药物介绍PPT学习教案

1、会计学1药物的杂质与限量药物的杂质与限量1杂质的检查方法杂质的检查方法2一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法3特殊杂质的检查方法特殊杂质的检查方法 4 第1页/共50页一、一、药物的杂质与纯度药物的杂质与纯度第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量杂质杂质任何影响药品纯度的物质均称为杂质。任何影响药品纯度的物质均称为杂质。杂质杂质无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害。甚至对人体健康有害。 第2页/共50页药品纯度药品纯度指药物的纯洁程度，是反映药品质量的一项重指药物的纯洁程度，是反映药品质量的一项重要指标。要指标。主要由药品质量标准

2、中的主要由药品质量标准中的“检查检查”项下的杂质项下的杂质检查来控制。检查来控制。 第3页/共50页注意注意药物纯度与化学纯度的区药物纯度与化学纯度的区别别药物纯度的评价药物纯度的评价应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。 第4页/共50页生产过程中引生产过程中引入入药物在合成过程药物在合成过程中未反应的原料中未反应的原料、中间体和副产、中间体和副产物、物、所用的试剂所用的试剂、溶剂、还原剂、溶剂、还原剂 、金属器皿、装金属器皿、装置等。置等。 贮藏过程中引入贮藏过程

3、中引入外界条件的变化或外界条件的变化或微生物的作用可能微生物的作用可能发生的水解、氧化发生的水解、氧化、异构化、晶型转化异构化、晶型转化、聚合等变化而产生聚合等变化而产生的有关杂质。的有关杂质。二、杂质的来源二、杂质的来源 第5页/共50页胺化ClClClClSO2ClSO2ClClClSO2NH2SO2ClClClSO2NH2SO2NH2胺化ClSO4HNH4OHNH4OH氯磺化示例：示例：双氯非那胺的生产双氯非那胺的生产 原料残留：邻二氯苯原料残留：邻二氯苯 中间体分解：氯化铵中间体分解：氯化铵分解分解NH4Cl 原料药生产中引入的杂质原料药生产中引入的杂质 第6页/共50页示例示例 肾上

4、腺素注射液肾上腺素注射液 抗氧剂抗氧剂焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠 稳定剂稳定剂EDTA-2NaHOHOCOHHCH2NHCH3肾上腺素肾上腺素磺酸肾上腺素磺酸 制剂生产中引入的杂质制剂生产中引入的杂质肾上腺素肾上腺素 第7页/共50页光学异构体光学异构体 例例. 肾上腺素左旋体的升压作用是右旋体的肾上腺素左旋体的升压作用是右旋体的12 倍倍 盐酸普萘洛尔左旋异构体的盐酸普萘洛尔左旋异构体的 - 受体阻断受体阻断 作用比右旋体大作用比右旋体大60倍。倍。 无效、低效异构体或晶型无效、低效异构体或晶型几何异构体（顺式体，反式体）几何异构体（顺式体，反式体）例例. 维生素维生素A全反式的生物活性最高全反式

5、的生物活性最高 第8页/共50页多晶型多晶型 晶型不同，理化常数、溶解度、稳定性晶型不同，理化常数、溶解度、稳定性、体内吸收和疗效也不同。、体内吸收和疗效也不同。 例例. 无味氯霉素有多晶现象，无味氯霉素有多晶现象，B晶型易被酯酶晶型易被酯酶水解而吸收，为有效晶型，而水解而吸收，为有效晶型，而A晶型则不易被晶型则不易被酯酶水解，活性很低。酯酶水解，活性很低。 第9页/共50页 药物贮藏中引入的杂质药物贮藏中引入的杂质水解反应水解反应：吲哚美辛吲哚美辛酰胺键酰胺键易发生水解反应的结构：易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、酯、内酯、酰胺、 卤代烃、苷类等卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：易发生

6、氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、醚、醛、酚羟基、 巯基、亚硝基、巯基、亚硝基、 双键等双键等氧化反应氧化反应：利血平利血平氧化产物无降压作用氧化产物无降压作用第10页/共50页卡比马唑的合成过程：卡比马唑的合成过程： ClCH2CHOC2H5OC2H5CH3NH2, CH3OH胺化CH2CHOC2H5OC2H5H3CHNKSCN环合NNCH3SHClCOOC2H5,C5H5N缩合NNCH3SCOOC2H5NNCOOC2H5SCH3(甲巯咪唑） 甲巯咪唑即是卡比马唑合成中的中间体，也是甲巯咪唑即是卡比马唑合成中的中间体，也是 贮存过程中的分解产物。贮存过程中的分解产物。 第11页/共50页三、杂

7、质的种类与分类三、杂质的种类与分类按来源分按来源分一一般般杂杂质质在自然界中分布较广泛，在多种在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。如酸、碱、水分、氯入的杂质。如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐等化物、硫酸盐、重金属、砷盐等特特殊殊杂杂质质在个别药物的生产和贮藏过程中在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。如阿司匹林中的游引入的杂质。如阿司匹林中的游离水杨酸、甲硝唑中的离水杨酸、甲硝唑中的2-甲基甲基-5-硝基咪唑等。硝基咪唑等。第12页/共50页按毒性分按毒性分信号杂质信号杂质本身一般无害，但其含量的本身一般无害，但其含量的多

8、少可以反映出药物的纯度多少可以反映出药物的纯度水平，称其为水平，称其为“信号信号”杂质杂质。如氯化物、硫酸盐等属于。如氯化物、硫酸盐等属于信号杂质。信号杂质。毒性杂质毒性杂质对人体有毒害的杂质。如重对人体有毒害的杂质。如重金属、砷盐、氰化物等应严金属、砷盐、氰化物等应严格加以控制，以保证用药安格加以控制，以保证用药安全。全。 第13页/共50页有机杂质有机杂质残留溶剂残留溶剂 无机杂质无机杂质 按按化化学学类类别别和和特特性性分分类类合成中未反应完全的原料、中合成中未反应完全的原料、中间体、副产物、降解产物等间体、副产物、降解产物等 生产中使用的有机溶剂生产中使用的有机溶剂 来源于生产过程，一

9、般是已知来源于生产过程，一般是已知的和确定的，直接影响药物的的和确定的，直接影响药物的稳定性，反映生产工艺情况稳定性，反映生产工艺情况 第14页/共50页四、杂质的限量四、杂质的限量定义定义药物中所含杂质的最大允许量。药物中所含杂质的最大允许量。计算计算供试品的量供试品的量杂质的最大允许量杂质的最大允许量杂质限量杂质限量100 供试品的量供试品的量体积体积标准液浓度标准液浓度100 %100SVC(%)L 百分之几或百万分之几（百分之几或百万分之几（ppm）表示表示 第15页/共50页 第16页/共50页%100SVCL 注意事项：平行操作原则注意事项：平行操作原则。 对照法对照法 第17页/

10、共50页在供试品溶液中加在供试品溶液中加入一定量的试剂，入一定量的试剂，在一定反应条件下在一定反应条件下不得有正反应出现，不得有正反应出现，从而判断供试品中从而判断供试品中所含杂质是否符合所含杂质是否符合限量规定限量规定灵敏度法灵敏度法取一定量供试品依取一定量供试品依法检查，测定特定法检查，测定特定待检杂质的参数与待检杂质的参数与规定的限量比较，规定的限量比较，不得更大。不得更大。比较法比较法 第18页/共50页示例示例3-1 3-1 茶苯海明中氯化物的检查茶苯海明中氯化物的检查已知：已知：20025g30. 0S ml/g10C ml5.1V 求：求：L L？解解：%04.0%1002002

11、530.05.11010%100SVCL6 第19页/共50页示例示例3-2 谷氨酸钠中重金属的检查谷氨酸钠中重金属的检查已知：已知：S1.0g C10g/ml L10106求：求：V？解：解：)ml(0.110100.11010CSLV66 第20页/共50页示例示例3-3 肾上腺素中酮体的检查肾上腺素中酮体的检查解解：)ml/g(1015. 1100143505. 01001EAC6%1cm1 酮体酮体%1cm1E%06. 0%100100 . 21015. 1100%CC(%)L36 样品样品酮体酮体已知：已知：=435 A=0.05求：求：L？ml/g100 .21002 .0C3样样

12、品品 第21页/共50页示例示例3-4 卡比马唑片中甲巯咪唑的检查卡比马唑片中甲巯咪唑的检查%1.0%100101000205100100%CCL 样品样品杂质杂质计算计算注意注意单位一致单位一致稀释体积稀释体积 ppm的表示方法的表示方法TLC法法 杂质对照品法杂质对照品法 解解：卡比马唑片规格：卡比马唑片规格：5mg第22页/共50页第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法一、杂质的研究规范一、杂质的研究规范（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名 项目名称项目名称 杂质的杂质的 化学名化学名以某类以某类杂质名杂质名根据检根据检测方法测方法选用选用肾上

13、腺素中肾上腺素中的的“酮体酮体” 利巴韦林中利巴韦林中的的“有关物有关物质质” “杂质吸杂质吸光度光度” 第23页/共50页（二）杂质检查项目的确定（二）杂质检查项目的确定 确定原则：针对性确定原则：针对性 原料药和制剂中的杂质原料药和制剂中的杂质 根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目 规定降解产物和毒性杂质的检查项目规定降解产物和毒性杂质的检查项目 新药：经研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中新药：经研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中 出现的杂质和降解产物。对在合成、纯化和贮出现的杂质和降解产物。对在合成、纯化和贮 存中实际存在的杂质和潜在的

14、杂质进行研究，存中实际存在的杂质和潜在的杂质进行研究， 包括无机杂质、有机杂质及残留溶剂。包括无机杂质、有机杂质及残留溶剂。 第24页/共50页单一对映体药物单一对映体药物 其可能共存的其他对映体应作为杂质检查其可能共存的其他对映体应作为杂质检查 消旋体药物消旋体药物 当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时， 应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查 项目。项目。 第25页/共50页（三）杂质限度的确定（三）杂质限度的确定 确定原则：确定原则：合理性合理性 在确保用药安全有效的前提下，在确保用药安全有效的前提下，应

15、考虑：生产的可行性及批与批之间的正常波动及应考虑：生产的可行性及批与批之间的正常波动及药品本身的稳定性药品本身的稳定性 根据每日剂量来制订质控限度根据每日剂量来制订质控限度有机杂质的限度规定应包括：每一个已知杂质、未知有机杂质的限度规定应包括：每一个已知杂质、未知 杂质及总杂质。杂质及总杂质。仿制药品的杂质限度，应与已上市产品进行质量对比仿制药品的杂质限度，应与已上市产品进行质量对比 研究。研究。 第26页/共50页药物药物最大日剂量最大日剂量报告限度报告限度a鉴定限度鉴定限度b质控限度质控限度c原料药原料药2g2g0.05%0.03%0.10%或或1.0mg0.05%0.15%或或1.0mg

16、0.05%制剂制剂1g1g1mg110 mg10mg-2g2g10mg 10mg-100mg100mg-2g2g0.1%0.05%1.0%或或5 g 0.5%或或20 g 0.2%或或2mg 0.10% 1.0%或或50 g 0.5%或或200 g 0.2%或或3mg 0.15%原料药与制剂的杂质限度原料药与制剂的杂质限度 第27页/共50页a. 报告限度（报告限度（reporting threshold）：）：超出此限超出此限度的度的 杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检检 测数据。测数据。 b. 鉴定限度（鉴定限度（identification

17、 threshold）：）：超出超出此限此限 度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。 c. 质控限度（质控限度（qualification threshold）：）：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。度高于此限度，则应有充分的依据。 第28页/共50页（四）杂质检查方法的选择与验证（四）杂质检查方法的选择与验证用于杂质检查的分析方法要求专属、灵敏用于杂质检查的分析方法要求专属、灵敏 。专属性：专属性：根据原料药或制剂的生产工艺及储存条件，根据原料药或制剂的生产工艺及储存条件

18、，以中间体、立体异构体、粗品、重结晶母液、经加速以中间体、立体异构体、粗品、重结晶母液、经加速破坏性试验后的样品作为测试品进行系统适用性研究破坏性试验后的样品作为测试品进行系统适用性研究，考察产品中各杂质峰及主成分峰相互间的分离度是，考察产品中各杂质峰及主成分峰相互间的分离度是否符合要求。否符合要求。 采用采用HPLC法检查有机杂质时，常采用梯度洗脱法检查有机杂质时，常采用梯度洗脱。 检测限：检测限：要符合质量标准中对杂质限度的要求，最要符合质量标准中对杂质限度的要求，最 低检测限不得大于该杂质的报告限度。低检测限不得大于该杂质的报告限度。 第29页/共50页二、杂质的常用检查方法二、杂质的常

19、用检查方法物理性质物理性质外观外观性状性状分配分配或吸附或吸附 化学性质化学性质性质差异性质差异对光对光的吸收的吸收 第30页/共50页与试剂产生颜色与试剂产生颜色与试剂产生沉淀与试剂产生沉淀与试剂产生气体与试剂产生气体杂质杂质（一）化学方法（一）化学方法 第31页/共50页1.显色反应检查法显色反应检查法杂质与试剂产生颜色杂质与试剂产生颜色 比色法比色法示例示例3-5 氯硝柳胺中氯硝柳胺中5-氯水杨酸和氯水杨酸和2-氯氯-4-硝基苯胺的检查硝基苯胺的检查CONHNO2ClClOH+ FeCl3Fe/3ClOHOOHClOOONH2ClO2N+ NaNO2 + 2HClN2+Cl-ClO2N+

20、 NaCl + 2H2ON2+Cl-ClO2N+NHCH2CH2NH2NClO2NNNHCH2CH2NH2氯硝柳胺氯硝柳胺5-氯水杨酸氯水杨酸2-氯氯-4-硝基苯胺硝基苯胺 5-氯水杨酸的检查氯水杨酸的检查 检查原理检查原理 + FeCl3Fe/3ClOHOOHClOOO 第32页/共50页 2-氯氯-4-硝基苯胺的检查硝基苯胺的检查 NH2ClO2N+ NaNO2 + 2HClN2+Cl-ClO2N+ NaCl + 2H2ON2+Cl-ClO2N+NHCH2CH2NH2NClO2NNNHCH2CH2NH2氨基磺酸铵的作用：将剩余的亚硝酸分解除去氨基磺酸铵的作用：将剩余的亚硝酸分解除去 2HN

21、O2+ 2H2NSO3NH42N2+ (NH4)2SO4+ H2SO4+H2O 第33页/共50页要求：要求：1min内不得出现浑浊内不得出现浑浊。2. 沉淀反应检查法沉淀反应检查法杂质与试剂产生沉淀杂质与试剂产生沉淀 比浊比浊重量法测定杂质的量重量法测定杂质的量 示例示例3-6 盐酸肼屈嗪中游离肼的检查盐酸肼屈嗪中游离肼的检查检查原理检查原理H2NNH2 +CHOOHHCOHNNH2+ H2O 第34页/共50页3.滴定法滴定法 滴定剂只与杂质反应，以一定浓度的滴定溶液滴滴定剂只与杂质反应，以一定浓度的滴定溶液滴定药物的杂质，可以定量地测定杂质的含量。定药物的杂质，可以定量地测定杂质的含量。

22、2Fe3+ 2KIH+2Fe2+ I2+2K+I2+2Na2S2O32NaI+ 2NaI + Na2SO4检查原理检查原理示例示例3-7 硫酸亚铁中高铁盐的检查硫酸亚铁中高铁盐的检查 第35页/共50页1. TLC 法法（1）杂质对照品法杂质对照品法（二）色谱方法（二）色谱方法方法方法 适用于已知杂质并能制备杂质对照品的情况适用于已知杂质并能制备杂质对照品的情况 样品样品对照品对照品 第36页/共50页示例示例3-8 枸橼酸乙胺嗪中枸橼酸乙胺嗪中N-甲基哌嗪的检查甲基哌嗪的检查判断结果判断结果供试品溶液如显与对照品相应的杂质斑点，其颜色与供试品溶液如显与对照品相应的杂质斑点，其颜色与对照溶液品

23、溶液主斑点比较，不得更深。对照溶液品溶液主斑点比较，不得更深。 供试品溶液：供试品溶液：枸橼酸乙胺嗪枸橼酸乙胺嗪（50mg/ml）对照品溶液：对照品溶液： N-甲基哌嗪对照品甲基哌嗪对照品(50 g/ml)点样点样 展开展开 晾干薄层板晾干薄层板检视斑点检视斑点 第37页/共50页（2）供试品溶液自身稀释对照法）供试品溶液自身稀释对照法 适用于杂质的结构不能确定，或无杂质对照品适用于杂质的结构不能确定，或无杂质对照品的情况。限于杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色相的情况。限于杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色相同或相近的情况下使用。同或相近的情况下使用。样品样品对照对照品品结果判断结果判断供试品溶液所

24、显杂质斑点与供试品溶液所显杂质斑点与自身稀释对照溶液或系列自自身稀释对照溶液或系列自身稀释对照溶液所显主斑点身稀释对照溶液所显主斑点比较，不得更深。比较，不得更深。 第38页/共50页示例示例3-11 吡罗昔康中有关物质的检查吡罗昔康中有关物质的检查供试品溶液：供试品溶液：20mg/ml对照溶液：对照溶液：0.2mg/ml结果判断：结果判断：供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液所所 显的主斑点比较，不得更深。显的主斑点比较，不得更深。 稀释稀释 第39页/共50页（3）杂质对照品法与供试品溶液自杂质对照品法与供试品溶液自 身稀释对照身稀释对照 法并用法并用 当药

25、物中存在多个杂质时当药物中存在多个杂质时，其中已知杂质有对照品时，采，其中已知杂质有对照品时，采用杂质对照品法检查；共存的未用杂质对照品法检查；共存的未知杂质或没有对照品的杂质，可知杂质或没有对照品的杂质，可采用供试品溶液自身稀释对照法采用供试品溶液自身稀释对照法检查。检查。 样品样品对照对照品品对照对照 第40页/共50页判断：判断： 供试品溶液如显杂质斑点不得多供试品溶液如显杂质斑点不得多于于2个，其中在与对照品溶液相同的个，其中在与对照品溶液相同的位置上所显杂质斑点的颜色与对照位置上所显杂质斑点的颜色与对照品溶液主斑点比较，不得更深，另品溶液主斑点比较，不得更深，另一杂质杂质的颜色与对照

26、溶液主斑点比较，不得更深。一杂质杂质的颜色与对照溶液主斑点比较，不得更深。示例示例3-13 盐酸黄酮哌酯盐酸黄酮哌酯中有关物质的检查中有关物质的检查 供试品溶液：供试品溶液： 20mg/ml对照溶液：对照溶液： 0.10 mg/ml对照品溶液：对照品溶液：3-甲基黄酮甲基黄酮-8-羧酸羧酸 0.10 mg/ml稀释稀释 NOOOOCH3HOOOOCH3黄酮哌酯3-甲基黄酮-8-羧酸NOOOOCH3HOOOOCH3黄酮哌酯3-甲基黄酮-8-羧酸 第41页/共50页（4）对照药物法）对照药物法 当无合适的杂质对照品，或者是供试品显示的杂当无合适的杂质对照品，或者是供试品显示的杂质斑点颜色与主成分斑

27、点颜色有差异，难以判断限量质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异，难以判断限量时，可用与供试品相同的药物作为对照品，此对照药时，可用与供试品相同的药物作为对照品，此对照药物中所含待检杂质需符合限量要求，且稳定性好。物中所含待检杂质需符合限量要求，且稳定性好。 第42页/共50页判断结果：判断结果：供试品溶液主斑点的位置与颜色应与对供试品溶液主斑点的位置与颜色应与对照品溶液的主斑点一致，如显杂质斑点，其颜色不得照品溶液的主斑点一致，如显杂质斑点，其颜色不得深于对照品溶液对应的杂质斑点，并不得有对照品溶深于对照品溶液对应的杂质斑点，并不得有对照品溶液以外的杂质斑点；供试品溶液除主斑点外，不得液以外的杂质

28、斑点；供试品溶液除主斑点外，不得显任何杂质斑点。显任何杂质斑点。示例示例3-14 马来酸麦角新碱中有关物质的检查马来酸麦角新碱中有关物质的检查供试品溶液供试品溶液 ：5mg/ml供试品溶液供试品溶液 ：0.2mg/ml对照品溶液：马来酸麦角新碱对照品，对照品溶液：马来酸麦角新碱对照品， 5mg/ml 第43页/共50页系统适用性试验系统适用性试验TLC检测灵敏检测灵敏度度分离效能分离效能比移值比移值（Rf）限量要求：规定杂质斑点数和单一限量要求：规定杂质斑点数和单一 杂质量、杂质总量杂质量、杂质总量 第44页/共50页2. HPLC 法法（1）外标法测定供试品中某个杂质的含量）外标法测定供试品中某个杂质的含量供试品溶液供试品溶液杂质对照品溶液杂质对照品溶液RXRXAAcc）含量（供试品溶液供试品溶