从最新指南看抗血小板药物的选择

1、1从最新指南看卒中抗血小板治疗的选择L.CN.GM.01.2013.0524目录 卒中防治现状与进展概述 阿司匹林在卒中新指南抗栓治疗的地位 阿司匹林防治卒中获益的循证证据 阿司匹林作用于动脉粥样硬化全程 拜阿司匹灵的优势2我国脑卒中死亡率短暂下降后重新呈上升趋势31985-2009年中国城乡居民脑卒中死亡率中华流行病学杂志2011年9月第32卷第9期近50年来脑卒中风险控制趋势JAMA.2006:2939-2946近50年来随着危险因素控制的推广，脑卒中10年风险逐渐降低，但终身（Lifetime）风险并未降低，提示脑卒中预防应长期化n=9152，Framingham及其子代研究人群脑卒中急

2、性期再灌注治疗率稳步增长但使用率仍较低院内死亡率呈下降趋势脑卒中再灌注治疗临床使用率上升Stroke. published online May 8, 2012NASIS Registry(n=6279)0406080100201990年前抗栓治疗39.8%88.9%抗栓治疗变化(%)P0.05圆圈代表每个研究的权重，是通过每项研究事件发生率的倒数计算出来的汇总59项自1960至2009年的脑卒中RCT研究，n=66157Circulation. 2011;123:2111-2119.1990年后抗栓治疗2468101219601970198019902000每年卒中复发率(%/年)研究开始年

3、脑卒中药物治疗50年抗血小板是降低脑卒中复发的重要治疗之一从脑卒中防治趋势看抗血小板治疗随着预期寿命的延长以及社会的老龄化进程，脑卒中高危患者常规的降压降脂等危险因素控制并不足以降低终身脑卒中风险，抗血小板治疗等其他预防手段是必要的尽管再灌注治疗临床使用率稳步升高，但仍有大部分患者不适宜/未及时接受该治疗，包括阿司匹林在内的药物抗栓仍是最常用、最便捷的治疗手段近50年的脑卒中二级预防药物治疗研究提示，阿司匹林是预防脑卒中复发的基础用药7目录 卒中防治现状与进展概述 阿司匹林在卒中新指南抗栓治疗的地位 阿司匹林防治卒中获益的循证证据 阿司匹林作用于动脉粥样硬化全程 拜阿司匹灵的优势8ACCP9简

4、介第九版美国胸科医师学会抗栓治疗及预防血栓形成指南（ACCP9），于2012年2月7日颁布，刊登在 CHEST 杂志上此版指南在第8版基础上，结合最新循证医学证据，给出了血栓性疾病预防、治疗和长期管理最全面综合的建议。9Chest 2012;141;e152S-e184S新指南对不同人群抗栓治疗进行了全面阐述10美国胸科医师学会(ACCP)于2012年2月7日公布了第9版抗栓治疗和血栓形成预防临床实践指南，该版指南提供了主要临床领域的危险分层和推荐，包括抗凝治疗循证管理、非手术患者预防静脉血栓栓塞（VTE）、非整形外科的手术患者预防VTE、整形外科手术患者预防VTE、抗栓治疗围术期管理、深静脉

5、血栓（DVT）的诊断、VTE疾病的抗栓治疗、肝素诱发的血小板减少症防治、房颤抗栓治疗、瓣膜病的抗栓和溶栓治疗、缺血性卒中的抗栓和溶栓治疗、心血管疾病的一级和二级预防、外周动脉疾病的抗栓治疗、VTE/血栓形成倾向/抗栓治疗与妊娠、新生儿和儿童的抗栓治疗等方面。Chest 2012;141;e152S-e184SACCP9对卒中急性期抗血小板治疗只推荐阿司匹林11对于急性缺血性卒中或TIA患者，推荐早期(48h内)服用阿司匹林160325mg优于不用阿司匹林（证据级别）CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e601S-e636S新指南推荐阿司匹林作为卒中长期防治的抗血小板药物12对于

6、有缺血性卒中或TIA史的患者，推荐长期使用阿司匹林75-100mg/d（证据级别1A）CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e637Se668S2012英国皇家医师学会发表卒中新指南132012年9月，英国皇家医师学会发表了卒中国家临床指南第四版Royal College of Physicians 2012本指南涵盖的成人卒中管理内容包括：u卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）u蛛网膜下腔出血（SAH）未涵盖的内容：u卒中一级预防本指南的目的是提高卒中患者的护理质量新指南推荐TIA患者及早使用阿司匹林14Royal College of Physicians 2012对于已确诊TI

7、A的患者，应迅速接受阿司匹林或氯吡格雷（起始剂量分别为300mg和75mg）及他汀治疗卒中国家临床指南新指南推荐缺血性卒中患者在急性期即开始并长期使用阿司匹林15卒中国家临床指南所有急性卒中患者，若脑成像排除了原发性脑出血，应尽早（确保24小时内）使用抗血小板药物，之后使用阿司匹林300mg持续2周,并在此期间启动长期抗栓治疗Royal College of Physicians 2012目录 卒中防治现状与进展概述 阿司匹林在卒中新指南抗栓治疗的地位 阿司匹林防治卒中获益的循证证据 阿司匹林作用于动脉粥样硬化全程 拜阿司匹灵的优势16 我国卒中负担沉重European Heart Journ

8、al (2012) 33, 213220Stroke.2008; 39: 1668-1674Stroke. 2011;42:3651-3654 我国至少有700万卒中病人患病数高 我国每年卒中死亡数约160万死亡率高 卒中复发率约为11.2%复发率高 我国卒中每年医疗支出约400亿医疗费用高 以每年8.7%的速度增长增长速度快抗栓治疗是脑梗死急性期的关键措施之一溶栓、抗栓l 早期血管再通恢复 缺血脑组织的灌注l 改善脑循环Stroke.2007; 38: 1655-1711 中华神经科杂志2010年2月第43卷第2期TXA2途径途径Rev Esp Cardiol.2001 Oct;54(10)

9、:1127-34.阿司匹林环氧化酶（环氧化酶（COX）抑制剂）抑制剂阿司匹林抗血小板聚集，抑制血栓形成阿司匹林抗血小板聚集，抑制血栓形成BMJ2000:320:692-696阿司匹林是脑梗死急性期有效治疗手段之一CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1641-493.0%3.2%3.4%3.6%3.8%4.0%14%治疗治疗4周死亡率周死亡率%阿司匹林对照P=0.043.3%3.9%卒中早期死亡率降低 14阿司匹林降低卒中早期死亡率中国413家医院、21106例患者参加，发病后48小时内开始

10、服用阿司匹林（160mg/d），并维持至少4周阿司匹林显著降低急性期死亡率及梗死复发率Stroke,2000;31:1240-1249CAST中国急性脑梗死研究：21106例起病48hrs内脑梗死患者，ASA160mg/d vs Plac. 4WsIST国际脑梗死研究：19435例起病48hrs内脑梗死患者，ASA300mg/d vs Plac. 14days复发缺血性卒中 非未来卒中性死亡 全因死亡未来卒中或死亡获益/1000 7 SD 1 4 SD 2 5 SD 2 9 SD 32P 0.000001 0.05 0.05 0.001 患者百分比阿司匹林对照IST/CAST 荟萃分析尽早使用

11、 获益更多 CAST Collaborative Group. Lancet 1997;349:16419.始发症状距治疗时间（小时）事件发生率（%）0-10-20-30-400-37-1213-2425-484-6-36%-15%3%-12%-13%卒中指南推荐用于卒中急性期的抗血小板药物目前仅有阿司匹林2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南确诊缺血性卒中后，应尽早给予足量阿司匹林（150300mg/d）经2周急性期治疗后改为预防剂量50150mg/d，终身服用指南推荐的卒中急性期抗血小板治疗目前仅有阿司匹林氯吡格雷预防卒中复发不优于阿司匹林联合氯吡格雷预防卒中复发并不优于单用阿司匹林高危患者

12、联用氯吡格雷主要终点无获益阿司匹林作为脑卒中/TIA患者二级预防用药时， 可显著降低脑卒中风险达西洛他唑降低卒中复发与阿司匹林相比无明显差异单用双嘧达莫降低卒中复发疗效不优于阿司匹林最新抗血小板药卒中二级预防疗效未发现优于阿司匹林阿司匹林是迄今为止卒中长期抗栓治疗获益无法撼动的根基Lancet 1996; 348: 132939N Engl J Med 2012;367:817-25.N Engl J Med 2006;354:1706-17.Arch Intern Med. 1999;159:1248-1253Lancet Neurol2008; 7: 49499Journal of the

13、 Neurological Sciences 143（1996）1-13Lancet 2011; 377: 201322ATT2009荟萃分析 阿司匹林显著降低缺血性卒中复发率Lancet 2009; 373: 1849602009年5月30日，Lancet上发表了ATC2009荟萃分析：共入选16个二级预防试验，17000例高危患者。共统计43000人年数、3306个严重的血管事件缺血性脑卒中男性女性总计0.73（0.50-1.06）0.91（0.52-1.57）0.78（0.61-0.99）0 . 5 0 0 . 7 5 1 . 0 1 . 2 5 1 . 5951234553140176

14、P = 0.04事件（发生率/年）阿司匹林组 安慰剂组每年事件发生比率阿司匹林： 安慰剂阿司匹林组更佳 阿司匹林组更差CAPRIE研究 未证实对于卒中患者的治疗氯吡格雷优于阿司匹林 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939.N=19185,ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d,1-3yrs有利于阿司匹林有利于氯吡格雷RRR（）人群 危险降低 95%CI(%) P值MI患者 -3.7% -22.1-12 0.66PAD患者 23.8% 8.9-36.2 0.0028全部患者 8.7% 0.3-16.5 0.043-40 -

15、30 -20 -10 0 10 20 30 40 无差异ACCP9指南明确指出氯吡格雷预防卒中复发疗效不优于阿司匹林28Chest 2012;141;e601S-e636SCAPRIE研究结果未能证实氯吡格雷在预防卒中复发方面的疗效优于阿司匹林 即使是terutroban疗效亦不优于阿司匹林PERFORM研究： terutroban不优于阿司匹林一级复合终点比例%20151050012243642terutroban阿司匹林随机、双盲、平行研究，n=19120，terutroban 30mg/天 vs 阿司匹林100mg/天。平均随访28.3个月，主要疗效终点为致命性或非致命性缺血性卒中、致命

16、性或非致命性心肌梗死、或其它血管性死亡（排除出血性死亡）的复合性终点。The Lancet, 25 May 2011 doi:10.1016/S0140-6736(11)60600-4SPS3研究结果不支持阿司匹林联合氯吡格雷用于皮质下小卒中的治疗研究结果显示，对于进行抗血小板干预的患者，较单用阿司匹林组，阿司匹林联合氯比格雷组降低卒中复发疗效不显著，且增加严重出血风险。发生率%所有严重出血单用阿司匹林阿司匹林联合氯吡格雷1.10%2.10%0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%所有卒中单用阿司匹林阿司匹林联合氯吡格雷2.70%2.50%0.00%1.00%2.00%3.

17、00%N Engl J Med 2012;367:817-25P 0.001P =0.48阿司匹林是预防卒中复发抗血小板治疗的金标准Lancet.2011 Jun 11;377(9782):2013-22依从性好药物经济学疗效显著BMJ 2003; 327; 1264Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4;260-262;阿司匹林是2010AHA/ASA卒中/TIA指南IA级推荐的抗血小板药物指南进一步明确：阿司匹林在预防卒中复发治疗中的基石地位Stroke 2011;42;227-276反思阿司匹林防治卒中缘何其在急性期、长期防治中的基石地位无法撼动？目录

18、卒中防治现状与进展概述 阿司匹林在卒中新指南抗栓治疗的地位 阿司匹林防治卒中获益的循证证据 阿司匹林作用于动脉粥样硬化全程 拜阿司匹灵的优势34追本溯源：阿司匹林作用于动脉粥样硬化全程，而非某一阶段高血压 糖尿病 血脂异常 吸烟 肥胖 早发冠心病家族史 50岁以上 心肌梗死 卒中 心血管死亡阿司匹林抑制血小板激活抑制血管炎症因子抗氧化应激保护血管内皮功能促进NO释放抑制平滑肌细胞增殖逆转血管重构减少斑块面积稳定斑块减少心血管事件 阿司匹林有效抑制血管炎症因子阿司匹林有效抑制血管炎症因子Circulation 2002, 106:1282-1287:n=5 评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎

19、症作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30 mg/L)治疗*P0.001n=5抑制（百分比）sICAM-1MCP-1TNF-IL-12p40安慰剂阿司匹林100500阿司匹林阿司匹林改善高血压患者改善高血压患者血管内皮功能血管内皮功能FMD（%）Clin. Cardiol. 24, 705-709 (2001)18例高血压患者服用162mg/d阿司匹林8周，评估阿司匹林对高血压患者内皮功能的作用 FMD: 血流介导的舒张功能， 用于评估血管内皮功能P0.0004 阿司匹林有效抑制血管平滑肌细胞增殖阿司匹林有效抑

20、制血管平滑肌细胞增殖Circulation 2000, 102:2124-2130水杨酸盐有效抑制血管平滑肌细胞增殖，且随着剂量增加抑制作用增强10%FCS:10%胎牛血清培养基第4天，洗涤细胞，将培养基更换为不含水杨酸的生长培养基 采用体外试验评估水杨酸盐对血管平滑肌细胞增殖的作用去除水杨酸盐后，血管平滑肌细胞重新以对照组相当的速度增殖100080604020024681010080604020024681001210%FCS5 mM SalWashn=310%FCS0.1 mM Sal1 mM Sal5 mM Sal细胞数（103）细胞数（103）n=3P 0.01P 0.01阿司匹林有效

21、阿司匹林有效延缓延缓血管重构血管重构Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2009) 36, 162168 评估长期服用阿司匹林对高果糖餐大鼠(FFR)肾颈动脉血管重构的作用。（果糖餐大鼠(FFR)为代谢综合症试验模型） 大鼠随机分为4组，每组8只。其中对照组大鼠随意饮用食物和水；对照+阿司匹林组大鼠于试验最后6周在饮用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR组大鼠饮用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林组大鼠饮用10%果糖溶液12周，同时于试验最后6周在饮用水中加入阿司匹林L/M ratio: 为管腔内径/中膜厚度的比值，用于衡量颈动脉血管重构的指标 左侧颈总动脉管腔内径/中膜厚度的比值对照组对照+阿司匹林组FFR组FFR+阿司匹林组与对照组相比，FFR组颈动脉L/M比值发生显著变化 FFR+阿司匹林组L/M比值与对照组相似，表明阿司匹林可有效延缓颈动脉血管重构3020100P0.05P0.05 阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积Circulation 2002, 106:1282-1287 评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠斑块组成、动脉粥样硬化形成的作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林30