医学遗传学：第8章 线粒体遗传病(正)

1、u 产生产生ATPu 信号转导信号转导u 细胞分化细胞分化u 细胞凋亡细胞凋亡l内共生假说：线粒体来源于被原始的前真核内共生假说：线粒体来源于被原始的前真核生物吞噬的好氧性细菌，这种细菌和前真核生物吞噬的好氧性细菌，这种细菌和前真核生物共生，在长期的共生过程中演化成了线生物共生，在长期的共生过程中演化成了线粒体。粒体。 l环状结构环状结构l包括包括37个基因：个基因： 2个个rRNA（12S、16S） 22个个tRNA 13个与氧化磷酸化有关个与氧化磷酸化有关 的蛋白质的蛋白质细胞色素细胞色素b基因基因细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶3个亚基基因个亚基基因NADH氧化还原酶氧化还原酶7个亚基基因个

2、亚基基因ATP酶酶2个亚基基因个亚基基因l线粒体基因组编码蛋白质的基因线粒体基因组编码蛋白质的基因L链：链： tRNAGlu、tRNAAla、tRNAAsn、tRNACys、tRNATyr、tRNASer(UCN)、tRNAGln和和tRNAProH链：链：tRNAPhe、tRNAVal、tRNALeu(UUR)、tRNALeu(CUN)、tRNAIle、tRNAMet、tRNASer(AGY)、tRNATrp、tRNAAsp、tRNALys、tRNAGly、tRNAArg、tRNAHis和和tRNAThrl线粒体基因组编码线粒体基因组编码tRNA的基因的基因12S rRNA16S rRNAl

3、线粒体基因组编码线粒体基因组编码rRNA的基因的基因控制区（控制区（control region），又），又称称D环区（环区（displacement 1oop region，D-Loop）l线粒体基因组的非编码区线粒体基因组的非编码区D-LOOP两栖类和哺乳类两栖类和哺乳类mtDNA中中HSP的转录起始位点位于的转录起始位点位于tRNAPhe基基因上游因上游35nt处，这一段间隔区处，这一段间隔区中存在一个潜在的中存在一个潜在的ORF，编码，编码一个含一个含26个氨基酸的多肽，相个氨基酸的多肽，相应的应的RNA长长155nt，包含起始密，包含起始密码子码子ATG和一个线粒体通用的和一个线粒体

4、通用的终止密码子。终止密码子。l潜在的开放阅读框潜在的开放阅读框D-LOOPAUA成为起始密码子，而不是通用的成为起始密码子，而不是通用的Ile密码子密码子 UGA编码编码Trp密码子，而不是终止密码子密码子，而不是终止密码子AGA、AGG编码终止密码子，而不是编码终止密码子，而不是Arg密码子密码子tRNA兼用性较强，仅用兼用性较强，仅用22个个tRNA来识别多达来识别多达48个密码子个密码子 l线粒体密码子系统的特性线粒体密码子系统的特性错义突变：错义突变：mRNA基因突变基因突变 蛋白质生物合成基因突变：蛋白质生物合成基因突变：tRNA或或rRNA基因突变基因突变l碱基突变碱基突变缺失突

5、变：缺失突变：mtDNA的异常重组或在复制过程中的异常重组或在复制过程中异常滑动所致。异常滑动所致。插入突变：较少见。插入突变：较少见。l缺失、插入突变缺失、插入突变通常为通常为mtDNA拷贝数大大低于正常，分为常染拷贝数大大低于正常，分为常染色体显性或隐性遗传，提示该病是由核基因缺陷色体显性或隐性遗传，提示该病是由核基因缺陷所致线粒体功能障碍。所致线粒体功能障碍。l拷贝数变异拷贝数变异l受精卵中的受精卵中的mtDNA几乎全都来自于卵子，几乎全都来自于卵子，来源于精子的来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量传递决定了线粒体这种双亲信息的不等量传递决定了线

6、粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传。是表现为母系遗传。线粒体疾病遗传系谱线粒体疾病遗传系谱D环复制环复制l人类人类mtDNA有三个启动子，有三个启动子， 分别是分别是H1、H2和和L。l两条链均具有编码功能。两条链均具有编码功能。l两条链从两条链从D-环区的启动子处环区的启动子处 同时开始以相同速率转录。同时开始以相同速率转录。l两条链各产生一巨大的多顺两条链各产生一巨大的多顺 反子初级转录反子初级转录mRNA。l卵母细胞中大约有卵母细胞中大约有10万个线粒体，在卵母细胞到卵万个线粒体，在卵母细胞到卵细胞的发育过程中，线粒体的数目会锐减

7、到细胞的发育过程中，线粒体的数目会锐减到100个个以下，这个过程被称之为遗传瓶颈效应（以下，这个过程被称之为遗传瓶颈效应（genetic bottle neck effect）。）。l如果通过遗传瓶颈携带某种突变的一个线粒体被保如果通过遗传瓶颈携带某种突变的一个线粒体被保留下来，细胞分裂时，突变型和野生型留下来，细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。异质性变化的过程称为复制分离。l同质

8、性（同质性（homoplasmy）：每个细胞内的所有）：每个细胞内的所有mtDNA都相同，全部突变或者全部正常。都相同，全部突变或者全部正常。l异质性（异质性（heteroplasmy）：在同一细胞里的）：在同一细胞里的mtDNA同时存在野生型同时存在野生型mtDNA和突变型和突变型mtDNA。l阈值：在异质性细胞中，异质性细胞的表现型依赖阈值：在异质性细胞中，异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，能引的相对比例，能引起特定组织器官功能障碍的突变起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量的最少数量称为阈值。称为阈值。l易受线粒体阈值效应影

9、响的组织器官：中枢神精系易受线粒体阈值效应影响的组织器官：中枢神精系统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏 。lmtDNA处于高超氧化物的环境下，更易受到损伤。处于高超氧化物的环境下，更易受到损伤。l线粒体中的线粒体中的mtDNA损伤后，修复能力非常有限。损伤后，修复能力非常有限。lmtDNA复制频率较高，复制时不对称。复制频率较高，复制时不对称。lmtDNA不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护。不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护。lmtDNA中基因排列非常紧凑，任何中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都的突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。可能会影响到

10、其基因组内的某一重要功能区域。mtDNA突变率比突变率比nDNA高高1020倍倍 线粒体疾病：由于线粒体呼吸链机能线粒体疾病：由于线粒体呼吸链机能失调导致的一组异质性疾病。这些疾病可失调导致的一组异质性疾病。这些疾病可由核基因或由核基因或mtDNA突变引起。突变引起。线粒体疾病的特征性表现线粒体疾病的特征性表现l遗传方式复杂。遗传方式复杂。l疾病的表现非常复杂。疾病的表现非常复杂。l环境因素和遗传背景在疾病的发生发展与环境因素和遗传背景在疾病的发生发展与表现上有着复杂的影响。表现上有着复杂的影响。lLeber遗传性视神经病（遗传性视神经病（Leber hereditary optic neur

11、opathy，LHON）于）于1871年由年由Leber医生首次医生首次报道。报道。l主要症状为视神经退行性病变，故又称主要症状为视神经退行性病变，故又称Leber视视神经萎缩。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起神经萎缩。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常。心血管、骨骼肌等系统异常。l患者多在患者多在1820岁发病，男性较多见，个体细胞岁发病，男性较多见，个体细胞中突变中突变mtDNA超过超过96时发病，少于时发病，少于80时男性时男性病人症状不明显。病人症状不明显。l诱发诱发LHON的的mtDNA突变均为点突变。如突变均为点突变。如G11778A（ND4)、G3460A（ND1）、）、T14484C（ND6）三个）三个原发突变。原发突变。11778 GAl氨基糖苷类药物性耳聋是指由于使用氨基糖甙类抗氨基糖苷类药物性耳聋是指由于使用氨基糖甙类抗生素生素(amino