北京大学药理学

1、第二十三章抗心律失常药心律失常：心动规律和频率的异常，是一类严重的心脏疾病。（一）、心律失常对循环的影响：1. 心率变化：心动过速 一舒张期短一冠脉供血心动过缓一心搏量J 外周重要脏器供血2. 心动规律变化房室收缩不协调，传导阻滞等一心室充盈量J3. 心脏收缩功能丧失房颤一心室舒张期充盈量J 心搏量J室颤一功能上等于停搏。（二）、心律失常的电生理学基础：见课件图（三）心律失常发生的机制：1冲动形成障碍（起源异常）（1）自律性增高或异常En ha need Automaticity1）交感神经功能亢进：窦房结起搏点冲动发放加速？窦性心动过速；2）异位起搏点自律性f ?早搏,二联律？反复出现（心动

2、过速）;3）非自律细胞：心脏工作肌缺血缺氧？静息电位 -60mV时,亦能出现自律性异常。（2 ）复极的不一致性（不同步性）Afterdepolarizati on1）早后除极 （Ealy Afterdepolarization ） 特点? 是在心肌尚未完全复极时出现的除极，多出现于2相或3相；? 主要由Ca2+内流增多所引起；? 最大舒张电位水平较高（负值较小）,除极频率快，振幅小。2）迟后除极（Delayed Afterdepolarization）特点? 发生在完全复极之后的 4相中（舒张早期）；? 是细胞内Ca2+过多诱发短暂 Na+内流所引起；? 最大舒张电位水平较低（负值大）,除极振

3、幅较大。2.冲动传导障碍：单向阻滞和折返激动 （Un idirectio nal Block & Ree ntry）类别药品名作用机制药理作用临床应用不良反应体内过程I类奎尼膜稳定作用（抑制1、降低自律性：治疗量：1、广谱抗心律失常1.各种心律失常：室性心动口服吸收良钠通道阻 滞药丁 Qui nidi ne（IA类,广谱抗 心律失常药）Na+内流，抑制K 外流）；抗胆碱作用：阻断M-受体；阻断a受体，扩血 管一低血压心房肌、心室肌、浦氏纤维 一自律性对正常窦房结：自律性影响不明显； 窦房结功能不全时：明显抑制自律性2. 适度延长APD和ERP:（心房肌、 心室肌、浦氏纤维）中毒量：增加

4、4相去极斜率一自律性1）抑制Na+内流-膜的去极化能力J, ERPf;抑制K+外流一膜的复极化延缓-APD f但抑制Na+内流 > 抑制K+外流- 故 ERP f >APD f -ERP/APD 比值 f （绝对延长）2）抗胆碱-对抗迷走神经缩短心房 不应期作用一心房不应期f3. 减慢传导 （心房肌、心室肌、浦 氏纤维）1）抑制快钠通道 一Na+内流J 动作 电位振幅J 0相去极速度J 传导 J 单向阻滞变为双向阻滞 一折返 激动2）抗胆碱一房室结传导f4心电图：QRS波加宽，Q-T间期 延长临床主要用于慢性心房 纤颤,心房扑动，使其转为 窦性心率。注意：与地高辛合用时减 量。2.

5、预激综合征：抑制房室 旁路的传导。过速，室颤？奎尼丁晕厥” ?意识丧失，惊厥，四肢抽搐， 呼吸停止；心电图：Q-T间期 过度延长。2、低血压：阻断a-受体并 抑制心肌收缩力所致。3 .栓塞：心房附壁栓子脱落4、金鸡纳反应：耳鸣，听力 减退，复视，神志不清，谵妄 等。5、其它：消化道症状，长期 可致血小板减少、出血症状。【禁忌症】1. 重度（三度）房室传导阻滞；2. 充血性心力衰竭3. 强心苷中毒（地高辛）；4. 严重低血压。好；安全范围小； 肝代谢物（三 羟奎尼丁）仍 具药理活性； 肾排泄.普鲁卡因胺Proca in amide:IA类,广谱）特点（与奎尼丁比较）：1. 膜稳定作用较奎尼丁相似

6、而较 弱;2. 仅有微弱的抗胆碱作用；广谱抗心律失常1.对心房扑动和慢性心 房纤颤：疗效不如奎尼 丁；较奎尼丁少且轻：1. 静注给药可致低血 压，（口服较少发生）；2. 中毒剂量时，可致各种心【构效关系】 局麻药普鲁卡 因的衍生物， 兼具有局麻作3.不阻断a受体2. 对室性心动过速：疗 效优于奎尼丁；3. 急性心肌梗塞者，口服 可预防室性心律失常（猝 死）的发生。律失常，但发生奎尼丁晕厥 极少见；3. 中枢神经系统：精神抑郁 （长期口服时），幻觉（静注时）；4. 过敏反应：较常见，皮疹、 药热，粒细胞减少。连用数月-1年：可见红斑狼疮样反 应”故用药以不超过1月为 宜。用。【体内过程】： 特点

7、（与普鲁 卡因比较）：1. 口服易吸 收；2. 肝代谢物 仍具药理活 性，3. 中枢副作 用较弱；I B类利多卡因doca ine:主要治疗室性心 律失常）1降低浦氏纤维自律性：促进K+外流一使最大舒张电位f 远离阈电位一自律性J抑制4相Na+内流一降低4相去极斜 率-自律性J2. 相对延长不应期促进K+外流一复极过程加快-APD抑制2相少量Na+内流一2相平台期缩短-ERP J促进K+外流轻度抑制2相Na+内流-APD J> ERPJERP/ APD比值f （相对延长）？（折 返J）3. 传导性：抑制Na +内流一减慢浦氏纤维传导 一 单向阻滞变为双向-折返J4. 心电图：Q-T间期缩

8、短。各种室性心律失常1. 急性心肌梗塞所致室 性心律失常的首选药物；2. 强心苷中毒所致室性 心律失常；3. 室性早搏、室颤。1. 中枢神经系统：思睡、头 痛、视力模糊、抽搐、惊厥、 癫痫状态、呼吸停止（麻醉 剂）；2. 过量时抑制心脏：窦性停 搏、血压下降；3. n、川度传导阻滞禁用此 药。1. 口服一般 无效。2. 维持时间 短，须静脉滴 注给药。苯妥英钠1膜稳定作用：也仅作用于希-浦氏系1.主要用于室性心律失:1.与剂量有关的急性毒性Phe nytoin sodium：IB类，抗室性心 律失常）统。1. 自律性：促进K+外流一增加最大 舒张电位一远离阈电位-浦氏纤维自律性J2. 动作电位

9、时程和不应期：抑制2相Na+内流（少量）浦氏纤维和心室肌 ：APD J>ERP JERP/ APD比值f （相对延长）？（折 返J）对心房肌影响不显著，故对大多数室上性心律失常无效。3传导性：心房肌，房室结，浦氏 纤维常（尤其是洋地黄所致）1）膜稳定作用；2）使与强心苷结合的Na+ -K+ -ATP酶解离下来恢复酶活性；3）强心苷中毒所致房性 心律失常亦有效，但对非 强心苷中毒所致室上性 心律失常无效；反应：2. 过敏反应：3. 慢性毒性反应I类b-肾 上腺素受体 阻断药普萘洛尔 Propra nolol（主要用于窦性 心动过速）1. b-受体阻断作用：主要作用于窦房 结和房室结，1）窦

10、房结：减慢舒张期自发去极斜 率，自律性2） 房室结：传导J（ b-受体阻 断+膜稳定作用）3）抑制部分去极化心肌的慢反应电 活动，折返激动2. 直接稳定细胞膜（大剂量时）浦 氏纤维：抑制0相Na +内流-0相去 极J,传导J1. 与交感神经兴奋有关 的各种室上性心律失常： 如甲状腺机能亢进，精神 激动，运动，麻醉，肾上 腺嗜铬细胞瘤（分泌递质f）所 致-房颤，房扑，阵发性 室上性 心动过速；尤以窦性心动 过速，疗效最好；2. 上述原因所致的室性 心律失常亦有效；3. 强心苷中毒所致室性 及室上性心律失常：慎用,【禁忌症】1. 重症心绞痛患者长期服用 时，忌久用骤停2. 支气管哮喘II类按碘酮1

11、.膜稳定作用广谱抗心律失常1.泪腺排泄：角膜表面 褐化学结构与甲延长动作电， 位时程药Amiodar one （广谱抗心律失常 药）1）延长APD与ERP:心房肌、心室 肌、房室结、房室旁路：阻滞K+通道一APDf ;阻滞Na+通 道一ERPf 折返2 ）传导J :房室结、浦氏纤维：阻滞 Na+通道一Q-T间期延长；3）自律性阻断 Ca2+通道 窦房 结自律性J2.非竞争性a, b受体阻断作用-扩张血管平滑肌一外周阻力冠 脉血流f；心耗氧量J1阵发性房扑，房颤及室 上性心动过速效果较好， 尤其对预激综合征效 更佳；2. 房性早搏稍差；3. 室性心动过速，室性 早搏疗效亦好。色微粒沉着，停药消失

12、；2. 长期应用：甲状腺机能紊 乱；3. 间质性肺炎：可形成肺 纤维化；4. 心脏抑制：窦性心动过 缓,窦性停搏，窦房阻滞，甚至室性心动过速， 室颤；状腺素相似， 原为抗心绞痛 药。特点：起效慢， 维持久，作用 广泛，不良反 应多。V类钙拮抗药'维拉帕米Verapamil（异搏定，主要用 于至上性心动过 速）阻断窦房结、房室结慢钙通道1.自律性：降低窦房结舒张期（4相） 去极斜率一自律性一；2传导性：窦房结,房室结0相上升 取大速度减慢一传导性1. 阵发性室上性心动过 速：首选；2. 室性疗效差，一般不与 b受体阻断剂合用1. 负性肌力及负性频率：心 肌收缩力J，房室传导阻滞， 甚至心

13、脏停搏；2. 心动过缓，低血压，房室 传导阻滞禁用。第十九章治疗慢性心功能不全药超负荷心肌病”一 脉系统淤血、动脉系统供血不足充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure, CHF）类别药品名作用机制药理作用临床应用不良反应正性肌 力药物强心苷（甙）【来源】玄参科、夹竹 桃科植物，故又称洋地 黄类（digitalis） 药物。 临床常用的有： 地咼辛（digoxin，中效【正性肌力作用机制】抑制心肌细胞膜上 Na+ -K+ -ATP酶 1.细胞内Na+ f Na+-Ca2+双向交换机制 Na+内流J，Ca2+外流J or Na +外流 f，Ca2+内流f 细胞内Ca2+ f

14、 -收缩力 f；1、对心脏的作用（1 ）正性肌力（加强心肌收缩力）， 特点：1）加快心肌收缩速度，缩短收缩期： t相对延长舒张期，回流量f ;（心电图：Q-T间期缩短，-ERP和一、慢性心功能不全（CHF）：1. 伴有心房纤颤，疗效 最好；2. 心脏前后负何加重:（高血压，瓣膜关闭（治疗安全范围小）1 胃肠道反应：恶 心，呕吐，腹泻，（常 为中毒先兆），-兴奋延髓催吐化 学感受区所致。剧烈类）,洋地黄毒苷（digitoxin , 慢效类）2.细胞内K J （中毒里）：K外流J取大舒张电位J （负值变小）一与阈电位距离 变小一心肌细胞自律性f;细胞内严重失K+ 静息膜电位变小 一 零相除极速度变

15、慢-传导变慢J【中毒解救措施】快速性心律失常：1.氯化钾（potassium chloride） : po. 1.0g, 1.53.0g/5% glucose 5001000 ml,1ml/min,静滴 机制：竞争心肌细胞膜 上 Na+-K+-ATP 酶；2 .苯妥英钠 （phenytoin sodium）机制： 竞争Na+-K+-ATP酶,恢复该酶 活性；（2）钠通道阻断作用；3 .利多卡因（lidocaine ）:严重室性心 动过速，室颤；4 . Digoxin 抗体：每 mg Digoxin 用 80mg 抗体拮抗之，iv.【中毒预防措施】1. 明确中毒症状，停药指征；（心电图监测）2.

16、 血药浓度监测:Digox in>3n g/ml,Digitox in>45n g/ml-停药；3 剂量个体化，并注意药物相互作用：.奎尼丁：增加 Digoxin生物利用度，减少 其肾脏清除，一合用时减少Digoxin用量 30-50%。.排钾利尿药：低血钾 一加重毒性，注意APD缩短）2）降低已扩大心脏的耗氧量： 心排血量心室内残余血量 心室容积室壁张力耗氧量J ; 心率Jf耗氧量J>>总耗氧量J;（心电图：S-T段下降，呈鱼钩状，T 波低平甚至倒置-心肌代谢J 耗 氧量J ）（2 ）负性频率 （减慢心率）治疗量：对CHF心脏：心肌收缩力f 心输出量f 窦弓压力感受器

17、一反射性兴奋迷走神经f窦房结自律性J 心率J ;（心电图：P-P间期延长，-窦性频率减慢）中毒量：兴奋交感神经中枢及外周f 各种心律失常（3 ）负性传导：（治疗量）房室结:传导减慢迷走神经兴奋性f Ca2+内流J 传导J（心电图：P-R间期延长，-房室传导减慢）浦肯野纤维：传导减慢直接作用中毒量：抑制浦氏纤维Na + -K+-ATP酶一细胞内K+ J 最大 舒张电位J （负值变小）一浦氏纤维传 导f 室性心动过速（心房肌：传导加快迷走神经兴奋不全）疗效良好；3. 心肌病变:（心肌炎, 严重心肌损伤，肺源 性心脏病，继发于甲 亢，严重贫血，维生 素B1缺乏所致）疗 效较差；4. 伴有机械性阻塞:

18、（缩窄性心包炎，高 度二尖瓣狭窄，大量 心包积液）效差，甚 至无效。二、某些心律失常：（快速型室上性）1、心房纤颤（400-650 次 / 分）兴奋迷走神经一负 性频率一房室传导 J 心室率J2、心房扑动（320-360 次 / 分） 心房传导加快一有效 不应期（ERP） J 使 扑动变为颤动一（隐 匿性传导）一心室率 J；3、室上性阵发性心 动过速：（现已少用）呕吐可致失钾；-注意鉴别：是否 由强心苷用量不足， 心功不全未得控制， 胃肠道淤血所致。2 .神经系统反应： 眩晕，头痛，疲倦， 失眠，谵妄等；视觉异常：黄绿视 症，为中毒先兆，停 药指征之一。3 心毒性反应：（最 严重的毒性反应）1

19、）快速型心律失 常：室性早搏、二联 律、房室结性、室性 心动过速，甚至室 颤。停药指征之一。 发生机制：.Na +-K+-ATP 酶抑制一心肌细胞严重失 钾一静息膜电位负值 变小一接近阈电位， 易被激动一自律性 f；.Ca 2+内流f 引 起迟后去极异位节 律点自律性f。2）房室传导阻滞：Na+-K+-ATP 酶高度毛化苷丙（cedilanide , 速效类）。补钾；.钙拮抗剂：维拉帕米一抑制Digoxin经肾 小管分泌一减量；.拟肾上腺素药：提高心肌自律性 一对强心 苷敏感性f 毒性f性f 促K+外流f 心房肌静息电 位加大一零相除极速度f 心房传导 速度f )2、对神经系统的作用：1) 交

20、感-副交感神经系统：治疗量：负性频率作用兴奋迷走神经中枢及外周 一心率J ；中毒量：兴奋交感神经中枢及外周f 各种心律失常2) 中毒量：兴奋延脑催吐化学感受区一呕吐；3) 严重中毒：兴奋中枢神经f行 为或精神失常，谵妄,惊厥。3、利尿作用：正性肌力作用一肾血流量f -肾 小球滤过功能f【给药方法】1.全效量法：(1) 速给法:2周内未 用过者，24h内达全 效量；(2) 缓给法:病情不急 者,3 4日内达全效 量；.2.每日维持量法：2 周内用过者，或病情 不急者，每日给维持量，可经 45半衰期达稳态血 药浓度.抑制一细胞失钾一 静息膜电位负值变 小一零相斜率J 一 传导速度J3)窦性心动过缓

21、： 抑制窦房结，降低自 律性所致。心率 60次/ 分，停药指征之一。非强心 苷类正 性肌力 药物磷酸二酯酶川抑制剂(Phosphodiesterase n hibitor) 氨力农Amilirnoe,米力 农 milrinone ,机制：抑制心血管内磷酸二酯酶川活性 一cAMP 降解一，兼具正性肌力与舒张血管作用。特点：(1) 起效快，维持短，长期疗效不 佳；(2) 不良反应重(血小板 肝损,心律 失常);(3) 主要用于顽固性心衰，作短期 静脉给药.拟交感神经药(Sympathomin etics): 多巴酚丁胺(dobutamine)， 异波帕胺(ibopamine)机制：心脏b1-受体-

22、正性肌力作用 一心输出量 血管b2-受体-血管扩张一外周阻力-后 负荷一特点：1. 口服吸收差，作用维持短，易致快 速耐受性；2. 长期应用可下调b-受体，易致心 悸，心律失常；3.用于强心苷疗效不佳时的短期支 持疗法血管紧 张素系 统抑制 剂血管紧张素1转化酶抑制剂（ACEI）: 卡托普利（captopril）1、抑制血管紧张素n生成 一扩张血管一后 负荷一抑制醛固酮生成一水钠潴留-前负荷2、抑制心肌及血管的肥厚、增生一逆转构 形重建治疗CHF特点1、减心脏负荷，抑制代偿性心肌肥 厚效果好；2、缓解症状慢；3、不良反应较多。b-肾上 腺素受 体阻断 药卡维地洛carvedilol,美 托洛尔

23、 metoprolol1上调b-R数量,恢复心肌对内源性儿茶酚 胺的敏感性；2. 拮抗交感神经活性增咼所致缩血管及 加快心率作用；3. 抑制脂质过氧化，抗炎，保护缺血心肌。【治疗CHF特点】1. 具负性肌力作用，故须从小量开 始，并与强心苷合用；2. 主要用于中度扩张性心衰患者；3. 禁用于心功能IV级,心率<60次/ 分,收缩压 <100mmHg,>II 度房室 传导阻滞，伴有哮喘及严重糖尿病的 心衰患者。扩血管1. 舒张静脉（容量血管）-静脉回心血量 前负荷一-左室舒张末压一缓解肺淤血 症状；2. 舒张小动脉（阻力血管）-外周阻力一一 后负荷-心输出量一增加动脉供血；特点

24、：1. 易产生耐受性，作用短，长期疗效 不佳；2. 不良反应亦多：反射性心率加快 ， 体位性低血压，水钠潴留等3. 主要用于对正性肌力药物，利尿药 无效的顽固性心衰病人。药（减后负荷药）利尿药主要用于轻度或中度心衰患者，尤其适于 左心室舒张期充盈压升高（即前负荷升高） 的心率不快易发生强心苷中毒的病例。（减前负荷药）第二十章钙通道阻滞药钙通道阻滞药（Calcium channel blockers,CCBs）(Calcium an tag oni sts)。选择性地阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内钙拮抗药1. Ca2+的生理意义分类作用方式药理作用及应用临床用用体内过程【钙拮

25、抗药的分类】决定选择性的因素（一） 对心脏的作用：（一） 心绞痛共性：口服吸收完全:1.选择性：1 .通道的机能状态与药物的1.负性肌力作用：Ca2+内流J ? “兴奋-收缩脱偶1.变异性心绞痛：硝苯（90%）,蛋白结合率1）苯烷胺类：维拉帕理化性质：联”地平效佳；高，米(verapamil).静止态：通道关闭，但可?心肌收缩力J ，血管扩张一耗氧量J。2.稳定性（劳累型）心绞痛：肝代谢多，肾排泄.2）二氢吡啶类:硝苯地被激活；Verapamil (4) > Diltiazem (2) > Nifedipine (1)Verapamil、Diltiazem 负性差异：平(ni fe

26、dipi ne),尼莫地平激活态：通道开放，Ca2+转2.负性频率和负性传导作用：Ca2+内流J ?频率，负性肌力一心耗氧量Nifedipi ne:生物禾 U(nim odipi ne),氨氯地平运；4相自发除极速率J ?窦房结自律性JJ ,舒张血管一冠脉流量f 用度咼，代谢物多无(amlodipi ne);Verapamil、Diltiazem?具亲0相除极J ?房室结传导速度J ?心率J与硝酸酯类合用，效佳；活性,半衰期短3）苯硫卓类：地尔硫水分子？降低开放速率Verapamil , Diltiazem (5) > Nifedipine(0Nifedipine 慎用一应与 bAmlo

27、dipine :生物利J卓(diltiazem）；失活态：通道关闭，不能被激 1 )阻断剂合用用度取咼，半衰期取2.非选择性：活。（二）对平滑肌的作用：3.不稳定性心绞痛：长；1）二苯哌嗪类:氟桂嗪Nifedipi ne :具有疏水分子1.松弛血管平滑肌：作用特点：Verapamil、Diltiazem 疗效Verapamil ,(flun ariz in e),桂利嗪?延长失活时间扩张小动脉静脉一外周阻力J 降低后负荷较好（负性频率），Diltiazem :生物利用(cinn ariz in e);2 .频率依赖性：J ;Nifedipine 慎用一应与 b度低2）心可定类：普尼拉明Vera

28、pamil、Diltiazem :对痉挛性收缩的血管扩张作用更强；阻断剂合用。(20-40% ),(preny lam ine3)其它类-）；频率依赖性：通道开放越频亦可舒张外周血管；脑血管亦敏感；（二）高血压首过效应哌克昔林繁，阻滞作用越强，Nifedipine (5) > Verapamil (4)> Diltiazem适用于轻中度咼血压强（90%）; 肝代谢,(perhexil ine）对房室结作用占优势？对 心脏选择性高；Nifedipi ne电位依赖性：除极水平越高， 阻滞作用越强扩血管作用占优势？对血管选择性高。（3）.2.松弛其他平滑肌：呼吸道，消化道祕尿,子宫平滑

29、肌。（三）改善组织血流：抑制血小板激活过程，抗血小板聚集，增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度（四）抗动脉粥样硬化作用：减轻钙超载所致动脉壁损害；抑制平滑肌细胞移行和增殖；二氢吡啶类一扩张血管作用 强一效佳,Amlodipine兼有冠心病者Nifedipi ne 为宜；伴有脑血管病者Nimodip ine, Flun ariz ine ；伴有快速性心律失常者 Verapamil（三）心律失常有活性代谢物（肝功不良者半衰期延长）。抑制脂质过氧化，保护内皮细胞；（五）对缺血心肌的保护作用： 心肌缺血缺氧？能量代谢障碍？线粒体氧化磷酸 化J ?耗能的Na+泵、Ca2+泵抑制？ Ca2+被动转运 f ?

30、细胞内Ca2+积储-“ C+超载（Calcium Overload ） ”.?激活磷脂酶A2?脂质分解f ?游离脂肪酸，花生 四烯酸生成f ? PG,TXA2，白三烯，自由基生成f ? 局部缺血,脂膜溶解f ?损伤细胞DNA及膜结构蛋 白？细胞坏死？心肌缺血后钝抑”（postschemic stunning ）。【不良反应】1、过度扩张血管：颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等；体位性低血压；Nifedipine :扩血管一反射性心率f 诱发心绞痛 2、心脏抑制：Verapamil :房室传导阻滞，心动过缓，负性肌力？加重心衰Verapamil : 阵发性室上性 心动过速一首选药物Diltiazem

31、:亦有效，弱于 维拉帕米；Nifedipi ne :反射性心率f 不宜应用。（四）脑血管疾病：Nimodip ine, Flun ariz ine对脑血管有选择性扩张作用改善脑循环（五）外周血管痉挛性疾病Nifedipi ne血栓闭塞性脉管炎间歇性跛行（局部缺血期）?休息痛（营养障碍期）?干性坏疽（坏死期）末梢动脉痉挛病（雷诺氏病）:（六）其他：支气管哮喘， 偏头痛等第二一章抗高血压药分类;药品名作用机制药理作用临床应用不良反应其他利尿药；氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide1. 用药初期：排Na+利尿？ Na+ -水负平衡？细胞外液一血容量- ? BP -2. 长期用药（3-4周

32、后）：小动 脉壁细胞内Na+ -一 Na+-Ca2+双 向交换机制-细胞内Ca2+ - -血 管平滑肌对NA等缩血管物质反 应性-一血管扩张一后负荷-?BP 一。【降压特点】1. 口服吸收良好；2. 降压作用温和，持久，长期应用仍可致不良 反应：1）血浆肾素水平-血 管紧张素，醛固酮-水钠潴留- 耐受性；2）低血钾；3）高血糖，高血脂；4）升咼血尿酸。吲达帕胺（Indapamide,寿比山）口服吸收良好，维持时间较久 ；降压效应中等，不影响血糖、血脂代谢，失钾不良反应小血管紧张 素转化酶 抑制剂卡托普利 Captopril（甲巯丙脯酸，开博通）1. 抑制血管紧张素I转化酶 （ACEI）:? A

33、ng nJ ?血管舒张外周阻力J 血压2. 抑制激肽酶？缓激肽降解J ?血管扩张一血压J3. 促进前列腺素释放f ?激活 磷脂酶A2?花生四烯酸生成f ? PGE2, PGF2 f ?血管扩张一 血压J4. 促进血管内皮NO释放f5. 抑制心肌和血管平滑肌增殖 及构形重建6. 清除自由基：抑制微粒体脂质1 .各期高血压；2 .充血性心力衰竭1. 低血压（Hypote nsion）2. 咳嗽（Cough）3. 高血钾（Hyperkalemia）4. 血管神经性水肿， 影响胎儿发育,Neutrope nia5. 皮疹，味觉障碍， 蛋白尿，急性肾衰，偶 见中性白细胞减少。过氧化酶，抑制白细胞产生自由

34、 基，减少超氧游离基产生。7.对脂质代谢的影响：降低 TG 和TC,增力口 HDL血管紧张 素n受体 阻断药氯沙坦Losarta nATi受体：血管平滑肌，心肌脑， 肾及分泌醛固酮的肾上腺球状带 细胞一对心血管功能的稳定有调 节作用；AT2受体：肾上腺髓质，亦可能 存在于中枢神经系统，功能尚未 完全阐明。1. 降血压：选择性阻断AT1受体？拮抗 Ang n介导的血管收缩、醛固 酮释放、促心肌和血管平滑肌 增殖2. 促进尿酸排泄1、高血压 ：降压特点：1 ）口服起效 快，作用维持久：24h平稳降压，36周后达最 大效应2）不良反应较ACEI 少: 较少引起干咳及血管神经 性水肿；但仍可致低血压及

35、高血 钾。禁用于妊娠患者。2、充血性心力衰竭：改 善左心室肥厚 ；3、心肌梗塞：降低心脏 负荷；4、血管成形术后再狭 窄：三、血管丿 舒张药 .（一）直 接舒张血 管药肼屈嗪Hydralazine（肼苯哒嗪）【降压作用特点】（小A）1 .起效快，效果明显一中度咼 血压；2 .不良反应多：1）反射性兴奋交感神经： 心率、耗氧量？心悸、心绞痛： 合用b阻断剂；肾素分泌？水钠潴留？耐受 性：合用利尿药；2）消化道症状：3 ）神经系统 症状：4 ）长期大量（200mg/日）:全身性红斑狼疮综合征硝硝普钠SodiumNitroprussid松弛小A（阻力血管）一后负荷J 血压J ,心功能改善 松弛V（容

36、量血管）一前负荷J 血压J，心功能改善【作用特点】1 .起效快，维持时间短；2 . 口服不吸收，需静脉给药【降压机制】亚硝基铁氰化钠（NO供体）血管内皮细胞或红细胞一 释出NO血管平滑肌细胞鸟 苷酸环化酶f cGMP f 血 管扩张血压J【应用】1 .高血压危象2 .急慢性心功能不全【不良反应】1. 过度降压：2. 硫氰化物蓄积中 毒：急性精神病，甲减。3. 遇光易变质：（二）钙 拮抗药硝苯地平nifedipine （第代二氢吡啶类，心痛定）【降压特点】1、口服吸收良好，起效快2、作用短暂，可致血压剧烈波动3、可引起反射性心率f 合用b 受体阻断剂。氨氯地平 Amlodip ine 络活喜，第

37、三代二氢吡 啶类）【降压特点】1. 对血管平滑肌选择性更强；2. 口服吸收率及生物利用度更 高（ 90% ）;起效和缓，渐进降压，疗效维 持久；3. 反射性兴奋交感神经一心率f 合用b受体阻断剂；肾素分 泌f 水钠潴留一合用噻嗪类利 尿药；4. 轻中度高血压；稳定型及变异 型心绞痛。（三）钾通 道开放药米诺地尔 Mino xidil （长 压定）.【降压机制】小 A 激活ATP敏感性K+通道一K+外 流f 细胞膜超极化电压依赖性 Ca2+通道 Ca2+内流-血管扩 张-BP 一；Na + -Ca2+交换机制一细胞内Ca2+ 外流f 细胞膜内面结合Ca2+ f 血管扩张-BP -使激动剂引起的I

38、P3蓄积一一细胞 内储库Ca2+释放-【作用特点】1. 口服易吸收，起效快，降 压作用强大而持久；2. 降压时反射性兴奋交感神 经（水肿、心悸、体位性低血压）3. 长期应用（数月，10mg/日）可致多毛症4. 用于重症原发性或肾性高 血压。二氮嗪 diazoxide【作用特点】1. 降压作用快而强：高血压 危象急救；2. 降压时反射性兴奋交感神经：3. 抑制胰岛b细胞一胰岛素 分泌血糖f;4. 松弛子宫平滑肌。肾上腺素 受体阻断 药b受体阻断药普萘洛尔Propra nolol【降压作用机制】1肾脏：邻球旁器bi分泌肾素-血管紧张素II水平一2.心脏：b 1受体一一心输出量;3中枢:b受体一一中

39、枢兴奋性神 经元一一外周交感神经张力J 血管阻力4.突触前膜：交感神经末梢突触 前膜b 2受体-递质释放-【降压作用特点】1 . 口服起效缓慢，降压作用 温和；2.不引起体位性低血压；3 .长期应用不易产生耐受 性。1 .单用适于轻度高血压 （抗咼血压一线药物）；2 .与利尿药，血管扩张药 合用于中、重度咼血压，1. 心动过缓，支气管 痉挛,恶心，腹泻，乏力；2. 精神方面副作用： 多梦，幻觉，失眠，抑郁。3. 小量（40-60mg/ 日） 开始，久用不宜骤停；4. 心力衰竭及哮喘患 者禁用。a1受体阻断药哌唑嗪 Prazosin【降压特点】选择性阻断突触后膜 ai受体： 降压效力中等偏强：

40、首剂效应综合征5.ai, b受体阻断药 拉贝各尔 Labetalol【降压特点】1. 阻断ai, bi,b2受体；对a?无 效-负反馈调节仍存在；2. 降压作用温和，不良反应 轻，适于各型高血压；3. 较易引起体位性低血压。6.交感神经 阻滞药（一）中 枢性抗高 血压药可乐定Clonidine（咪唑啉类衍生物）【降压作用机制】中枢机制：1. 选择性激动延脑孤束核次一级神经元（抑制性）？兴奋突触后 膜a2受体？外周交感神经活性 一？血压一2. 延髓腹外侧核吻侧端咪唑啉受体？外周交感神经活性？血压_；外周机制：激动外周交感神经神经末梢突触 前膜a2受体？? NA释一（负反馈）？血压一。【药理作用】

41、1. 降压作用：特点：起效快，口服吸收良好，降压 效力中等偏强；用药过程中不引起明显的体 位性低血压；久用可致水钠潴留，产生耐受 性。2. 镇静作用1. 中度咼血压：口服；2. 高血压危象：静脉点 滴；3. 吗啡类药物所致戒断 症状1. 中枢抑制、消化道抑 制2. 久用可致水钠潴留 一 合用利尿药；3. 停药综合征（反跳现 象）一合用a受体阻断 剂-酚妥拉明a-甲基多巴【降压作用特点】1. 口服吸收率、显效时间略逊于 可乐定；2. 作用强度、降压机理类似于可 乐定1 .中枢抑制、消化道 抑制：类似于可乐定：2. 长期（6个月）、大 量（1.0/日）:抗球蛋白 阳性反应3. 自身免疫反应：溶血性

42、贫血、血小板及粒细胞减 少，红斑狼疮样综合征， 肝损害.枢莫索尼定Mox onidine（第二代中枢性降压药）激动延髓腹外侧核吻部I 1-咪 唑啉受体-外周交感活性J 血 压J1. 口服吸收良好，起效快；2. 生物半衰期较长，可减少给 药次数；3. 不良反应较轻；4. 用于轻、中度咼血压。（二）、神 经节阻断 药美加明 Mecamylami ne1. 降压作用强大、迅速；2. 不良反应多、且较重：1）.体位性低血压；2）.副交感神经节阻断症状；3）.反复多次给药易出现耐受性；3. 仅适用于其它降压药无效的 急进性高血压、高血压脑病和高 血压危象时的紧急降压。（三）抗 去甲肾上 腺素能神 经末梢

43、药利血平Reserpi ne1. 降压作用：特点：起效缓慢，温和，持久2. 中枢抑制作用：镇静、安 定作用。1 . 轻度咼血压：复方（北京降压0号”）2 .躁狂型精神病：1 .副交感神经兴奋症状；2 .诱发和加重溃疡；3冲枢抑制：镇静，嗜 睡，精神抑郁症胍乙啶Gua nethidi ne（递质耗竭剂）取代NA被摄入囊泡内？递质耗 竭1 .降压作用强而持久，伴有 心率减慢；2 .无中枢抑制作用；3 .久用可产生耐受性一水钠中，重度咼血压剂量个体化，并按站位 血压仔细调整用药剂 量潴留；4 .易发生体位性低血压。抗高血压药的应用原则1根据病情选药2根据合并症选药3. 按药物作用特点联合用药4. 剂

44、量个体化第二十二章抗心绞痛药心绞痛：冠状动脉粥样硬化性心脏病 ？心肌急剧的、暂时的缺血缺氧1. 劳累性（稳定型）心绞痛2. 自发性（不稳定型）心绞痛3. 变异性心绞痛药物治疗思路：冠状动脉供血供氧or-心肌耗氧心肌供氧：冠脉血流量、冠脉（口径）灌注压、侧支循环、舒张时间心肌耗氧：心肌收缩力、心室壁张力、心率分类药物名乍用机制药理作用临床应用不良反应硝酸酯类硝酸甘油，Nitroglyceri n为高脂溶性硝 酸多元酯，O-NO 2?发挥；疗效的关键部 分。舒张平滑肌的作用机制NO供体药物进入细胞？释出N02- ? 加H+还原？ NO?与巯 基反应？硝基硫醇类S-n itrosothiols）中间 产物？鸟苷酸环化酶? cGMP生成？细胞内 游离钙浓度-,cGMP依 赖蛋白激酶 ？抑制收 宿蛋白？血管扩张。1.降低心肌耗氧量：舒张全身静脉 和动脉；1）扩张静脉（容量血管），降低前负 荷：心室容积，心肌壁张力J 前负荷J 心肌耗氧量J2）舒张动脉（阻力血管），降低后负荷：外周阻力J心脏作功J 后负荷J 心肌耗氧量J3）低血压时：反射性心率f ,心肌 收缩力f 耗氧量f【体内过程】1. 舌下含服：口腔黏膜吸收一生物利用 度80% （ 口服8%）,且可避 免首过效应”；2. 经皮肤吸收