL进入肝脏，而降低血中进入肝脏，而降低血中LDLLDL和胆固醇的水平。和胆固醇的水平。 服药

10、服药4-74-7天生效，天生效，2 2周内达最大效应。周内达最大效应。 临床应用临床应用 尤其适用于高胆固醇血症为主的高脂蛋尤其适用于高胆固醇血症为主的高脂蛋白血症，主要用于白血症，主要用于LDLLDL升高的高脂蛋白血症。升高的高脂蛋白血症。 考来替泊考来替泊( (降胆宁降胆宁) )v 对高胆固醇血症，一般可使总胆固醇下降26%；LDL-胆固醇下降43%；Tc下降22%；HDL-胆固醇升高37%；LDL/HDL比值降低57%。v 与考来烯胺不良反应及其相互作用也与考来烯胺相近似。贝特类贝特类 贝特类贝特类又称苯氧酸类，包括氯贝丁酯、又称苯氧酸类，包括氯贝丁酯、苯扎贝特和非诺贝特、环丙贝特等苯扎

11、贝特和非诺贝特、环丙贝特等 药理作用药理作用 本药口服吸收后，能显著降本药口服吸收后，能显著降低病人血中的低病人血中的VLDLVLDL和甘油三酯水平，用药和甘油三酯水平，用药2 25 5天后血中天后血中VLDLVLDL和甘油三酯降低约和甘油三酯降低约2222。 作用机制：作用于过氧化物酶体增殖物激作用机制：作用于过氧化物酶体增殖物激活受体而发挥降脂作用；同时具有抗凝血降活受体而发挥降脂作用；同时具有抗凝血降低血液粘度作用。低血液粘度作用。v临床应用临床应用 主要用于原发性高 TG血症/对III型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效/亦可用于型糖尿病的高脂蛋白血症v不良反应不良反应 偶有

12、恶心、腹胀、头痛、乏力等。动物实验证实本药有诱发恶性肿瘤的倾向，这限制了它的应用。孕妇、哺乳妇女及肝、肾功能不全者禁用。烟烟 酸酸 药理作用药理作用 口服较大剂量烟酸能降低血中口服较大剂量烟酸能降低血中VLDL和甘油三酯水平，用药和甘油三酯水平，用药1-4天出现明显天出现明显疗效。疗效。 烟酸能促胆固醇经胆汁排泄，并阻碍胆固烟酸能促胆固醇经胆汁排泄，并阻碍胆固醇的酯化。醇的酯化。 烟酸能适度提高血中烟酸能适度提高血中HDL水平，因而有水平，因而有抗动脉粥样硬化和冠心病的作用。抗动脉粥样硬化和冠心病的作用。临床应用临床应用 为广谱降血脂药，既可用于为广谱降血脂药，既可用于高胆固醇血症，又可用于高

13、甘油三脂高胆固醇血症，又可用于高甘油三脂血症，与胆汁酸结合树脂类或苯氧酸血症，与胆汁酸结合树脂类或苯氧酸类药物合用可以提高疗效。类药物合用可以提高疗效。 不良反应不良反应 1 烟酸可刺激胃肠道，引起恶烟酸可刺激胃肠道，引起恶心、呕吐、腹泻，并可加重消化性溃疡，心、呕吐、腹泻，并可加重消化性溃疡，并引起转氨酶升高。并引起转氨酶升高。2 引起皮肤瘙痒和潮红，引起皮肤瘙痒和潮红，这与前列腺素介导的扩血管作用有关。这与前列腺素介导的扩血管作用有关。3 肝肝病、溃疡病、糖尿病及高尿酸血症患者禁病、溃疡病、糖尿病及高尿酸血症患者禁用本药。用本药。第二节第二节 抗氧化药抗氧化药近年来发现，普罗布考降脂作用较

14、弱，而抗氧化作用近年来发现，普罗布考降脂作用较弱，而抗氧化作用较强。较强。 药理作用药理作用 为脂溶性抗氧化剂，阻止为脂溶性抗氧化剂，阻止LDLLDL的氧化修饰，的氧化修饰，防止防止Ox-LDLOx-LDL的形成及其致动脉粥样硬化作用。此外的形成及其致动脉粥样硬化作用。此外具有一定的抗炎作用、轻微降具有一定的抗炎作用、轻微降TCTC作用。作用。 临床应用临床应用 主要与其它降血脂药合用治疗高胆固醇血主要与其它降血脂药合用治疗高胆固醇血症。症。 不良反应不良反应 约约10%10%的病人可发生胃肠道反应；本药能的病人可发生胃肠道反应；本药能延长延长Q-TQ-T间期。间期。第三节第三节 其它其它用很多植物油和鱼油中含有的大量不饱和脂肪酸替代用很多植物油和鱼油中含有的大量不饱和脂肪酸替代食物中的饱和脂肪酸食物中的饱和脂肪酸（多烯脂肪酸等）多烯脂肪酸等） ，可，可降低血浆胆固醇水平、改善血液流变学（抑制血小降低血浆胆固醇水平、改善血液流变学（抑制血小板聚集、降低血液粘度）、抑制血管平滑肌细胞增板聚集、降