软组织肉瘤放疗价值

1、第十一章 软组织肉瘤的放疗第二节 软组织肉瘤的放疗价值一 四肢肉瘤的放射治疗：标准治疗模式的建立1. 治疗标准的建立未采用辅助放疗手段之前，四肢肉瘤患者治疗往往采用截肢，病人生理和心理伤害较大，局部复发少见，40%患者死于转移转移。自70年代，数个大型临床试验采用局部广泛切除辅以术后放疗，结果显示局部控制与截肢无明显差异，远地转移无增加。自此，局部广切+放疗成为可手术切除四肢肉瘤患者标准治疗模式，但是，放疗的时机、最佳治疗模式及低度恶性肉瘤放疗的意义尚未达成统一意见。下表为目前美国软组织肉瘤治疗规范。 美国软组织肉瘤治疗规范分期推荐治疗 四肢手术，如切缘近/阳性行术后放疗- 四肢手术+术前或术

2、后放疗肺转移病灶<4个，如原发病灶得到控制，可考虑手术，否则考虑支持治疗、化疗、姑息行手术切除或三维立体放疗腹膜后肉瘤手术±术中放疗（12-15Gy）术后外照射45-50Gy。或术前同步放化疗手术术中放疗补量。硬纤维瘤手术如切缘阳性，加术后放疗（50Gy）如无法手术，放疗（56-60Gy）首次证实辅助放疗可改善四肢肉瘤患者功能的随机临床试验由Rosenberg SA教授完成，43例发生于四肢高度恶性肉瘤患者，随机分为截肢组、保肢手术+放疗组（50Gy），保肢手术采用局部广切术，切除肉眼可见肿瘤加数厘米周围正常组织，如肿瘤外假包膜与主要神经血管组织关系密切，则仔细分离并保留这些组

3、织。两组术后均行辅助化疗，方案为CAM（CTX/ADM/MTX）。保肢组有4例患者术后复发，但是，两组无病存活率和总体生存率无明显差异；尤其重要的是术后切缘状态与局部复发并无明确相关性，提示术后放疗的重要性，但是，术后放疗不能完全取代不完整手术，广切术并且有足够的手术切缘仍是非常关键的，因为术后切缘阳性的患者尽管给予术后放疗，局部复发率仍较高。1998年Rosenberg等人研究结果进一步肯定保肢术加术后放疗的价值。该研究将发生于四肢的软组织肉瘤患者随机分为保肢术后加或不加放疗两组，所有患者均接受辅助化疗。放疗组局控率100%，无复发；而未放组局部失败率22%。其中26例低度恶性者，放疗组中复

4、发率为4.6%，未放组为31.4%。提示术后放疗不仅对高度恶性有益，对低度恶性者也有价值。无论高度恶性肉瘤还是低度恶性者，接受术后放疗后二者长期生存率无明显差异。可见保肢手术加术后放疗可达到截肢手术的疗效，保肢术后辅助放疗可明显降低局部复发率，成为标准治疗模式，但是放疗并未提高总体生存率。总的看来，软组织肉瘤对放疗不敏感，由于这类肿瘤只有假包膜，不能真正起到限制肿瘤向周围侵润的功能, 在假包膜外的正常组织中可能有微小瘤灶的转移，单纯肿瘤切除后局部复发率高达40-78%，即使行局部广泛切除术术后复发率仍高达20-40%。而手术又不能无限制扩大，必须保留足够的正常组织以保证基本的功能，否则只能考虑

5、截肢术，截肢本身虽是复发率最低的术式，但是，对患者的生理和心理的影响却是最大的。近年四肢软组织肉瘤治疗发生了明显的变化，已从单一的手术治疗转变为手术和放疗联合治疗的模式。综合治疗的优点在于手术可将肉眼可见的肿瘤清除掉，而肿瘤周围潜在的亚临床病灶如手术完全清除则创伤太大，而60Gy左右中等剂量放疗可控制显微病灶而避免因扩大手术所造成的残疾，也可避免单一放疗超高剂量所带来的严重放疗并发症，达到既可控制肿瘤又可保留良好肢体功能的目的。近年国内外各研究报道手术与放疗综合治疗的5年局部复发率在7-28%，5年生存率在60-77%，大于90%患者保留了良好的肢体功能。明确术后放疗的适应症可以避免过度放疗，

6、根据1991年Karakousis和1992年Geer等人研究结果目前NCCN指南推荐四肢肉瘤高度恶性、低度恶性中瘤体大于5厘米、切缘近或阳性者行术后放疗。美国Yang等人报道一组随机研究，入组条件为手术切缘阴性或有微小残留的患者，术后放疗剂量63Gy，中位随访期为10年，高度恶性者单独手术组术后局部控制率为78%，术后放疗组为100%；低度恶性者分别为65%和95%，术后放疗组与单纯手术组的总体生存质量无显著差异。上海钱永章等人报道100例软组织肉瘤患者5年局部复发率为6%，生存率为59.6%。易俊林等报告肢体软组织肉瘤患者局部切除组5年复发率为96.5%，扩大切除组为70.6%，术后放疗组

7、为31.6%，有显著性差异；手术组5和10年生存率分别为65.3%和43.1%，手术和放疗综合治疗组分别为62.3%和44.5%，统计学无明显差异。在一些研究中，年龄也对局部复发率有影响。1992年Geer等人报告一组回顾性研究结果显示年龄大于50岁是局部复发的独立预测因素因子。1993年LeVay等人一组回顾性研究也显示年龄小于50岁局部复发率较低。当然，两项研究均为回顾性研究，分析结果受其他因素干扰较多，如老年人中高度恶性者较多。2 软组织肉瘤放射敏感性的研究以往人们一直认为软组织肉瘤对放射线高度抗拒的恶性肿瘤。Suit和Spiro所指这样的观点建立在深部X线机和钴-60时代，只能给予中等

8、放疗剂量，而且早期放射生物学家观点认为分化及生长缓慢的肿瘤对放射线敏感性较差，但是随着放射生物学的发展人们观点已有很大的改变，早期的观点在多数情况下不正确。纽约纪念医院、麻省总医院和芝加哥大学的研究结果显示软组织肉瘤细胞系单次2Gy照射后细胞存活系数（SF2）范围在13%54%间，与乳腺腺癌相近（44%），比头颈部鳞状细胞癌比例低（26%）。其它试验显示肿瘤大小与局部控制率存在相关性。Rainaldi G 采用MG-63肉瘤微细胞球分别照射5和30Gy，研究发现5Gy照射后肉瘤细胞主要表现为凋亡，而照射30Gy后主要表现为坏死。在凋亡过程中，bcl-2、bax和bcl-xl发挥重要作用。人骨肉

9、瘤细胞系OHS-s1和骨髓细胞分别受到常规X线照射和a粒子照射，二者的D0分别为0.33Gy和1.18Gy（X射线），0.86Gy和1.71Gy（a粒子照射）。二者的RBE分别为3.43和1.55。结果显示重粒子照射对肉瘤细胞的杀伤效应较高能X射线强。3. 软组织肉瘤标准治疗模式的预后影响因素分析尽管手术与放疗联合治疗成为标准治疗模式，但是因为软组织肉瘤是一组由不同类型肿瘤组成的发生于间叶组织的恶性肿瘤，治疗方式又有所差异，其预后影响因素的分析对其有及其重要的价值。考虑肿瘤转移和局部复发方面，肿瘤组织学分级、肿瘤大小和肿瘤侵犯深度是预后影响因素，且这些因素已纳入美国AJCC肉瘤分期系统；病理亚

10、型不同及发病部位对预后的影响尚有争议。影响局部控制的因素尚不十分明确，一般认为手术镜下切缘阳性与否与局部控制密切相关，局部既往复发、老年患者、肿瘤位于腹膜后及头颈部、组织学分级差和组织学亚型也认为与局部控制有关，尚有争议。2003年Zagars等人分析自1960年至1999年收治于美国MD Anderson癌症中心的1225例软组织肉瘤患者资料，所有患者均采用手术加放疗模式治疗，平均随访时间为9.5年，5年局部控制率为83%，与局部复发相关的因素包括手术切缘阳性或不确定、肿瘤位于头颈部及躯干深部、复发病变、年龄大于64岁、病理亚型（恶性纤维组织细胞瘤、神经源性肉瘤和表皮样肉瘤）、肿瘤最大径大于

11、10厘米和组织学分级差；5年无转移生存率为71%，与远地转移密切相关的因素包括：组织学、级、肿瘤大于5厘米和病理亚型（平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤和表皮样肉瘤）；5年肿瘤特异生存率为73%，与肿瘤特异生存相关的因素包括组织学、级、肿瘤位于头颈部及躯干深部、肿瘤大于5厘米、年龄大于64岁、病理亚型（横纹肌肉瘤、透明细胞肉瘤和表皮样肉瘤）和手术切缘阳性或不确定。发生于四肢的软组织肉瘤术后复发对预后的影响尚无明确结论，一些回顾性研究提示二者有密切的相关性。Rosenberg等人报告一组随机研究，将患者随机分为截肢组和保肢手术加术后放疗组，尽管保肢+放疗组中有20%患者出现复发，但是，两组预后无明

12、显差异。美国纪念医院Brennan等人将发生于四肢的软组织肉瘤患者随机分为单一手术和手术+组织间照射两组，结果显示综合治疗组可降低中高度恶性软组织肉瘤术后复发率，但是，两组总体生存率无明显差异。Eilber等人于2003年分析753例软组织肉瘤患者，其中607例为原发肿瘤，146例为局部复发肿瘤。607例患者中577例（95%）行保肢术，有63例出现复发（10%），复发患者中38%需行截肢，51%需再次手术切除，7%因全身转移未行手术。而146例复发患者中，87%行保肢术，13%行截肢术，保肢术后20%患者出现复发，二次复发患者34%需截肢，41%可行保肢切除，21%因出现转移未行手术。全组5

13、、10年局部复发率分别为12%和14%。对于首次治疗患者局部复发高危因素主要有恶性外周神经鞘瘤、高度恶性及年龄大于50岁；对复发患者二次保肢手术，局部复发高危因素为辅助化疗。在全组患者中有18例镜下切缘阳性，这些患者的术后复发率增加，提示切缘状态也与复发密切相关。Eilber研究显示复发与肿瘤预后有密切相关性，在第一组中复发的患者40%在复发后2年内死亡，一旦患者出现复发，与未复发患者相比生存率相差3倍，因而，出现复发后应强化治疗手段，以改善患者的生存。 尽管Eilber提到切缘与复发的关系，但是病例数较少，尚无法得出明确结论。MD Anderson癌症中心Zagars等人分析自1960年至1

14、999年收治的1225例软组织肉瘤患者，其中559例可见大体肿瘤，666例大体肿瘤已切除，作者主要分析后面666例患者情况。在666例患者中295例行重新切除，其中46%仍有肿瘤残留，其中28%为大体下残留；重新切除后257例（87%）切缘阴性，35例（12%）切缘阳性。未行二次切除患者中切缘阴性者为117例（32%），47例阳性（13%），不确定为207例（占56%）。二次手术组5、10和15年局部控制率分别为85%、85%和82%，而未行二次切除的患者则分别为78%、73%和73%。而且两组间无病存活率和无转移生存率也存在显著差异。由Zagars研究可看出局部切缘对局部控制和无病存活率有明

15、显影响。对切缘阳性或切缘不确切的患者，即使采用术后放疗60Gy，局部复发率仍较切缘阴性的患者为高，对这类患者采用更高剂量放疗可能有益，如增加至64-68Gy复发率确有下降。那么，有人提出对于发生于四肢的软组织肉瘤患者如果手术完整切除且切缘阴性是否还需放疗？2008年Cahlon等人报告一组病例分析，自1982年至2002年收治于美国纪念医院的200例患者，均采用保肢手术且切缘阴性，所有患者均未行术后放疗。全组病例随访82个月，5年局部复发率为9%。多因素分析显示老年人、期及组织学类型。滑膜肉瘤、纤维肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤的局部复发率分别为19%、18%和11%。年龄大于等于50岁及小于50岁

16、的局部复发率分别为15%和5%。分期期患者5年局部复发率为26%，而、期患者复发率为7%。据此Cahlon将所有患者分为三组：无危险因素组（、期，且年龄小于50岁），复发率4%；1个危险因素（期或年龄大于等于50岁），局部复发率12%；两个危险因素组（期且年龄大于等于50岁），局部复发率31%。可见对于四肢软组织肉瘤患者，术后放疗的指证不应单纯依赖于术后病理切缘阴性与否，更应采用个性化手段，依据局部复发危险因子进行分层处理，决定是否补加术后放疗。二 四肢软组织肉瘤术前放疗与术后放疗的比较尽管对于大的和高度恶性四肢肉瘤手术加放疗成为标准治疗模式，但是，放疗给予时间却存在争议，术前放疗肿瘤组织未经

17、手术干扰血液供应及相应的氧合情况较好，剂量相对较低DT50Gy、射野相对较小可降低正常组织损伤，且对于边缘切除的肿瘤经术前放疗后可能缩小进而可手术切除，这些是术前放疗的优点。当然，部分学者仍支持术后放疗，主要原因有：1）术前放疗增加手术伤口愈合的问题，2）放疗后副作用对随后手术进程的影响，3）术前放疗后肿瘤病理学有改变，可影响病人评价。2002年加拿大OSullivan等人报告一项随机研究比较术前和术后放疗的疗效和副作用。发生于四肢的软组织肉瘤随机分为术前放疗组（50Gy）或术后放疗组（66Gy），结果显示局部控制率、局部复发率和无进展存活率两组一样。99例术后放疗组患者中64例出现2度及以上

18、毒性反应，而88例术前放疗组患者中只有32例出现；1-2度肠道反应二者无明显差异，未出现3-4度副反应。随后观察进一步发现放疗后2年纤维化发生率在术后放疗组为48.2%，术前放疗组为31.5%；而且，水肿和关节僵硬在术后放疗组中也明显增加。肢体纤维、水肿和关节僵硬明显降低了功能性评分。综合以上各方面资料术前放疗在取得与术后放疗相同局部控制率的情况下，患者功能比术后放疗组更好，支持术前术前放疗。2010年加拿大Al-Absi 汇总分析软组织肉瘤术前放疗和术后放疗比较的5个临床随机研究，包括1098例患者，结果显示术前放疗组的局部复发率较术后放疗组低，odd ratio（偏离系数）为0.67（95

19、%可信区间为0.39-1.15）；术前放疗组平均存活率为76%（62-88%），术后放疗组为67%（范围41-83%）。术前放疗并没有因为延迟手术进行时间而明显增加远地转移率，术前放疗组的局部复发率较术后放疗组减少。美国佛罗里达大学收治40例腹膜后肉瘤患者分为术后放疗组和术前放疗组，其中25例行术后放疗，15例行术前放疗。术后放疗组中局部失败4例，局部和远地均失败3例，远地失败3例。术前放疗组中局部失败2例，局部和远地均失败2例，远地失败4例。术后放疗组和术前放疗组平均疗后复发时间分别为1年和2.5年。不管采用何种治疗模式，切缘阳性为局部控制和总体生存的预测因子，切缘阳性和阴性患者的5年生存率

20、分别为12%和69%。组织学分级不仅不仅提示远地转移，而且与预后密切相关，低级别和高级别肉瘤的远地转移率分别为8%和64%，5年生存率分别为77%和34%。术后放疗组中感染、出血和小肠梗阻均出现2例，并发症较术前放疗组明显增加。Samuel等人于2009年报告一组49例发生于四肢局部晚期软组织肉瘤采用术前新辅助治疗加手术，所有患者均经评估为无法获得足够安全边界。新辅助治疗方案为术前放疗30Gy/12次，同步化疗采用阿霉素60mg/m2。5年无复发生存率、无远地转移率和总体生存率分别为81.5%、46.7%和58.3%。对高度恶性肉瘤患者，5年无远地转移率和总体生存率分别为36.3%和41.2%

21、。全组行手术的患者中41.8%出现严重伤口愈合问题。作者认为术前同步放化疗提高了局部控制率，但是，无远地失败率和总体生存率仍较差，而且术后伤口愈合障碍发生率较高，也影响了同步化疗的进行。RTOG9514试验为多中心期临床试验采用异环磷酰胺、阿霉素和达卡巴嗪三药联合方案术前先行三周期化疗，同步给予短程放疗，休息3-4周后手术。结果显示3年预估无病存活率、无转移存活率和总体生存率分别为56.6%、64.5%和75.1%，较单纯手术及术前放疗者局控率有所提高，存活率有上升。研究组中61例行手术，5例行截肢术，5%患者出现非常严重毒性反应，84%患者出现4度治疗反应。与单纯手术治疗相比较，手术联合放疗

22、似提高了腹膜后肉瘤的局部控制率，术前放疗增加手术切除率、减少局部复发率且并发症少。Emad等人于2010年汇总分型随机临床研究，比较可切除软组织肉瘤术前放疗与术后放疗的优劣。目前被广泛接受的观点认为术前放疗后伤口愈合延迟出现比率较高，但是，术后放疗组晚期放疗反应更明显，如纤维化和功能受限；术前放疗与术后放疗相比术后复发率相对较低，尤其对较大肿瘤、高度恶性和以前未行手术的患者明显。Emad共分析1098例患者，其中526例接受术前放疗，572例接受术后放疗。在可供分析的916例患者中134例出现复发，其中52例曾接受术前放疗，82例接受术后放疗，术前放疗组的复发危险系数为0.61，95%可信区间

23、0.42-0.89。术前放疗组平均生存率为76%（范围在62%-88%间），术后放疗组平均生存率为67%（范围在41%-83%间）。结果显示术前放疗所致手术的延迟并不会增加血性转移的危险，术前放疗后局部复发率较术后放疗低，但是考虑各临床试验的不一致性，解释这一结论时需尤其谨慎。同时在决定术前放疗或术后放疗时需要考虑其它多方面的情况，如手术方式及入径、手术切口如何缝合、瘤床张力、手术干扰区域、获得切缘阴性的可能性和肉瘤恶性程度等。术前放疗后需3-6周的恢复时间，可减少术后伤口愈合障碍，对边缘切除的肉瘤3-6时间有利于肿瘤的回缩，对手术完整切除有利。术后病理检查非常关键，对于切缘近或阳性的患者可行

24、术中或术后补加放疗。当然，需要术后放疗的情况也很多。局部切除病理发现为肉瘤、术后病理与术前估计有差异、手术中无法获得阴性切缘及病灶比术前影像学及临床检查要更广泛等。三 软组织肉瘤的组织间照射组织间照射也即后装近距离放疗，为进一步减少放射性损伤、保护正常组织，组织间照射也在软组织肉瘤中得到应用。组织间照射于术中由外科医师和放疗医师共同确定照射范围并将相应的管道布于术中所关心的区域，中空塑料管道按1-2厘米间隔，并有意将肠道等敏感组织器官推开，避开关键器官，于术后4-6天后将放射源通过后装装置导入，在距离放射源1-2厘米处形成高剂量区域，进而使高危或残留病灶区域受到较高剂量照射而不出现明显的损伤。

25、组织间照射与外照射不同的特点，可单独使用或与外照射联合使用。美国纪念医院Pisters等人 (JCO 1996)报道164例四肢及躯干体表的肉瘤局部广泛切除后随机分为组织间照射组（42-45Gy/4-6天，铱-192）或观察组。放疗范围为肿瘤加2厘米安全边界。研究结果显示组织间照射可提高高度恶性肉瘤术后的局部控制率（65%90%），低度恶性者无差异（70%）。DSS和DM无明显差异。本研究中特别值得关注的为后装治疗时间，如后装放疗为术后6天前进行，后装治疗组伤口愈合问题出现率较高，自注意到这一问题组织间放疗开始时间均设为术后6天后进行，两组无差异。总体上看，两组远处转移率和疾病特异生存率无明显

26、差别，组织间照射组轻及中度伤口愈合问题出现率较对照组，分别为47.8% 和 23.8%。Shiu等报告用组织间照射治疗33例局部晚期肿瘤，总的局部控制率为88%；对47例肿瘤邻近或已侵犯血管神经束，采用保肢手术并加后装近距离放疗，其中69%病人术后仍有明显的或显微镜下残留，有28%病理证实累犯神经血管束，疗后局部控制率为70%，5年无瘤生存率为66%，84%患者肢体功能保持良好。作者认为如肿瘤侵及大的血管神经束时，保守手术加瘤床近距离后装可望代替截肢术。组织间照射的方式取决于不同的治疗中心和不同的适应症。单纯组织间照射45-50Gy/4-6天，但是，组织间照射开始时间不宜早于术后5天，否则伤口

27、愈合受影响。如果组织间照射作为补加剂量，一般采用15-25Gy。综合分析，近距离后装优点有：1）治疗时间短；2）靶区范围比体外照射更精确，容积也明显缩小，周围正常组织损伤小；3）单次剂量较常规放疗明显增加，因绝大多数软组织肉瘤属于晚反应组织，a/值较低，大分割后装放疗对肿瘤的杀伤效应较常规放疗有明显增加，有利于肿瘤的控制；4）如与外照射联合治疗更为合理。但是，在近距离后装治疗中，人们发现两个主要问题：1）伤口愈合问题，组织间照射开始时间不宜早于术后5天，否则伤口愈合受影响；2）周围神经照射剂量不应超过90Gy，以免引起神经放射损伤。四 局部晚期肉瘤的新辅助治疗 新辅助治疗已在多种肿瘤获得较好的

28、效果，其模式包括新辅助化疗、放疗、放化同步治疗、热化疗和肢体隔离灌注等。对于局部晚期软组织肉瘤，在不明显增加毒副作用的情况下尽量提高肿瘤的局部控制率是关键问题。1化疗化疗作为术后辅助治疗手段，其作用一直有争议，前瞻性研究和多资料Meta分析数据多有冲突。人们也尝试采用诱导性化疗治疗局部晚期肉瘤，Pisters PW(1997)一项随机研究针对B软组织肉瘤患者，分别采用术前与术后化疗3周期MAID化疗，结果显示DFS、OS和局部复发无差异，提示术前新辅助化疗优势不明显。EORTC STBSG-62871（2001）临床研究分为术前化疗组和单纯手术组，结果显示术前化疗不影响其后的治疗，5年DFS无

29、明显差异（56 vs 52%），OS分别为64%和65%。以上结果显示目前新辅助化疗价值可能不大。2同步放化疗（增敏方案）除诱导性化疗外另一个增效方法就是将放疗与化疗同步使用，同步放化疗中采用的增敏药物主要有阿霉素、异环磷酰胺、顺铂等，常常采用单药，药物剂量强度较常用化疗方案低。Toma(2003)一项研究采用 ADM 12mg/m2 d1-5（每2-3周重复）联合同步放疗50.4Gy，治疗结束后CR为11%，PR为56%。所有患者耐受性好，未出现3-4度骨髓抑制。Cormier(2001)采用异环磷酰胺8-10g/m2/周期（3-4周重复） 联合同步放疗50.4Gy，患者也可很好耐受。Pis

30、ters(2004)提高 ADM剂量至 20mg/m2 /w联合同步放疗, 结果显示R0/1切除95%，50%患者肿瘤坏死率90%。伤口愈合延迟发生率为24%，与术后放疗组无明显差异。可见采用单药同步放化疗是一种安全的治疗方式，治疗后肿瘤反应有所增加，手术切除率有增加的趋势。该方案尚需经大型临床试验证实才能广泛推广。3同步放化疗（完整化疗方案）也有研究者尝试在术前同步放化疗中采用规范的化疗方案，如AIM和MAID方案。DeLaney TF(2003)一项研究对于肿瘤>8cm的患者，术前先采用3周期MAID化疗，同时给予44Gy放疗，结果显示DFS和OS均提高（OS 5887%），局部控制

31、率无明显差异，但是58%患者出现伤口愈合问题。Kraybill WG(2006)采用相近的治疗方案， 3周期MAID化疗联合同步放疗，然后手术，术后再辅助3周期MAID化疗，3年DFS和OS为56.1%和75.1%。3例患者治疗期间死亡，84%患者有4度反应。由此可见，标准化疗方案与放疗同步进行，部分患者获得收益，副作用却明显增加，2例患者因明显损伤而截肢。可见，该方案临床应用时需慎重，化疗药物剂量、放疗剂量或放疗技术须作出调整，只有在可接受损伤的情况下提高疗效才有价值。Aguiar Junior S等人于2009年报道一组49例高度恶性发生于四肢的软组织肉瘤患者，放疗方案DT30Gy/12次

32、/2.5周，同步化疗采用阿霉素20mg/m2，1次/周´3次，放疗后4-6周行手术切除，对于年龄小于50岁的高危患者行术后AIM方案辅助化疗四周期。治疗反应温和，3例患者出现3度骨髓移植，无治疗相关性死亡。疗后评价显示16例患者（32.7%）达PR。44例根治性治疗患者，6例（13.6%）出现局部复发，20例（45.5%）远地转移。5年无病存活率和总体生存率分别为36.3%和41.2%，5年局部控制率为81.5%。49例患者中43例诱导治疗后行手术，18例（41.8%）出现伤口愈合问题，经处置后绝大多数患者均恢复。该研究结果显示虽然局部控制率较好，但远地转移率和局部控制率仍较低，提示

33、化疗在高度恶性肉瘤中的重要性。该研究为回顾性是其缺陷。4热化疗 系统化疗加上热疗也引人瞩目。目前唯一的期临床随机试验为EORTC62961，比较了术前化疗或化疗加热疗，结果显示化热联合组提高了PFS和OS，而且与发病部位关系不大。因为相应的临床试验太少，尚需进一步研究。5隔离肢体灌注 多有有效报道，目前较大宗期临床随机试验证实TNF-a联合马法兰有效，余尚未有随机临床试验证实。 以上新辅助方式结果提示放化同步治疗、化热联合治疗和TNF-a联合马法兰隔离肢体灌注三种方式较为有效，值得进一步研究。五 无法切除的局部晚期肉瘤的放疗 部分局部晚期软组织肉瘤患者可因各种不同原因无法手术切除。肿瘤累犯大血

34、管或重要骨性结构，如肩部或骨盆与关节连接处，手术会造成不可接受的损伤且功能会明显受到影响；肿瘤与周围血管神经组织、重要组织器官侵润粘连考虑手术无法分离，手术无法切除。这时需考虑新辅助放化疗以达到降期目的，如肿瘤累犯范围广泛即使肿瘤有所退缩也无法手术，则需根治性放疗以达到较长局部控制期。1同步放化疗：对身体状况良好、无严重心肺疾患者可考虑，局部控制率高于单纯放疗。2单纯放疗：放疗剂量50-75Gy/25-38次，5年局控率29-45%，比联合组（S+R）差。影响放疗预后的因素包括肿瘤大小和放疗剂量（大于63Gy者预后更好）。六 放疗技术与实施（一）术后外照射放疗 1. 术后10-20天，伤口愈合

35、后 2. 四肢肉瘤往往采用4-6MV 直线加速器，2Gy/次 3. 初始50Gy于瘤床、手术切痕和引流管途径加补偿物，切线野不用。 4. 初始射野：瘤床、手术切痕和引流点+纵向5-10cm、横向2-3cm安全边界。50Gy后，缩野至手术区+2cm安全边界。肢体软组织肉瘤倾向于沿长轴方向扩散，照射野的上下缘必须远离肿瘤切缘，但是不一定包括受累肌肉的起止端。对于小于5厘米、恶性度低的肿瘤超出肿瘤5厘米安全边界足够，对于高度恶性、较大肿瘤则7-10厘米安全边界是必须的。同时，有必要采用多次缩野技术，使高剂量照射区局限于原发肿瘤及高危区域。 5. 放疗剂量：阴性切缘或镜下残留60Gy，切缘阳性66Gy

36、，肉眼可见残留至75Gy 6. 保留1.5-2厘米皮肤及皮下组织，避开胫骨前皮肤，这对于预防肢体水肿，保持良好的功能非常重要。 7. 如四肢长骨全周包括在射野内放疗剂量不超过50Gy。 8. 尽量避开承重骨横断面的1/2、关节腔全部或大于1/2和主要的韧带 9. 下肢大腿内侧最好采用蛙形姿势照射，臀部及大腿后侧采用俯卧位照射 10.临床怀疑淋巴结应手术切除，不做预防性放疗（二）术前外照射放疗 1. 剂量50Gy/25f/5w 2. 射野：肿瘤+纵向5-7cm、横向2cm安全边界，不缩野 3. 放疗后3周手术 4. 采用术中放疗或组织间照射技术补量：阴性切缘或镜下残留60Gy，切缘阳性66Gy，

37、肉眼可见残留至75Gy（三）术后组织间照射 1. 肿瘤+纵向2cm、横向1-1.5cm边界，45-50Gy/4-6天。术中置管，间隔1厘米，术后6天以后开始照射，避免影响伤口愈合。 2. 不包括手术切痕或引流点（四）术中放疗 剂量=12-15Gy(五) 单纯外照射放疗 1. 大野50Gy，缩野后至60Gy，可增加至75Gy 2. 如同步化疗ADM，剂量可减少10% 3. 使用ADM后放疗可推迟3天 4. 使用睾丸铅房子以保护生殖功能 5. 尽早开展锻炼以保护肢体功能（六）剂量限制1. 大于20Gy可使干垢端提前闭合2大于40Gy可破坏骨髓造血功能3骨皮质放疗剂量50Gy可明显增加骨折的危险4.

38、 40-45Gy后避开关节腔以避免纤维化形成（七）并发症1. 伤口愈合问题：术后放疗发生率5-15%，术前放疗25-35%2. 骨与软组织发育异常3. 四肢发育长度异常4. 放疗后18月内骨处于骨折的高位间段5. 因纤维化肢体活动度减小6. 淋巴水肿7. 放射性皮炎、ADM和dactinomycin所引起的回忆反应8. 皮肤脱色、充血9. 5%患者可患继发恶性肿瘤 软组织肉瘤需要多学科联合治疗，手术是最重要的手段，局部广切术加术前或术后放疗成为标准治疗模式。人们不仅关心放疗中及放疗后近期放射反应，而且特别注意其晚期损伤。Guadagnolo等人报道一组629例软组织肉瘤患者，其中167例死亡，

39、462例存活，存活患者平均随访时间为15.4年，分析死亡原因中引入标化死亡系数（the standardized mortality ratio, SMR）概念，亚组研究显示女性、诊断时患者年龄小于50岁、非四肢软组织肉瘤和随访时间大于10年SMR明显高于平均水平，167例死亡患者中52例（31%）死于心脏病，52例死于癌症，其它原因61例（37%），2例原因不明。根据SMR数据，男性在各亚组中均未发现有明显提高，而女性患者，尤其年龄小于50岁及非四肢软组织肉瘤的SMR明显提高。七 放疗中需要考虑的问题1. 分次剂量对软组织肉瘤的影响： 绝大多数软组织肉瘤的a/值较低，一般在0.5-5.4范围

40、，根据放射生物学理论选用单次剂量偏大对肿瘤细胞的杀伤作用更大。少分割放疗在软组织肉瘤中应用研究较早，Eilber等人针对数个恶性黑色素瘤细胞系采用单次3.5Gy，共10次照射，以克服恶性黑色素瘤细胞照射后出现的亚致死性修复所形成的肩区。Ryan等人采用术前同步放化疗方案治疗局部晚期软组织肉瘤，放疗剂量28Gy/8次，观察到肿瘤细胞反应率较高，其中40%患者标本中肿瘤细胞坏死率大于95%，提示改变分次剂量可能会增加肉瘤细胞的杀伤效应。Lawrence等人采用动物狗肉瘤模型，给予放疗8Gy ´ 4次，总体局部有效率为50%，其中有一例完全消失，局部副作用轻微，平均肿瘤进展时间为155天，

41、平均生存时间为309天。结合以上细胞学、荷瘤动物模型及临床资料，对软组织肉瘤采用少分割治疗模式是可取和安全的，但是，目前资料尚较少，不能得出明确结论。少分割放疗适应的人群可能有老年人、一般状态较差及行动不便利的患者。对于发生于肢体一般状态尚好的肉瘤患者，接受长程多次缩野技术应无问题，而对于一般状态较差的患者，有其它较严重合并症，不适于长程放疗，短程放疗可解决这一困难。 另一种分割方式为超分割放疗模式，也即1.15-1.3Gy/次，2次/日方式。尽管采用以手术为主的多手段联合治疗模式，发生于四肢的肉瘤患者仍有20%患者出现复发，且出现复发后部分患者需考虑截肢。常规放疗技术似已无能为力，人们也探索

42、超分割放疗模式以求在减少或尽量保持放射损伤不增加的情况下，增加肿瘤局部控制，减少复发。术后常规放疗剂量一般在60-66Gy，过高剂量会带来不可耐受的损伤，超分割放疗在头颈部肿瘤、肺癌、膀胱癌和脑胶质瘤中得到广泛应用并取得一定效果，因而，人们也尝试在软组织肉瘤中采用这一模式，以进一步增加局部放疗剂量。首个研究将软组织肉瘤a/值定位1.36，采用1.25Gy/次，2次/日，总剂量75Gy（根据a/值计算，相当于常规剂量60Gy），但是，研究结果显示晚期损伤反应比常规60Gy大，提示a/值估计偏低。1999年Jacob B等人报告一项研究，包括37例患者，其中29例为术后放疗，8例为术前放疗，其中7

43、例为姑息放疗，设定软组织肉瘤a/值为3，超分割放疗采用1.2Gy/次，2次/日，总剂量72Gy。8例术前放疗患者中6例放疗后肿瘤有退缩，4例退缩一半以上，达PR；29例术后放疗患者中2例出现局部复发。急性放射性反应包括：8例患者出现度反应，14例出现度反应，15例出现3度反应，所有患者均为出现溃疡或坏死。晚期反应多出现于皮肤及皮下组织，其中10例出现度反应，9例出现度反应，1例出现度反应，5例患者出现局部疼痛，5例患者出现关节僵硬。17例患者出现淋巴水肿，其中13例为轻微，3例为中度，1例为重度。该研究结果显示急性放疗反应较常规放疗减少5%（43% vs 48%），晚期损伤减少三分之一，而局部

44、控制率较常规放疗无明显提高（86%）。以上可以看出，尽管软组织肉瘤术后放疗模式已非常成熟，但是人们对某些特定情况放疗模式探索提示改变放疗分次模式可能更好。对于一般状态较差的患者，有其它较严重合并症，不适于长程放疗，短程放疗同样可达到局部较好的控制作用。根据早期原发肺癌或肺转移瘤放疗研究结果，采用三维立体放疗（放疗1-5次）较常规分割给予60-70Gy放疗更好，提示对于老年人、一般状态较差或有其它严重合并症、姑息治疗的患者，可考虑少分割放疗模式。而对于靶区偏大，靶区不能避开的长骨全周、关节的患者，探索更好的超分割放疗模式是有益的。2. 放疗剂量及射野大小对术后患者复发的影响： 常规术后放疗技术采

45、用二次缩野技术，肿瘤瘤床、手术切痕和引流点加纵向5-7cm、横向2-3cm安全边界，达50Gy后，缩野至手术区加2cm安全边界加量至60Gy，然后，根据肿瘤是否有残留，再追加放疗剂量。2001年Cleator等人报告一组软组织肉瘤患者，所有患者均无大体肿瘤残留病变，第一间段放疗采用大野包括整个区段，给予50Gy/25次/5周；第二间段包括瘤床加2厘米靶区给予10 Gy/2次/2周。放疗后有25例局部复发，其中4例（16%）复发发生在初始靶区，17例（68%）复发发生于缩野靶区内，4例复发发生于射野之外，可见瘤床复发仍是软组织肉瘤复发的主要部位，而且60Gy放疗剂量可能尚不能达到较高的局部控制率

46、。Mundt等人回顾性分析64例软组织肉瘤采用常规广切术加术后放疗模式，初始射野肿瘤外边界大于5厘米与小于5厘米的5年局部控制率分别为93%和30%，因而目前尚不支持采用较小射野。当然，射野过大，甚至包括整个肌肉起止端也没有意义，一般不主张超过10厘米。Fein等人分析67例软组织肉瘤患者，研究结果显示放疗剂量62.5Gy与<62.5Gy相比，5年局部控制率分别为95%和78%。3. 放疗新技术的应用1）放射治疗技术放疗一般采用外照射方式，如常规普通放疗、三维适形调强放疗、图像引导放疗和质子放疗，也有组织间插植近距离放疗和术中放疗。组织间插植放疗一般多用于软组织肉瘤，最近人们逐渐在脊椎皮

47、质肿瘤和脊髓附近肿瘤中使用。术中放疗采用高能电子线于术中针对肿瘤及瘤床，且可有针对性增加外照射无法实施的剂量，如脊髓周围、小肠附近等。高能X线直线加速器调强放疗因为其更好的适形性也应用于软组织肉瘤治疗中。质子等重粒子因为有较好的放射物理特性和较高的相对生物学效应（RBE），更适于骨与软组织肉瘤放疗。2）三维适形放疗计划实施下面主要介绍三维适形调强放疗技术的应用。所有患者均应根据具体病变部位进行固定，可采用真空袋、热塑体模、面罩或颈肩罩，下面以盆腔软组织肉瘤为例说明整个过程。(1) 三维适形放射治疗定位:采用CT模拟机，患者俯卧于腹平板上，真空袋固定。用稀释造影剂100ml灌肠，CT螺旋扫描,层

48、厚为5 mm ,扫描范围为盆腔及下腹部。数据传输至Eclipse治疗计划系统。(2) 靶区范围确定：勾画体表轮廓、马尾，小肠和膀胱等重要组织器官及靶区重建。确定大体肿瘤体积 (GTV),建议每位患者均行MRI和/或PET检查，明确肿瘤部位、侵犯范围和周围关键组织器官的关系，以准确勾画GTV。临床靶体积(CTV)包括GTV及亚临床病灶区,须参考化疗前或手术前肿瘤范围以指导CTV的勾画。如肿瘤发生于躯干及头颈部，一般在GTV外放3-5cm安全边界；如为肢体肉瘤患者，则应在GTV基础上加5-10cm安全边界。髂内和髂外淋巴引流区域不做常规预防，注意保护小肠、膀胱、直肠和股骨头。 (3) 适形放射治疗

49、计划设计:确定处方野剂量及重要组织器官剂量，通过射野方向观视(BEV) 及医生方向观视 (PEV) 设计照射野,以PTV 几何中心为射野等中心, 多数采用3-7个适形野照射。(4) 适形放射治疗计划优化: 采用剂量体积直方图(DVH) 进行优化,95 %等剂量面完全覆盖PTV ,PTV 内部剂量差异为±3 % ,重要组织器官如马尾神经，小肠和膀胱等受照射剂量均控制在可接受的范围之内。(4) 适形放射治疗计划的实施与验证: 治疗计划完成后,使用5mm 层厚多叶光栅,在Varian 21C直线加速器上进行模拟验证,拍验证片确保各治疗参数无误后执行治疗计划。(5) 放射治疗剂量和方法: 应

50、用6-15MV X线，1.82 Gy/ 次,5次/ 周,对于肿瘤完全切除，但是切缘与肿瘤紧邻者总剂量5560 Gy ,切缘有镜下残留者给予60-68Gy，肿瘤未切除者照射剂量在68Gy以上。其中PTV照射4445Gy后缩野，将小肠完全避开。3）放疗新技术在软组织肉瘤治疗中的应用调强放疗通过调整每个射野内子野使得高剂量曲线与PTV区域一致性更好。IMRT计划，95%等剂量曲线与PTV基本一致，比三位适形放疗计划有所改善，减少了肿瘤周围正常组织器官的受量，但是，在PTV内的剂量均散度变化增大，部分热点区域照射剂量较处方剂量高10-15%。因而，在治疗过程中我们需要密切关注急性放射性反应，并需观察晚

51、期并发症的发生。2005年美国纪念医院Yamada等人报告14例肉瘤患者采用体部固定架，行影像引导的IMRT，初治患者放疗剂量平均70Gy(剂量范围59.4-70Gy)，90% PTV接受处方剂量，脊髓最大剂量不超过68%，81%患者在2-30个月随访期内局部得到控制，未出现放射性脊髓炎。在软组织肉瘤中质子比高能X更好，质子照射组织剂量分布呈“Bragg”峰（见图2），通过调整过滤片可使肿瘤前与后的放疗剂量有较明显下降，剂量分布更合理，正常组织受照体积和受照剂量更低。同时，质子较常规X射线RBE略高，一般为1.1，需做剂量较正。如图1中B显示质子照射剂量分布曲线，比高能X线IMRT有进一步改善

52、。质子治疗最早应用于普通放疗效果不佳的恶性肿瘤，如前列腺、肝癌、非小细胞肺癌及发生于颅骨及脊柱的肿瘤，目前治疗病种有了进一步拓展，包括骨与软组织肉瘤，初步研究结果显示局部控制有所提高。根据质子放疗剂量分布图所显示的结果，正常组织早期和晚期反应均应有所降低，因质子放疗治疗病人数尚少，相关结果尚有待于进一步观察总结，但是，该技术尤其对婴幼儿及青少年似更适宜。治疗计划制定与3DCRT或IMRT相近，GTV相同，总剂量一般给予45-50.4Gy。因为质子放疗在剂量边缘下降较3DCRT或IMRT陡，对治疗质量控制要求更严格，对影像学要求更高，MRI和PET对计划实施非常重要。1998年Hug等人报道一组

53、47例肉瘤患者，采用X线和质子联合治疗，其中23例术后放疗，17例为术前+术后放疗，7例为单纯放疗。研究者认为质子放疗增加了原发肿瘤和肿瘤大体完整切除患者的局控率，靶区剂量大于77CGE患者局控率较高，提示剂量-效应关系的存在。2006年Delanny等人报道一组50例肉瘤，最大程度手术切除后采用X线和质子联合治疗，部分高度恶性的肿瘤辅助化疗，放疗过程中采用逐步缩野技术，1.8CGE/日，亚临床病灶给予DT50.4CGE，瘤床镜下残留病灶给予DT70.2CGE，肉眼残留病灶给予DT77.4CGE，如同步给予化疗放疗剂量降低8-10%。平均随访时间 34个月，随访期内6例病人局部失败，3年局部控

54、制率87%；首次手术复发的患者二次放疗局部失败的机率较大，14例中4例复发(28%)；肿瘤完全切除的8例患者放疗后无一例局部失败，而42例镜下切缘阳性和肉眼残留患者中6例局部失败。5年总体生存率高达90%。有4例患者出现度晚期并发症，其中1例在疗后5.5年出现外周神经麻痹，1例疗后4年出现性功能障碍，1例疗后3个月出现骨折，1例直肠出血。该研究显示脊柱或脊髓周围的软组织肉瘤可通过高能X射线加质子线给予较高剂量（77.4CGE），到目前为止损伤和并发症尚可接受，而且局部控制率较单纯手术有所提高，给予较高剂量后局部控制率较常规放疗有改善，即使切缘阳性或肉眼残留的患者局控率达85.7%。图2显示1例

55、发生于骶骨周围肉瘤患者无法手术切除，经诱导化疗后，采用同步放化疗，化疗药物选择异环磷酰胺+依托泊甙，放疗采用18Gy X线照射加50.4CGE质子照射，该患者治疗后四年仍无病存活，且未出现晚期并发症。图2重粒子放射治疗主要优点在于其高线性能量转移（LET）所致较高的RBE。X射线和质子属于低LET射线，而快中子和碳粒子属于高LET射线，高LET射线不受组织含氧状态影响，可克服DNA损伤修复系统，对各细胞周期细胞均有相似的杀伤效应。早期快中子临床研究初步结果显示晚期并发症发生率较高。2002年Kamada等人报道57例发生于椎体、骨盆和四肢的肉瘤患者行放射性碳粒子治疗，剂量为52.8-73.6G

56、yE。1、3年局部控制率分别为88%和73%，1、3年总体生存率分别为82%和46%。组织间照射在软组织肉瘤治疗中也发挥了重要作用。对于脊髓周围的肿瘤，即使采用IMRT或重粒子照射，很难得到大于70Gy照射。而采用适当放射源，在距源0mm、2mm和4mm时百分深度剂量为100%、27%和8%，术中或术后给予骨皮质10-15Gy而脊髓受量较小。目前初步临床试验显示局部控制较好，未观察到急性和慢性的神经损伤。术中放疗是手术中采用高能电子线在肉眼残留处给予10-15Gy照射，然后配合外照射，肿瘤高危区会接受较高剂量而不会造成明显的正常组织损伤，尤其适于盆腔和腹膜后肉瘤。对于腹膜后肉瘤，一般倾向先行术

57、前放疗45-50.4Gy，因为肿瘤往往较大且可将周围正常组织推至两旁，射野内正常组织较少，放疗反应及后期损伤较少。MD Anderson癌症中心针对预期手术切除会出现切缘阳性的肉瘤，先给予DT20Gy/10f照射然后随即手术切除，再加上术中放疗和术后辅助放疗；该技术特点在于放疗射野较常规术后照射野小，手术疤痕和引流途径不需包括在术后照射野内，20Gy术前照射可抑制肿瘤细胞的种植。总之，先进的三维调强（光子和质子）和重粒子放疗相对于既往常规普通放疗提高了肿瘤受照剂量，因为减少了周围关键组织器官的受照体积和剂量，正常组织的损伤无明显增加，给予更高剂量后局部控制有所提高。同时，质子照射与化疗可以同步

58、进行，部分患者获得较好疗效。参考文献1. Lindberg RD, Martin RG, Romsdahl MM, Barkley HT. Conservative surgery and postoperative radiotherapy in 300 adults with soft tissue sarcomas. Cancer 1981;47:23917.2. Pisters PWT, Patel SR, Varma DG-K, Cheng S, Chen NP, Nguyen HTB, et al. Preoperative chemotherapy for stage IIIb extremity soft tissue sarcoma: long-term results from a single institution. J Clin Oncol 1997;15:34817.3. Frustia S, Gherlinzoni F, DePaoli A, Bonetti M, Azzarelli A, Comandone A, et al. Adjuvant chemoth