HIF1α在人肾脏疾病中的表达

1、HIF1在人肾脏疾病中的表达【摘要】 目的 探讨缺氧诱导因子1（HIF1）在人肾脏疾病中的表达。方法 随机选取肾活检组织标本51例，免疫组织化学方法测定不同类型肾脏疾病的肾组织中HIF1的表达情况。结果 不同类型肾脏疾病肾组织中HIF1的表达有差异， HIF1主要在远曲小管上皮细胞及肾间质的成纤维细胞核上表达，肾组织病理改变轻时表达HIF1阳性细胞较少，病理改变重时阳性细胞增多；轻度系膜增生性非IgA肾小球肾炎(IgAN)系膜细胞HIF1强阳性表达较多。结论 缺氧性损伤存在于各类肾脏疾病中，即使轻微病理改变的肾脏疾病，预防缺氧也是关键。 【关键词】 肾疾病 缺氧诱导因子1 亚基 免疫组织化学

2、ABSTRACTObjectiveTo study the expression of hypoxiainducing factor1 (HIF1) in human renal diseases.MethodsRenal biopsy specimen in 51 patients was randomly collected for detecting HIF1 expressions in various renal diseases by using immunohistochemical technique.ResultsHIF 1 expressed mainly in epith

3、elia of distal convoluted tubule and fibroblasts of renal interstitium, with different expressions in different renal diseases, and increased with the severity of the disease.ConclusionOxygendeficit impairment exists in various renal diseases, to prevent kidney from anoxia is the key issue even in m

4、ild cases. 2 / 9 KEY WORDSkidney disease; hypoxiainducing factor 1, alpha subunit; immunohistochemistry 缺氧性损伤是组织纤维化的原因之一，而肾脏的解剖特点是多数远曲小管由出球动脉的二次分支供应血液，使正常肾脏皮质与髓质交界区处于乏氧代谢状态。而肾脏发生病理改变如肾炎或肾病综合征等疾病时氧代谢特征尚未见详细报道，本研究旨在探讨肾脏疾病病人肾活检组织中缺氧诱导因子1(HIF1)表达的变化，现报告如下。 1 材料与方法 1.1 标本来源 51例肾活检组织标本来自聊城市人民医院肾内科2002年6月2

5、006年10月肾活检病人。轻度系膜增生性肾炎9例；IgA肾小球肾炎（IgAN）27例，其中轻度系膜增生性IgAN 13例，中度系膜增生性IgAN 6例（3例有小新月体），局灶增生硬化型IgAN 2例，增生硬化性IgAN 6例；膜性肾病4例；乙肝病毒相关性肾炎5例；狼疮性肾炎2例；紫癜性肾炎1例；毛细血管内增生性肾炎1例；局灶增生性肾炎1例；慢性间质性肾炎1例。 1.2 试剂及来源 HIF1试剂盒及二抗试剂盒购自北京中山金桥生物技术有限公司。 1.3 免疫组织化学检测方法 HIF1检测采用常规ABC法。 1.4 结果判定 光学显微镜（400倍）下观察，以细胞核呈棕黄色细颗粒状着色为HIF1蛋白表

6、达阳性。随机选择10个高倍视野进行观察，结果判定见文献1。 2 结 果 不同病理类型肾脏疾病肾组织中HIF1表达阳性的细胞数有明显差异。 9例轻度系膜增生性非IgAN病人均为HIF1强阳性表达，且多数系膜细胞HIF1表达阳性；IgAN中HIF1表达情况如下，轻度系膜增生性IgAN强阳性者5例，中度系膜增生性IgAN强阳性者3例，局灶硬化型IgAN强阳性者2例，而增生硬化性IgAN强阳性者6例。其余病理类型HIF1强阳性表达情况如下：乙肝病毒相关性肾炎4例，膜性肾病1例，狼疮性肾炎2例，毛细血管内皮细胞增生性肾炎1例，局灶增生性肾炎1例，慢性间质性肾炎1例, 毛细血管内增生性肾炎1例。 3 讨

7、论 HIF1是一种DNA结合蛋白质分子，能与人促红细胞生成素（EPO）基因的3增强子序列结合，促进其转录；其主要由HIF1、HIF1两个亚基组成。而HIF1仅在低氧细胞核中存在，HIF1的表达水平与糖酵解、细胞周期阻滞、细胞生存与增殖、血管新生、血管舒缩、红细胞生成、肿瘤生长与转移以及肿瘤耐药等许多生命活动密切相关。HIF1通过VEGF对血管生成起促进作用，使肿瘤对低氧有适应性，在许多肿瘤中都有HIF1高表达；但同时HIF1有助于炎症细胞从糖酵解中获取能量而加重炎症。 在正常或低氧情况下肾髓质有HIF1表达，髓袢后升支处细胞HIF1表达低下为解释此处易发生缺氧性损伤提供了理论基础2；近来认为慢

8、性低氧是各种肾脏疾病小管间质纤维化的共同机制，如鼠肾部分切除后的慢性肾衰模型，早期肾小管细胞有HIF表达增高3。此外，HIF还与糖皮质激素活性增加及肾内的炎症状态有关；HIF诱导纤溶酶原激活物抑制物产生，抑制ECM降解，致细胞外基质积聚，可加重肾纤维化4。 本研究显示，病变的肾组织中HIF1表达差异很大，至少在IgAN 组中HIF1表达强阳性的病例随其病理损伤加重而增加，此现象与病变重肾间质低氧加重一致。 本研究显示，轻度系膜增生性非IgAN和约半数轻度系膜增生性IgAN中HIF1强阳性表达，提示存在缺氧损伤，但肾小球毛细血管腔开放基本良好，无缺血缺氧的解剖学证据，HIF1高表达的机理不明。推

9、测轻度系膜增生性非IgAN可能易发生缺氧性损伤，但也不排除其他机制引起的HIF1高表达可能。另一现象是同一小管上皮细胞HIF1表达不一致，部分细胞核黄染，而其余细胞核则无黄染，提示缺氧损伤程度有差异，推测细胞损伤程度或是小管上皮细胞所处的生长周期不同而影响了HIF1表达。 总之，多数病例肾的病变重，系膜及小管间质细胞低氧就重，病变轻低氧现象也轻，但轻度系膜增生性肾小球肾炎多数系膜细胞核有HIF1阳性表达，其机制未明；同时，提醒临床医生注意防治肾缺氧性损伤。 HIF1可提高细胞对低氧耐受性，但也对炎症细胞及肿瘤细胞有同样作用5,6，目前有防止HIF1降解作为防治急性肾损伤措施的研究，但怎样提高肾

10、组织细胞HIF1高表达，降低炎症细胞HIF1的表达，以及怎样正确防治肾缺氧性损伤均有待于深入研究。 【参考文献】 1WEIDNER N. Current pathologic methods for measuring intratumoral microvessel density within breast carcinoma and other solid tumorsJ. Breast Cancer Res Treat, 1995,36(2):169180. 2MANOTHAM K,TANAKA T, OHSE T, et al. A biologic role of HIF1 in

11、the renal medullaJ. Kidney Int, 2005,67(4):14281439. 3MANOTHAM K, TANAKA T, MATSUMOTO M, et al. Evidence of tubular hypoxia in the early phase in the remnant kidney modelJ. J Am Soc Nephrol, 2004,15(5):12771288. 4LI X, KIMURA H, HIROTA K, et al. Synergistic effect of hypoxia and TNFalpha on production of PAI1 in human proximal