原料药的生产质量管理和检查

1、翁吉安原料药的生产质量管理和检查概述原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的要紧成份，一 样由化学合成、 DNA 重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。它 有非无菌原料药和无菌原料药之分。质量标准中列有无菌检查项目的原料 药称为无菌原料药。无菌原料药和注射用原料药无菌原料药常用于注射剂，通常可直截了当分装成注射剂。 注射用原料药不一定是无菌原料药。原料药的生产过程包括下面几种类型：1、化学合成。大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。2、提取。如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。3、发酵。多数的抗生素差不多上来源于发酵过程，例如青霉素、链霉 素等。4、上述工艺组合。如半合成抗

2、生素、甾体激素等。原料药与制剂的区不有关于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的 生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间操纵 过程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需要有纯化过程，不同品 种的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应当设备常用于不同的反应。 随着科技的进展，自动化生产设施设备和在线监测系统越来越多地应用于 原料药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和生物反应的机理尚没 有完全搞清。原料药与制剂的区不原料药的工艺复杂、多样，一些工艺过程专门长，如甾体激素，一些 则比较短，如提取。一样来讲，原料药的生产工艺中都有精制那个过程， 该过程的要紧目

3、的确实是要除去在原料药中的杂质。原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元 化工操作进行的。一样来讲，在制剂生产过程中，物料专门少有化学结构的变化，但在 原料药生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的。原料药质量的关键因素阻碍原料药质量、 安全性和有效性的关键因素有原料药的杂质水平 （有 关物质、残留有机溶剂、无机杂质） 、有关理化性质（晶形、粒度等） 、原 料药的稳固性和可能的污染和交叉污染。要基于对原料药生产工艺的良好明白得，了解阻碍原料药质量的关键 步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来客观地评判原料药的生产设 施、设备、工艺和生产质量治理是否适于原料药的质量操纵，

4、确保原料药 的质量、安全性和有效性。机构、人员与卫生 差不多要求与制剂相同。但原料药生产与制剂生产有专门大不同，对 人员的要求也有所不同。从事原料药生产的人员应同意原料要生产特定操作的有关知识培训， 要紧是指专业的化工知识和安全环保知识。无菌原料药生产人员应同意微生物知识和无菌知识的培训。专门岗位 人员，必须强制性地取得监管部门颁布的专门培训上岗证方可上岗（如生 产安全监管部门）。机构人员与卫生的检查 检查员一样会看重检查：1、微生物检验和无菌检验人员的学历、资历和实践体会是否足够。2、无菌操作人员是否明白得无菌区域和洁净级不的区不，是否进行了 足够的无菌和微生物专业知识的培训。3、每次进入无

5、菌区域是否有新的无菌服，无菌服是否密封，是否有标 识标明有效期；4、无菌操作区关键设备表面微生物污染情形，人员手、工作服的卫生 状态是否每班均做动态微生物监控，并应纳入批档案，作为评估产品无菌 状态的重要依据；5、无菌区域所用洁具是否规定灭菌消毒的方法和周期，清洁剂和消毒 剂是否经除菌过滤；所用清洁工具是否经清洁灭菌后传入无菌操作区，使 用后是否赶忙传出无菌操作区，在无菌操作区只保留干燥已灭菌的清洁工 具。厂房与设施原料药厂房的总体布局要求考虑环保、安全和防止交叉污染的目的。 生产原料药和中间体的厂房和设施的选址、设计和施工应该便于适合一定 类型和时期生产清洁、爱护保养和操作。设施的设计应该最

6、大限度低减少 潜在的交叉污染。为了幸免混淆和交叉污染，厂房和设施应该具有足够的 空间以有序布置设备和摆放物料。厂房与设施原料药生产的厂房差不多上能够分三个部分，一样化工区域，精烘包 区域以及辅助区域。化工生产区一样不考虑洁净咨询题，在设计上一样要 紧考虑的是化工生产安全咨询题。原料药精干包区域要符合一定的洁净级 不的要求。关于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境考虑与制剂生 产环境相一致。厂房与设施在设计、建筑、升级改造和运行时应考虑下列要求：原料药的预定用途；厂房设施的用途；对工艺的明白得；原料药的特点研究；识不关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数；潜在的污染；防护级不； GMP 适用

7、于原料药生产的起始点；原料药的预定用途。厂房与设施对一些专门品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高 活性、有毒、有害的药物应分不在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区 域中，使用专用设备进行生产。厂房与设施易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的 有关规定。使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干 燥工序，在确保净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措施，这种情形下， 这些区域应保持相对负压，回风不易循环使用。原料药精、干、包区域的 废气、废液的排放要有防止倒灌的措施。厂房和设施无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的消毒灭菌设施，无菌生产工 序的设施设备应能

8、尽可能地幸免人员直截了当接触药品的操作。与无菌制 剂生产相比，无菌原料药的生产过程中有更多的暴露环节，无菌风险更大 专门要注意离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌成效和人工转移产品 时的防污染措施。水系统在中国，非无菌原料药的非精制时期生产用水应至少符合中国饮用水的国家标准GB5749-2006生活饮用水卫生标准，精制工艺用水应至少符 合纯化水的质量标准。除了符合法规中关于工艺用水的强制性规定外，企业应能证明，原料 药生产中使用的水适合预定的用途和工艺的要求。水系统水的适宜性取决于原料药的生产时期、 原料药有关制剂的作用途径 （如 注射、口服、外用等）和原料药的性质。应当有数据证明工艺用水对产

9、品 质量没有负面阻碍。如果饮用水尚不能满足原料药非精制时期的工艺要求，而需要更高的 化学和 /或微生物学水质指标时，应制定合适的理化特性、微生物总数、有 害生物和 /或内毒素养量标准。去离子水是原料药生产中常用的一种工艺用水。去离子水的生产工艺 一样能对水中的离子进行有效操纵。当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生产无菌药品 时，则最终分离和精制时期的用水应作细菌总数、操纵菌和内毒素的监测 和操纵。空调净化系统 有些企业对空调净化系统气流方向的设计原则有一些误解，例如将洁 净走廊的压差设计得比功能间都要低，期望所有功能间（不论是否生产同 一品种）产生的粉尘等污染物都跑到洁净走廊里去

10、，然后经排风直截了当 排掉（或者更糟糕的是经回风循环到空调系统中去） 。这种设计增加了粉尘 等污染物扩散的机会和产品交叉污染的风险。原料药企业空调净化系统气流方向设计的差不多原则是防止有暴露操 作功能间的粉尘等污染物扩散到其他区域，交叉污染其他功能间，一样情 形下洁净走廊应该是最洁净（压强最高）的区域，能有效操纵功能间产生 的交叉污染风险。洁净走廊对工具和清洁器具的待清洁间应保持相对正压； 工具和清洁器具的待清洁间对已清洁间应保持相对负压。专门情形下，如 果有必要采纳其他的气流方向组织原则，应有科学合理的讲明和证明。粉尘应朝一个方向进行收集，并有适当除尘过滤，以操纵污染风险。 除尘装置的设计应

11、综合考虑气流方向和压差的要求，应通过适当措施幸免 局部除尘装置运行时破坏洁净室压差系统和气流方向，甚至造成洁净室对 外部环境形成相对负压的情形。厂房与设施的检查 检查员在检查原料药厂房设施时，一样会着重检查防止污染的设施是 否合适和到位。精制、干燥、包装工序的洁净级不是否符合要求；一些专门品种是否 分不在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生 产；使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化 的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种情形下，这些区域是否保持 相对负压，回风不循环使用：原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒灌的措施。厂房与设施的检查

12、关于无菌原料药的检查：1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开；2、无菌区域和非无菌空调系统是否独立；无菌区域空调系统是否设置 熏蒸消毒设施；3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否采 取单向。4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化水管道 中是否有盲管； UV 消毒器是否有记录时刻； 有关检测指标是否设置戒备限 和行动限；注射用水温度操纵是否符合要求；纯化水和注射用水管道是否 相通；5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤是否定期做完整性试验和定期更换；6、是否有报警装置以幸免传递窗、灭菌柜在无菌区域和非无菌区域两 侧的门同时打开；7、传送带是否在符合洁净

13、级不的区域之间穿过；8、产品和组分直截了当暴露的区域是否有 100 级层流爱护或密闭爱护；9、无菌操作区是否设置水池和地漏；10 更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报警装置； 11、除菌过滤器是否使用 2 只过滤器串联。设备 原料药生产用的设备必须与其工艺相配套，其大多数为薄壁的设备。在这些设备中反应罐与储罐占了专门大的比例。其它设备大多是分离与输 送等辅助设备，如过滤、蒸馏、真空、压缩气体，加热等。常用设备要紧有发酵罐、反应罐、萃取及浸取设备、结晶设备、离心 过滤设备和干燥设备等。由于物料性质的约束，设备的材质多种多样，如不锈钢、碳钢、塑料、 搪瓷、硅胶等。设备设备运行所需的任何物料，如洗涤

14、剂、加热液或冷却剂，不得与中间 产品或原料药直截了当接触，应尽可能使用食用级的洗涤剂和油类。原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道能够安置于室外。使用 敞口设备或打开设备操作时，应有幸免污染的措施。应该按书面规程和打算对中间体和原料药的质量有关的操纵、称量、 测量、监控和测试设备进行校验。与中间体和原料药的质量无关的计量器 具可不校验，但必须事先有相应的文件规定。难以清洁的特定类型的设备能够专用于特定中间产品、原料药的生产 或储存。设备设备的清洁1、同一设备连续生产同一原料药或时期性生产连续数个批次时，应间 隔适当的时刻定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有 害程度的微生物）的

15、显现和遗留。如有阻碍原料药质量的残留物，更换批 次时，也应对设备进行完全的清洁，以防止交叉污染。2、非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行完全的清洁，以防止 交叉污染。设备多功能设备的清洁是防止原料药交叉污染的关键，清洁的限度要求与 设备所生产的原料药中间体有关。一样原料药精干包共用设备的清洁要求 最高，不同活性物质相互产生交叉污染的风险最大，精干包有关设备（如 干燥设备、粉碎设备）通常不易清洁，因此选用设备时要尽可能考虑在线 清洗系统，除了进行严格的清洁验证外，建议在更换产品时要进行残留物 的日常监控。共用设备生产不同原料药的中间体的清洁要求次之，但仍要 严格的清洁验证。共用设备生产同一原

16、料药的不同中间体的清洁要求最低， 产生交叉污染的风险最小，但必要时仍要进行清洁验证。设备的检查检查员一样重点检查工艺设备能否适合工艺规程中各项工艺参数的要 求，多功能设备的清洁是否能达到防止原料药交叉污染的要求，关键生产 设备的爱护保养是否符合原料药生产的要求。设备的检查关于无菌原料药还应检查：无菌过滤器的完整性试验是否符合要求；离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌成效和人工转移产品时的防 污染措施是否合适；灭菌柜是否具有自动监测记录装置，其能力是否与生产批量相适应； 灭菌柜是否定期验证，验证是否包括空载热分布、满载热穿透和生物挑战 性；生产时的装载方式是否与验证时的一样；冻干机是否有通过批准

17、的装载模式，是否有在线清洗和消毒功能，排 水口是否合适的水封。物料治理 原料药生产中用的原料从其来源上分大致有下面几个类不： 差不多化工原料。这类原料占绝大多数，如生产盐酸硫胺的起始物料 是用于生产腈仑的丙烯腈，生产中的辅助原料，如盐酸、烧碱、硫酸就更 是来自于化工行业了。来源于农业产品。这类物质多用于发酵，如玉米浆、豆饼粉、淀粉、 葡萄糖等。一些确实是生产中的原料，如生产甾体激素用的薯蓣皂甙确实 是来自薯蓣。物料治理 原料药厂的物料是多种多样的，即使同一个物料也可能由于应用的岗 位不同而有不同的规格标准。在原料药厂要专门注意其原料的规格可能不 是一个技术指标，而是一个经济指标。一些时候原料的

18、吨位专门大，如生产维生素 C 用的山梨醇，发酵用的 玉米浆，一些时候用量却专门小，如在氯霉素生产中用于引发铝与异丙醇 反应的氯化高汞。物料治理 原料药生产企业应该建立对关键原料供应商的评判体系。关键原料要 紧指阻碍原料药质量的起始原料、重要的试剂、催化剂和精制用溶剂等。用于原料的质量要求不同，因此对关键原料供应商的评判应着重放在生产 小试结果和往常生产情形的分析评判上。物料流淌的原则进入洁净的区域的原辅料、包装材料，应有清洁措施。可设置原辅料 外包装清洁室、包装材料清洁室、灭菌室等。洁净室或灭菌室之间应当设置气闸室或传递窗（柜）。生产过程中废弃物出口不应与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜） 宜

19、单独设置废弃物传递装置。用于物料清洁室与清洁室（区）之间应当设置气闸室或传递窗（柜）， 传递清洁或灭菌后的原辅料、包装材料和其他物品。传递窗（柜）两边的传递门，应有防止同时被打开的措施，密封性好 并易于清洁。传递窗（柜）的尺寸和结构应满足传递物品的大小和重量所 需要求。用于生产过程中产生的易对生产环境产生污染废弃物的出口不宜与物 料进口合用一个气闸室或传递窗（柜），宜单独设置专用的设施。物料治理每批原料的取样应该具有代表性。应至少对每批物料进行一项鉴不试 验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告能够用来 替代其它项目的测试。至少应对三批物料做全检后，并于供应商的检验报 告比较，

20、应定期检查供应商检验报告的可靠性。工艺助剂、有害或有剧毒 的原料、其它专门物料（如五氯化磷、叠氮化钠等）或转移到本公司另一 个部门的物料能够免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示 这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以 确认这些物料。免检应讲明理由并有正式记录。新进厂溶剂与现有的储蓄 中的溶剂混合前，应有正确标识，并经检验测试合格后才能予以混合放行' 混和后的溶剂应定期进行抽检。物料治理为幸免来自槽车所致的交叉污染，应采纳专用槽车运送大宗液体物料， 否则应采取有效的措施来确保槽车的完全清洁。大批量物料不必从待检区域搬到合格区域，可用更换状态标识的方法

21、 来确保批准的物料不被使用。每一个或每一组（如事先按托盘分组）的原 辅料包装上应该注明明确的编号、批号或接收号。在发送时应该记录该号 码，现场应有区分每一批状态的体系，大宗发酵如玉米等用原料存贮时可 不按批堆放，但应有台账详细记录相应的情形。如果识不标签保持清晰， 容器在开启和使用前能适当清洁，某些装在适当容器中的强酸、易腐蚀和 易爆炸物料可在室外存放。大型贮槽的检修口、进料和出料管道应该标识 清晰。必要时，应该对原辅料进行重新评判（例如，长期存放后或暴露在 热、湿条件下）。物料的检查检查员会重点检查物料的贮存条件、取样环境、物料的标识、不合格 物料和标签的治理。验证治理原料药的验证与制剂一样

22、，应包括空调系统验证、水系统验证、关键 设施设备的验证、工艺验证、清洁验证等，在无菌原料药生产中还包括生 产设备在线灭菌规程的验证、无菌过滤系统、干燥灭菌、蒸汽灭菌系统验 证等等。空调系统验证、水系统验证及无菌原料所用的灭菌设备的验证方 法与制剂一样。验证治理工艺验证则有原料药自身的特点。原料药工艺验证前要确定原料药生产的关键步骤和关键参数。关键步 骤包括相变化（如分解、结晶、蒸发、蒸馏、升华、吸取等）、相分离（如 过滤、离心等）、构成目标分子的各种化学反应、精制、粉碎、混合后等生产步骤。关键的工艺参数或特性通常应在研发时期、中试时期或按照历史 的资料和数据确定，应规定重复性工艺操作的必要范畴

23、。验证治理工艺验证的方式1）原料药生产工艺的验证方法一样应为前验证。 因原料药生产批数不多、原料药不经常生产，或用验证过的工艺生产 原料药，但该生产工艺已有变更等缘故，难以从原料药的重复性生产获得 现成的数据时，可进行同步验证。2）如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而 对原料药质量有阻碍的重大变更时，可例外进行回忆性验证。该验证方法 适用与下列情形：关键质量属性和关键工艺参数均已确定；已设定合适的中间操纵项目和合格标准；除操作人员失误或设备故障外，从未显现较大的工艺产品不合格的 咨询题。已明确原料药的杂质情形。验证治理3）回忆性验证的批次应当是验证时期中所有的生产批次，包

24、括不合格 批次。应有足够多的批次数，以证明工艺的稳固。可测试留样以获得数据 进行生产工艺的回忆性验证。工艺验证的程序1）应按照生产的工艺复杂及工艺变更的大小决定工艺验证的运行次 数。前验证和同步验证通常采纳三个连续的、成功的批次，但在某些情形 下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺， 或周期专门长的原料药生产工艺） 。回忆性验证一样需要审查 10-30 个连续 批次的数据，方可评估工艺的一致性。2）工艺验证期间， 应对关键的工艺参数进行监控。 与质量无关的参数， 例如与技能或设备使用有关操纵的参数，无需列入工艺验证中。在验证过 程中还应考察中间体和成品的收率以考察工艺

25、的稳固性。验证治理3）工艺验证应证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，如可能与以 往数据相比，应比工艺研发时期确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研 究批次的杂质数据更好。4）工艺验证时可增加抽样频率和数量，并应进行产品稳固性考察。验证治理5）工艺体系和工艺过程应该进行周期性的评判以证实其仍处于已验证 的有效状态。工艺体系或工艺过程如果没有重大的变更并能一致性地生产 出合格的产品，定期质量审核能够取代重新验证。关键设备、工艺过程、要紧原料、溶剂及重要的工艺参数发生变更时 应进行重新验证。验证治理 应该建立一个正式的变更操纵体系以评判可能阻碍中间体或原料药的 生产和操纵的所有变更。可能阻碍原料药的

26、质量时，应该将生产工艺规程的变更向注册部门进 行补充申请并应及时通知制剂厂家。验证治理清洁验证清洁验证一样应针对污染及物料夹带易给原料质量带来最大风险的状 况及工艺步骤。因后续的纯化步骤可去除残留物，生产初始时期的设备清 洁规程可不必验证。验证治理清洁规程的验证应当反映设备实际的使用情形。如果多个原料药或中 间产品共用同一设备生产，且采纳同一规程进行清洁的，则可选择有代表 性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应按照溶解度、难以清洁 的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需按照活 性、毒性和稳固性确定。验证治理的检查检查员会重点检查验证总打算， HVAC 系统的验证，水系

27、统的验证， 设备的确认，非专用设备的清洗验证，工艺验证和变更操纵等，关于无菌 原料药，还应检查无菌环境保证系统的验证、灭菌系统的验证等。文件治理企业可按照生产工艺要求、对产品质量的阻碍程度、物料的特性以及 对供应商的质量评估情形，确定物料的质量标准。中间体或原料药生产中使用的某些物料，如工艺助剂、垫圈或其它物 料，可能对质量有重要阻碍时，也应当制定相应的质量标准。文件治理如果设备专用于一种中间体或原料药的生产，且该中间产品或原料药 的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备记录。如果使用专用设备， 清洁、爱护及使用记录能够作为批记录的一部分储存，也可单独储存。文件治理原料药的生产工艺规程应包括：

28、所生产的中间体或原料药名称和文件编号（如适用） ：标有名称和特定代码（足以识不任何特定的质量特性）的原料和中间 产品的完整清单；正常生产的批量范畴；准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如 果投料量不固定，应注明每种批量或产率的运算方法。如有正当理由，还 应包括数量合理变动的范畴；文件治理使用的生产地点及要紧设备；生产操作的详细讲明，包括：操作顺序；所用工艺参数的范畴；取样方法讲明、中间操纵及其合格标准；完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；按生产时期或时刻运算的预期收率范畴及运算方法；必要时，需遵循的专门预防措施、注意事项或有关参照内容；可保证中间体或原料药适用性的

29、贮存要求，包括标签、包装材料和 专门贮存条件以及时限。文件治理每批原料药放行发放前，关键工序的批生产和批检验记录应由质量治 理部门审核和批准。在决定批次方行前，所有偏差、调查和超标的报告都应作为批记录的 一部分予以审核。文件治理的检查检查员会重点检查生产工艺规程及其执行情形。生产治理原料药应按注册批准的工艺生产。工艺路线应与注册批准的工艺完全一致。工艺参数的变更应有详细的研究资料和验证文件，并有变更批准程序原料药生产厂家如购买中间体或将中间体托付其它厂家生产，应提供 中间体生产工艺与注册批准的工艺相一致的证据。原料药生产厂家至少应 从粗品的合成开始，不得采纳市售原料药粗品精制制备原料药，或者采

30、纳 市售游离酸 /碱经进一步成盐、 精制制备原料药。（注：不适用于原料药为无 机化合物的情形，以及市售游离酸 /碱本身即为已批准上市原料药的情形）“起始原料” 是一种用于生产某原料药的原料，中间体，或一种原料，其用于生产 原料药的差不多结构在产品中得以保留的物料。原料药的起始原料的化学性质和结构一样是确定的。 原料药的起始原料能够是购买品，通过合同或商业协议由一家或多家 供应商提供，也能够是原料药生产商自己生产。生产商应该设计并文件化原料药生产的起始点。对合成工艺而言，该 起点通常认为是“起始原料” 。生产治理1、生产打算或批生产指令（包装指令）的预备与公布：生产部按相应的 SOP 制定生产打

31、算或批生产指令 （包装指令），经质量 保证部复核签字后，下达到车间。合成区域和发酵区域可能并例安装了相 同生产设备，可同时生产不同批号的产品，因此不同批号的生产打算或批 生产指令可同时下达，但应禁止同时生产不同品种的产品。精干包区域一 样同时只生产一个批号的产品，生产打算或批生产指令（包装指令）应按 批发放。生产治理2、物料的预备发放： 按照生产打算或批生产指令（包装指令）车间治理人员开具“限额领 料单”，由各工序负责人复核、车间主任审核、签字后，交仓库保管员，保管员复核后按单备送物料，领发双方核对无误后办理交接手续并记录。实 际生产时可按天或按一定的生产周期领发。生产治理3、开工预备： 生产

32、前操作人员生产前应确认： 生产现场卫生符合要求，清场合格，洁净区有前次“清场合格证” （副 本）。设备清洁完好，有“已清洁”和“完好”标记。计量器具与称量范畴 相符，清洁完好，有“检定合格证”并在检定有效期内。所有物料、半成 品均核对正确。生产治理4、生产操作：严格执行批生产（包装）指令、工艺规程及 SOP,不得随意变更。 关键的称重、量取或分装操作应有复核或有类似的操纵手段。 应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范 畴应按照往常的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收 率的各种偏差进行调查,以确定偏差对有关批次产品质量的阻碍或潜在阻 碍。生产治理应遵循工艺规

33、程中有关时限操纵的规定,以保证中间体和原料药的质 量。发生偏差时,应作记录并进行评判。时限操纵并不适用于加工至某一 目标值（例如 PH 调剂、氢化、干燥至预设标准）的情形,因为反应终点或 加工步骤的完成是按照中间操纵的取样和检验来确定的。生产治理 需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放,以确保其适用性。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规 程，并采取有效的防范措施。生产治理5、工序治理宜采取有效的措施防止混淆和差错，防止交叉污染及微生 物污染。各工序、各设备和物料均有明确的状态标记，并进行定置治理。如有充分的操纵，同一中间体或原料药的残留物能够带入后续的数个 批次中，

34、例如黏附在微粉机壁上的残留物、离心出料后残留在离心机筒体 内的潮湿结晶、将物料转至下一工艺步骤时无法从反应器中完全放尽的物 料。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分 布有不利阻碍。生产操作应防止中间体或原料药被其它物料污染，投料尽 量采取密闭投料的方式，直截了当接触物料的进出料口和管道口平常应有 爱护措施。生产治理原料药精干包区域每批生产终止应按规定的清场规程进行清场并做好 清场记录。包装工序更换品种及规格或批号时，余外的标签及包装材料应全部处 理，不得在生产现场留有上次生产遗留的标签和包装材料，更换品种的清 场必须由清场者认真填写“批清场记录” ，由班组长检查清场对象

35、及记录后 签署检查情形并签字，最后经 QA 检查员确认并发放“清场合格证” 。生产治理6、中间体监控和生产过程操纵应综合考虑所生产中间体和原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对 产品质量阻碍的大小等因素来确定中间体操纵标准、检测类型和范畴。前 期生产的中间体操纵标准能够松一些，越接近成品，中间体操纵的标准越 严（如分离和纯化）。中间体的监控应由质量部门的人员负责。生产治理 生产过程操纵可由生产部门有资质的人员来承担，过程操纵的目的是 为了监控和调整工艺，只要工艺调整的范畴是在质量治理部门预先规定的 限度以内，对工艺的调整可不必经质量治理部门事先批准，但必须有相应 的记录。生产治理7、批的划分原则

36、和原料药或中间体的混合： 连续生产的原料药，在一定时刻间隔内生产的在规定限度内的均质产 品为一批。间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在 规定限度内的均质产品为一批。中间体的批号可与最后原料药的批号相一 致，也可互相独立。生产治理 混合是指将符合同一质量标准的中间体或原料药合并以得到均一的中 间体或原料药的工艺过程。今后自同一批次的各部分产品（如同一结晶批 号的中间体分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间体合并在一起作 进一步加工可作为生产工艺的组成部分论处，而不作混合。生产治理 不得将不符合质量标准的批次与其它批次相混合，以使混合后的批次 符合质量标准。拟混合的每批产品均应

37、按规定的工艺生产、单独检验并符 合相应质量标准后，方可混合处理。混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。 如混合可能对产品的稳固性产生不利阻碍，则应对最终混合的批次进 行稳固性考察。混合批次的有效期应按照参与混合的最早批次尾料或产品的生产日期 来确定生产治理8、原料药或中间体的包装 能够重复使用的容器，应按书面规程清洁，并去除或涂毁容器上原有 的标签。需外运的中间体或原料药的容器应采纳专门方式密封，一旦密封破旧 或遗失，能使收货者警觉地意识到内容物可能已有变动。生产治理9、不合格中间体或原料药的治理 不合格的中间体和原料药一样可进行返工或重新加工。不合格物料的 最终处理情形应有记录。差不

38、多产生交叉污染的中间体和原料药必须销毁。生产治理 通常能够将不符合质量标准的中间体或原料药返回工艺过程，按既定 生产工艺中的步骤重结晶或进行其它化学或物流处理（如蒸馏、过滤、层 析、粉碎）。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺 步骤列入常规的生产工艺中。经中间操纵检测表明某一个工艺步骤尚未完成，从而连续进行该步骤 的操作属正常工艺，不属于返工。将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属 返工，除非此步骤已列入常规的生产工艺中。应对此类返工认真加以评估， 以确保中间体或原料药的质量未因可能生产副产物和过度反应物而收到不 利阻碍。生产治理 专门情形下，不合格的中

39、间体和原料药可通过新的工艺过程来进行重 新加工。应对重新加工的批次进行评估、检验及稳固性考察（必要时） ，并 有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量 相同。同步验证往往是验证重新加工规程（如何进行返工）和预期结果。如果只有一批产品需重新加工；一旦被认可，即可写一份报告，该批即可 放行。生产治理10、物料和溶剂的回收如有经批准的回收方法，且回收的物料符合与预定用途相适应的质量 标准，则能够（从母液或滤液中）回收反应物、中间体或原料药。溶剂能够回收，并在相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过 程进行操纵和检测，以确保回收的溶剂在重新使用或与其它批准的溶剂混 合前，符合

40、适当的质量标准。新奇的和回收的溶剂和试剂混合后，如果有足够的检验数据表明其可 适用于生产工艺，则两者能够混合。使用回收的溶剂、母液和其它物料应 有完整的记录。生产治理11、生产过程偏差处理治理偏差范畴包括物料平稳超出收率的合格范畴；生产过程时刻操纵超出 工艺规定范畴；生产过程工艺条件发生偏移、变化，生产过程中设备突发 专门，可能阻碍产品质量；产品质量（含量、外观等）发生偏移；标签有 用数、剩余数与领用数发生差额和生产中的其他专门情形等。生产治理偏差处理原则：确认经处理不能阻碍最终产品的质量，符合规格标准， 安全、有效。确认不阻碍产品最终质量的情形下连续加工。 确认不阻碍产品质量的情形下进行返工

41、，或采取补救措施。 确认不阻碍产品质量的情形下采取再回收、再利用措施。 确认可能阻碍产品质量，应报废或销毁。生产治理11、批生产记录的审核与治理每一个中间体和原料药都应有批生产记录，包括每一批生产和操纵有 关的完整资料。空白批生产记录在发放前应该审核，以确定是正确的版本。 记录在发放时应该用特定的批号或识不号编号，并有日期和签名。关于连 续生产的产品，在最终批号确定前，能够用识不号加日期和时刻作为专门 的区分。批生产记录要真实、详细、准确、及时；治理人员要及时复核、 签字并对发生的专门和偏差作出调查、讲明和处理，详细记录。批生产记 录可按中间体和原料药分开治理。生产治理原料药批生产记录的要紧内

42、容应包括： 产品品名、规格（执行的质量标准） 、批号、执行工艺规程（或 SOP） 编号、生产日期、批产量、生产前检查记录（清洁卫生、设备状况、文件、 清场合格证、环境参数记录等） 、物料核对及称量复核记录、使用的要紧设 备及参数设置核对记录、关键工艺参数记录（温度、压力、反应时刻等） 、 具体操作过程记录、过程操纵及中间体取样操纵记录、特定状态或时刻内 的实际收率、清场及检查记录、偏差及专门情形记录及调查处理（包括返 工记录）、各种化验单及状态标志凭证、标签样张，产品开释审查单、操作 人员和操作中关键步骤的直截了当检查人或审核人的签名、生产主管人员 审核签字和 QA 人员审核签字。生产治理 原

43、料药批审核的重点是原料及中间体的称量是否有人复核，关键工艺 参数是否与工艺规程一致，每步的收率的否在规定的限度之内，生产过程 偏差处理的是否通过调查与处理，中间体及生产过程操纵和原料药检测结 果是否复核质量标准要求。生产治理采纳发酵工艺生产原料药的专门要求 生产工艺的所有时期都应确立必要的操纵，以保证中间产品或原料药 的质量，发酵步骤此前的步骤（如建菌种的种子库）应在必要的工艺操纵 条件下进行，包括由小瓶菌种取出至生产使用的菌种培养或发酵过程。应采纳适当的设备和环境操纵手段将污染的风险降低到最低程度。环 境操纵的合格标准和监控频率应按照生产步骤和生产条件（敞口、密闭或 封闭系统）确定。生产治理1、种子库的爱护和记录的储存 只有经授权的人员方能进入种子库； 种子库的储存条件应能保持菌种活力并防止污染； 种子库中小瓶菌种的使用和储存条件应有记录； 应对种子库定期监控，以确定其适用性。生产治理2、种子培养或发酵 需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应采 纳密闭或封闭系统。如果初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液） 使用敞口容器操作，应有操纵措施和规程将无人的