药品生产工艺验证ppt课件

1、 工工 艺艺 验验 证证北京安万特制药北京安万特制药何国玲何国玲什么是验证？什么是验证？药品消费质量管理规范药品消费质量管理规范 1998年修订年修订验证是指：证明任何程序、消费过验证是指：证明任何程序、消费过程、设备、物料、活动或系统确定能到程、设备、物料、活动或系统确定能到达预期结果的有文件证明的一系列活动。达预期结果的有文件证明的一系列活动。GMPGMP对验证的要求对验证的要求第五十七条第五十七条 药品消费验证应包括厂房、设备及设备安装确认、运转确药品消费验证应包括厂房、设备及设备安装确认、运转确认、性能确认和产品验证。认、性能确认和产品验证。第五十八条第五十八条 产品的消费工艺及关键设

2、备、设备应按验证方案进展验证。产品的消费工艺及关键设备、设备应按验证方案进展验证。当影响产质量量的主要要素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主当影响产质量量的主要要素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要消费设备等发生改动时，以及消费一定周期后，应进展再验证。要消费设备等发生改动时，以及消费一定周期后，应进展再验证。第五十九条第五十九条 应根据验证对象提出验证工程、制定验证方案，并组织应根据验证对象提出验证工程、制定验证方案，并组织实施。验证任务完成后应写出验证报告，由验证任务担任人审核、同意。实施。验证任务完成后应写出验证报告，由验证任务担任人审核、同意。第六十条第六十条 验证过程中的数

3、据和分析内容应以文件方式归档保管。验证文验证过程中的数据和分析内容应以文件方式归档保管。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、同意人等。件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、同意人等。验证的意义验证的意义以下三个方面概述了验证的意义：以下三个方面概述了验证的意义：产质量量保证：验证了的工艺为产品的质量提产质量量保证：验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证。供了可靠的保证。企业经济效益：验证活动能减少产品报废、返企业经济效益：验证活动能减少产品报废、返工和复检的次数并运用户赞扬以及从市场撤回工和复检的次数并运用户赞扬以及从市场撤回产品的事例大为减少。产品的事例大为减少。工艺经过验证以

4、后，可以根据工艺监控的参数工艺经过验证以后，可以根据工艺监控的参数来断定产品能否合格，而不依赖于最终产品的来断定产品能否合格，而不依赖于最终产品的检查，一切这些将转为工厂的经济效益。检查，一切这些将转为工厂的经济效益。特别表达在目前行业所推行的特别表达在目前行业所推行的“在线放行在线放行符合药品管理要求，易于经过药品管理部门的符合药品管理要求，易于经过药品管理部门的检查：由于检查：由于“验证是质量保证的一种手段，质验证是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对量保证靠它来实现对GMP的承诺。的承诺。验证的内容验证的内容涉及药品消费的各个方面及影响药质量量的各种要素：任何程序、涉及药品消费的各个

5、方面及影响药质量量的各种要素：任何程序、消费过程、设备、物料、活动、系统。消费过程、设备、物料、活动、系统。我国我国GMP附录一附录一. 总那么：药品消费过程的验证内容必需包括总那么：药品消费过程的验证内容必需包括:空气净化系统空气净化系统工艺用水系统工艺用水系统消费工艺及其变卦消费工艺及其变卦设备清洗设备清洗主要原辅资料变卦主要原辅资料变卦无菌药品消费过程的验证内容还应添加：无菌药品消费过程的验证内容还应添加： 灭菌设备灭菌设备 药液滤过及灌封药液滤过及灌封(分装分装)系统系统验证的内容验证的内容详细包括：详细包括：公共设备的验证：厂房、公共设备的验证：厂房、HVAC、工艺用水、工艺用水、紧

6、缩空气、氮气紧缩空气、氮气 ，等等。，等等。关键消费、检验设备确实认：制粒设备、关键消费、检验设备确实认：制粒设备、压片、胶囊灌装、包装设备，等等。压片、胶囊灌装、包装设备，等等。制剂的各步工序制剂的各步工序 ：混合、枯燥、终混、压：混合、枯燥、终混、压片片 /填充、包衣；配制填充、包衣；配制 、洗瓶、灌封、灭菌，、洗瓶、灌封、灭菌，等等。等等。包装的各步工序：装瓶、铝塑罩包、贴签、包装的各步工序：装瓶、铝塑罩包、贴签、装盒，等等。装盒，等等。关键程序关键程序/规程的验证：分析方法、清洁程规程的验证：分析方法、清洁程序、运输过程原料及废品序、运输过程原料及废品)，等等。，等等。计算机系统验证计

7、算机系统验证其他：供应商确实认、运输过程的验证其他：供应商确实认、运输过程的验证验证的类型验证的类型按照产品、工艺、设备及程序变卦的特点，可以把按照产品、工艺、设备及程序变卦的特点，可以把验证分成四种类型：验证分成四种类型：预验证预验证 Prospective Validation)同步验证同步验证 (Concurrent Validation)回想性验证回想性验证 (Retrospective Validation)再验证再验证 (Re-Validation)验证的类型验证的类型预验证：预验证： 预验证系指在该工艺正式投入运用前或该产品预验证系指在该工艺正式投入运用前或该产品放行之前，必需完

8、成并到达设定要求的验证。放行之前，必需完成并到达设定要求的验证。 除特殊的原料消费工艺外，其他一切制剂及原除特殊的原料消费工艺外，其他一切制剂及原料消费工艺及设备必需进展运用前的预验证。料消费工艺及设备必需进展运用前的预验证。同时验证：同时验证： 在常规商品批次消费运转的同时进展的验证。即从工在常规商品批次消费运转的同时进展的验证。即从工艺实践运转过程中获得的数据来确立文件的根据，以艺实践运转过程中获得的数据来确立文件的根据，以证明某项工艺到达估计要求的活动。证明某项工艺到达估计要求的活动。接受同时验证的前提同时满足：接受同时验证的前提同时满足：此种产品批次少。此种产品批次少。有完善的取样方案

9、，即消费及工艺条件的监控比较充有完善的取样方案，即消费及工艺条件的监控比较充分分有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选样性等比有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选样性等比较好；较好；对所验证的产品或工艺已有相当的阅历及把握对所验证的产品或工艺已有相当的阅历及把握为此，在验证方案中，要明确规定在验证任务全面完为此，在验证方案中，要明确规定在验证任务全面完成之前放行此验证批次产品的必要条件。成之前放行此验证批次产品的必要条件。该当留意到这种验证方式能够带来的产质量量方面的该当留意到这种验证方式能够带来的产质量量方面的风险，切勿滥用这种验证方式。风险，切勿滥用这种验证方式。验证的类型验证的类型验证

10、的类型验证的类型回想性验证：回想性验证： 指对已投入运用的消费工艺，经过对其积累指对已投入运用的消费工艺，经过对其积累的一定批次的历史数据进展分析，以证明该的一定批次的历史数据进展分析，以证明该工艺到达预定接纳目的的活动。工艺到达预定接纳目的的活动。回想性验证限定于如下特殊情况的原料药消回想性验证限定于如下特殊情况的原料药消费的工艺验证：费的工艺验证：在对照验证方案，对充分的历史数据进展评在对照验证方案，对充分的历史数据进展评价，并且影响废质量量的工艺过程没有改动价，并且影响废质量量的工艺过程没有改动之前，消费工艺之前，消费工艺API没有进展验证的。没有进展验证的。但同时满足：但同时满足：有有

11、20批以上的数据批以上的数据检验方法经过验证，检验的结果可以用数值检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进展统计分析表示，可以进展统计分析批记录符合批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工的要求，记录中有明确的工艺条件艺条件 有关的工艺变量是规范化的，并不断处于控有关的工艺变量是规范化的，并不断处于控制形状，如原料规范、干净区的级别、分析制形状，如原料规范、干净区的级别、分析方法、微生物控制等。方法、微生物控制等。回想性验证不允许用于制剂产品的工艺验证。回想性验证不允许用于制剂产品的工艺验证。验证的类型验证的类型再验证：再验证： 再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、再验证系指一项

12、工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种资料经过验证并在运用一个阶一台设备或一种资料经过验证并在运用一个阶段以后进展的，旨在证明已验证形状没有发生段以后进展的，旨在证明已验证形状没有发生飘移而进展的验证。飘移而进展的验证。验证的类型验证的类型再验证：再验证： 在以下情况下需进展再验证：在以下情况下需进展再验证：关键设备大修或改换。关键设备大修或改换。批次量数量级的变卦。批次量数量级的变卦。趋势分析中发现有系统性偏向。趋势分析中发现有系统性偏向。消费工艺或有关规程的变卦。消费工艺或有关规程的变卦。程控设备经过一定时间的运转。程控设备经过一定时间的运转。关键的工艺，即使在设备及规程没有变卦情况关键

13、的工艺，即使在设备及规程没有变卦情况下也要求定期进展再验证。如产品的灭菌釜，下也要求定期进展再验证。如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作正常情况下须每年作1次再验证。培育基灌装次再验证。培育基灌装每年至少应作每年至少应作2次。次。验证与确认验证与确认验证与确认验证与确认按照验证对象的不同，验证普通可以表述为：按照验证对象的不同，验证普通可以表述为： 确认确认 Qualification：对设备进展的验：对设备进展的验证活动，证活动，验证：对工艺、程序进展的验证活动验证：对工艺、程序进展的验证活动 验证与确认验证与确认设备、系统确实认设备、系统确实认设计确认设计确认 Design Qualific

14、ation指对待订购设备技术目的适用性的审查及对供应指对待订购设备技术目的适用性的审查及对供应厂商的选定。厂商的选定。 安装确认安装确认Installation Qualification： 主要指机器设备安装后进展的各种系统检查及技主要指机器设备安装后进展的各种系统检查及技术资料的文件化任务。术资料的文件化任务。运转确认运转确认Operational Qualification为证明设备到达设定要求而进展的运转实验文件为证明设备到达设定要求而进展的运转实验文件任务。任务。性能确认性能确认/Performance qualification常指为证明常指为证明 在一定的消费模拟条件下，设备的运

15、转情在一定的消费模拟条件下，设备的运转情况及消费出的产品可以满足既定的性能目的的一切活况及消费出的产品可以满足既定的性能目的的一切活动。动。WHAT什么是WHY为什么验证的文件验证的文件验证的文件验证的文件工厂验证主方案工厂验证主方案 Plant Validation Master Plan)是规定工厂进展验证的统领性指点方案。是规定工厂进展验证的统领性指点方案。是企业应进展验证的各个系统、验证所遵照是企业应进展验证的各个系统、验证所遵照的规范、各系统验证应到达的目的即验证合的规范、各系统验证应到达的目的即验证合格规范和实施方案。格规范和实施方案。验证主方案普通每年进展一次更新，以顺验证主方案

16、普通每年进展一次更新，以顺应工艺、设备、程序等的变化。应工艺、设备、程序等的变化。验证的文件验证的文件工厂验证主方案工厂验证主方案 Plant Validation Master Plan)普通包括如下内容：普通包括如下内容：工厂的描画工厂的描画工程的描画工程的描画每个制造工艺的历史及验证形状每个制造工艺的历史及验证形状要求进展确认的设备、设备目录要求进展确认的设备、设备目录要求进展工艺验证的工艺目录要求进展工艺验证的工艺目录 消费工艺、消费工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证等及计算机系统的验证等验证的文件验证的文件工厂验证主方

17、案工厂验证主方案 Plant Validation Master Plan)普通包括如下内容普通包括如下内容 续：续：验证时间方案验证时间方案验证活动的组织构造及责任验证活动的组织构造及责任验证的方法及程序验证的方法及程序再验证的要求再验证的要求 (根据时间、变卦控制的要求根据时间、变卦控制的要求验证的优先次序验证的优先次序 根据对产质量量、纯度、根据对产质量量、纯度、平安性、有效性的影响和危险程度平安性、有效性的影响和危险程度验证中偏向的处置以及报告方式、内容等。验证中偏向的处置以及报告方式、内容等。HOW怎样做WHAT什么是WHY为什么验证的文件验证的文件验证的文件验证的文件验证方案验证方

18、案 Validation Protocol验证方案是详细规定验证活动的责任人、验证方案是详细规定验证活动的责任人、验证方法、取样方案、可接受目的、结果评验证方法、取样方案、可接受目的、结果评价等内容的系列文件。价等内容的系列文件。全部参与验证的人员都要接纳验证方案的全部参与验证的人员都要接纳验证方案的培训。培训。较大的工程的验证方案通常称为验证方案；较大的工程的验证方案通常称为验证方案；而较小的工程可以由单个方案所囊括。而较小的工程可以由单个方案所囊括。验证只需在验证方案同意以后才干进展。验证只需在验证方案同意以后才干进展。验证的文件验证的文件工艺验证方案的内容至少包括：工艺验证方案的内容至少

19、包括：目的和范围目的和范围验证的战略及原理验证的战略及原理验证小组的组成及责任验证小组的组成及责任所用厂房、设备、设备目录及验证形状。所用厂房、设备、设备目录及验证形状。消费工艺的简单描画消费工艺的简单描画验证中消费和检验所涉及的验证中消费和检验所涉及的SOPs验证的描画及取样及检测方案验证的描画及取样及检测方案 BMR通常作为工艺通常作为工艺验证方案的一部分验证方案的一部分可接受规范可接受规范验证批次的稳定性研讨验证批次的稳定性研讨验证批次的放行前提条件验证批次的放行前提条件验证的文件验证的文件验证报告验证报告 Validation Report)验证报告是对验证活动的全面总结。验证报告是对

20、验证活动的全面总结。只需验证报告草拟终了，经规定人员审阅、只需验证报告草拟终了，经规定人员审阅、同意后，验证任务才意味着完成。同意后，验证任务才意味着完成。通常用于记录消费过程的消费批记录也应通常用于记录消费过程的消费批记录也应作为验证报告的一部分进展归档。作为验证报告的一部分进展归档。验证的文件验证的文件验证报告的内容：验证报告的内容： 对照验证方案的要求，对一切验证活动的对照验证方案的要求，对一切验证活动的执行情况进展详细描画。执行情况进展详细描画。对照验证方案所预定的可接受规范，对一对照验证方案所预定的可接受规范，对一切结果进展评价。切结果进展评价。IPC及其他检验结果及其他检验结果一切

21、记录一切记录报告验证中所发生的偏向、变卦及对其的报告验证中所发生的偏向、变卦及对其的相关评价、采取的行动及所作的调整。相关评价、采取的行动及所作的调整。稳定性研讨确实认稳定性研讨确实认对本次工艺验证情况的最终结论对本次工艺验证情况的最终结论验证批次的放行情况验证批次的放行情况工艺验证的详细要求工艺验证的详细要求 I I对新上市原料药对新上市原料药API、一切制剂及两者所进展的主要、一切制剂及两者所进展的主要变卦而进展的验证必需是预验证。变卦而进展的验证必需是预验证。回想性验证仅适用于特殊情况的原料药消费的工艺验证。回想性验证仅适用于特殊情况的原料药消费的工艺验证。回想性验证不可以用于制剂产品的

22、工艺验证回想性验证不可以用于制剂产品的工艺验证当消费批次很少时，可接受同时验证。但对验证完成之前当消费批次很少时，可接受同时验证。但对验证完成之前放行的批次，要明确其先决条件。放行的批次，要明确其先决条件。普通要求对至少延续普通要求对至少延续3批进展验证批进展验证验证批的批量应坚持与方案的正常批量一样。验证批的批量应坚持与方案的正常批量一样。工艺验证的详细要求工艺验证的详细要求 II II在验证中所涉及的公用系统、设备、计算机系统、消费环在验证中所涉及的公用系统、设备、计算机系统、消费环境、分析方法等必需经过确认、验证或维护，并证明符合境、分析方法等必需经过确认、验证或维护，并证明符合要求。要

23、求。消费所用的关键的仪器、仪表必需处于校正有效期内。消费所用的关键的仪器、仪表必需处于校正有效期内。用于验证批次的原辅料必需经过检验并符合质量规范。用于验证批次的原辅料必需经过检验并符合质量规范。一切参与验证活动的人员都要经过必要的培训。一切参与验证活动的人员都要经过必要的培训。关键工艺步骤必需预先规定，并陈说其缘由。关键工艺步骤必需预先规定，并陈说其缘由。关键参数及其限制必需在验证之前建立，并在整个验证中关键参数及其限制必需在验证之前建立，并在整个验证中进展检测。进展检测。工艺验证的详细要求工艺验证的详细要求 IIIIII消费批记录必需在验证前建立，并作为验证文件的一部分。消费批记录必需在验

24、证前建立，并作为验证文件的一部分。为了证明验证各阶段的产质量量，添加为了证明验证各阶段的产质量量，添加IPC检验是必要的。检验是必要的。均一性检查如适用要包含在验证的检验工程中。均一性检查如适用要包含在验证的检验工程中。如某一验证批失败了，必需进展全面的调查其根本缘由，并如某一验证批失败了，必需进展全面的调查其根本缘由，并做出修正和预防措施。只需修正、预防措施实施以后，才干做出修正和预防措施。只需修正、预防措施实施以后，才干进展再验证。进展再验证。假设失败的缘由与工艺无关，那么此问题批次可以排除在验假设失败的缘由与工艺无关，那么此问题批次可以排除在验证批次之外。可以追加另外批次，以到达要求的批

25、数。证批次之外。可以追加另外批次，以到达要求的批数。对已同意的验证方案所发生的偏向、变卦都要做充分的调整、对已同意的验证方案所发生的偏向、变卦都要做充分的调整、记录并同意。记录并同意。验证中偏向的处置验证中偏向的处置必需求有预先同意的处置偏向的必需求有预先同意的处置偏向的SOP在验证过程中普通会有偏向的发生：在验证过程中普通会有偏向的发生：验证的执行中验证的执行中数据的审阅中数据的审阅中要准确、完好地将察看到的偏向记录下来要准确、完好地将察看到的偏向记录下来偏向最终要由消费和质量部门的担任人结合进展审阅，并决议偏向最终要由消费和质量部门的担任人结合进展审阅，并决议进一步的行动措施。进一步的行动

26、措施。不能符合既定的验证目的不能符合既定的验证目的 验证失败验证失败非关键要素的偏向非关键要素的偏向恰当的书面记录和评价恰当的书面记录和评价方案在预备中出现的过失方案在预备中出现的过失 充分的书面根据，以证明验证充分的书面根据，以证明验证结果符合实践的目的结果符合实践的目的对一切的偏向必需调查、评价并在规定的时间内了解。对一切的偏向必需调查、评价并在规定的时间内了解。验证中偏向的处置验证中偏向的处置Data数据数据Document编辑整理编辑整理Within Specification可接受规范可接受规范File归档归档Retest复检复检Corrective Actions修正措施修正措施C

27、lassification归类归类Notification告知、调查告知、调查Review(if deviation occurred)YesNo片剂消费工艺验证检测点片剂消费工艺验证检测点Pre-mixing 预混预混GLATT VG 300 High Shear MixerImpeller 100rpm; chopper 750rpm; 5minWet-granulation 湿混造粒湿混造粒GLATT VG 300 High Shear MixerImpeller 125rpm, Chopper 750; 3min水水: 20.000kgAPI ABC 1.0kg晶状乳糖晶状乳糖 : 6

28、8.6kg羟基乙酸淀粉钠羟基乙酸淀粉钠 : 1.5kg聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮 : 0.5kgKneading 捏合捏合GLATT VG 300 High Shear MixerImpeller 150rpm; chopper 1500rpm; 3minTo be continued外观检查外观检查第一亚批与第二亚批第一亚批与第二亚批片剂消费工艺验证检测点片剂消费工艺验证检测点终混终混Tumbler Bin6rpm 30min整粒整粒 GLATT GS-F180 DryGrill size 1.0mm, Speed 750rpmContd Part IContd Part II压片压片Fe

29、tte 2020 2000 片片/分分微晶纤维素微晶纤维素 1.0kg羟基乙酸淀粉钠羟基乙酸淀粉钠 : 68.6kg硬脂酸镁硬脂酸镁 : 1.5kgLOD:2.0% (105 C 30min)含量均匀度含量均匀度 90110堆密度、拍密度堆密度、拍密度收率收率 95105粒度分布粒度分布外观外观片重差别片重差别 100 10mg片厚片厚 2.5 0.3mm脆碎度脆碎度1.0%硬度硬度:30-70N崩解度崩解度: 30min含量均匀度含量均匀度:90.0-110.0% RSD4%溶出度溶出度80% (15min)枯燥枯燥 Drying GLATT FBD 250Inlet: 55-60C; ou

30、tlet:42-46C; 50min收率：收率：95-100%LOD:1.0%, 105C 30min可接受规范及结果的断定可接受规范及结果的断定可接受规范的来源可接受规范的来源直接采用药典、注册文件及法规要求直接采用药典、注册文件及法规要求如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、解时限、溶出度、PH值、澄明度值、澄明度以药典、注册文件及法规要求为根据，适以药典、注册文件及法规要求为根据，适当加严处置当加严处置如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩如：含量、片重、硬度、装量均匀度、崩解时限、溶出度、解时限、溶出度、PH值、澄明度值、澄明度根据已有的

31、历史数据、消费阅历建立中间根据已有的历史数据、消费阅历建立中间制程规范；制程规范；如：混合时间、干颗粒水份、粒径分布、如：混合时间、干颗粒水份、粒径分布、某些微生物目的某些微生物目的根据文献资料、行业的普通做法根据文献资料、行业的普通做法如：终混颗粒含量均匀度、含量均匀度、如：终混颗粒含量均匀度、含量均匀度、溶出度、清洁验证化学残留、培育基灌装染溶出度、清洁验证化学残留、培育基灌装染菌限制等等。菌限制等等。可接受规范及结果的断定可接受规范及结果的断定结果的断定结果的断定直接与规范进展比对，以断定验证结果能直接与规范进展比对，以断定验证结果能否落在可接纳规范之内。否落在可接纳规范之内。对验证结果

32、进展统计分析，与文献中的目对验证结果进展统计分析，与文献中的目的的RSD、正态分布单边、正态分布单边/双边检验因子等双边检验因子等进展比较，从而得出符合与否的结论。进展比较，从而得出符合与否的结论。终混颗粒含量均匀度均一性终混颗粒含量均匀度均一性终混被甄别为获得活性成分均匀分布的关键步骤终混被甄别为获得活性成分均匀分布的关键步骤终混颗粒的含量均匀度常与后继工序的产品片剂、终混颗粒的含量均匀度常与后继工序的产品片剂、胶囊的均匀度直接相关胶囊的均匀度直接相关 法规要求企业必需经过验证以证明粉体混合的充分法规要求企业必需经过验证以证明粉体混合的充分性性终混颗粒含量均匀度均一性终混颗粒含量均匀度均一性

33、行业通用做法：行业通用做法：规定特定的含量的限制范围和规定特定的含量的限制范围和RSD上限上限FDA 的判别规那么：的判别规那么：Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment Barrs 判别规那么：判别规那么：颗粒含量均匀度颗粒含量均匀度取样取样取样位置：根据阅历、容器的外形或实验，找出均匀取样位置：根据阅历、容器的外形或实验，找出均匀性较差的点性较差的点 以证明所取样品的代表性以证明所取样品的代表性

34、取样点的数量：取样点的数量：FDA 的判别规那么：至少的判别规那么：至少10个位置点，每个位置一个位置点，每个位置一次取次取3个样品个样品Barr的判别规那么：至少的判别规那么：至少10个位置点，每个位置一个位置点，每个位置一次取次取3个样品个样品取样量：单位剂量的取样量：单位剂量的1-3倍倍不可以在同一位置反复取样不可以在同一位置反复取样获得的样品全部转移至测定容器获得的样品全部转移至测定容器 (不能再称取不能再称取取样工具：特殊取样器取样工具：特殊取样器颗粒含量均匀度的检测颗粒含量均匀度的检测Sampling points12BottomMiddleTop终混颗粒含量均匀度检查取样图终混颗

35、粒含量均匀度检查取样图1234651081179颗粒含量均匀度颗粒含量均匀度颗粒含量均匀度的断定颗粒含量均匀度的断定Barr的判别规那么的判别规那么根据选定在一定置信度程度下，未来一定数根据选定在一定置信度程度下，未来一定数量的样品的规范偏向量的样品的规范偏向6，8、10%)为目为目的的样品规范偏向上限的的样品规范偏向上限 MSD计算样品的规范偏向计算样品的规范偏向 SD, 并表示成：并表示成：规范偏向规范偏向/目的含量目的含量100样品的样品的SDMSD需求查阅特定的表格。需求查阅特定的表格。Barrs 判别法判别法 Hahn and Meeker: Statistical Interval

36、: A Guide for Practitioners颗粒含量均匀度颗粒含量均匀度颗粒含量均匀度的断定颗粒含量均匀度的断定FDA 的判别规那么的判别规那么Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment 至少至少10个位置点，每个位置一次取个位置点，每个位置一次取3个样品，个样品，测定其中一个样品测定其中一个样品结果表示为标示量的百分含量结果表示为标示量的百分含量 每批含量的相对规范偏向满足每批含量的相对规

37、范偏向满足RSD=5%各批单点含量与平均值的绝对差各批单点含量与平均值的绝对差=10%那么判别终混颗粒经过此断定那么判别终混颗粒经过此断定颗粒的含量均匀度与制成的片剂胶囊结颗粒的含量均匀度与制成的片剂胶囊结合判别合判别FDAFDA终混颗粒终混颗粒含量均匀度的含量均匀度的断定断定Dosage UnitsDuring Filling or compression take 7 dosage unit samples from each of at least 20 locationsFrom blend, sample at least 10 locations, with at least 3

38、replicates from each locationBlend Sample Criteria:RSD5.0% and all individuals are within +/- 10% of mean (absolute)1Assay 1 per locationMeet criteria?Assay at least 3 dosage units per each location, weight correct each resultDosage Unit Readily Pass Criteria:RSD of all individuals 4.0%, Each locati

39、on mean is within 90.0% - 110.0% of target potency, and all individuals are within 75.0% and 125.0% of target potency2Meet criteria?Adequate Powder MixAssay remaining dosage units from each location (7 per location altogether), weight correct each resultDosage Unit Marginally Pass Criteria:RSD of al

40、l individuals 6.0%, Each location mean is within 90.0% - 110.0% of target potency, and all individuals are within 75.0% and 125.0% of target potency2Meet criteria?Assay 2nd and 3rd blend samples from each locationInvestigate original criteria “failureInvestigation points to blend sampling error or s

41、ome other attributable causeIs mixing problem identified?Assay at least 7 dosage units per each location, weight correct each resultBlend is not uniformGo back to developmentBlend is not uniform or post blending practices are causing segregationNoYesYesNoNoNoYesYes终混颗粒含量均匀度终混颗粒含量均匀度举例：Sampling Point

42、ABC1102.8 102.5 104.62101.2 100.3 1043103.1 102.6 104.14104.2 102.7 99.85101.3 102.5 103.4699.5 100.5 100.9799.6 103.4 102.18100.3 105.1 101.3999.0 102.1 100.610101.1 102.7 101.411101.4 102.3 101.21298.1 100.7 102.1Average101.0 102.3 102.1 Interval of Mean +/-10% 90.9 92.1 91.9 111.1 112.5 112.3 RSD

43、1.8%1.3%1.5%SpecificationRSD=5%, none out of mean +/-10%RSD=5%, none out of mean +/-10%RSD=5%, none out of mean +/-10%固体制剂的含量均匀度固体制剂的含量均匀度无论在工艺验证还是在日常消费控制中，最终制剂的含量均匀无论在工艺验证还是在日常消费控制中，最终制剂的含量均匀度是产质量量和工艺控制的重要目的度是产质量量和工艺控制的重要目的按照美国药典的规定，含量均匀度检查是适用于一切情况的用按照美国药典的规定，含量均匀度检查是适用于一切情况的用来证明制剂均一性方法来证明制剂均一性方法几乎

44、一切的制剂产品都要进展含量均匀的检测至少在验证中几乎一切的制剂产品都要进展含量均匀的检测至少在验证中USP要求的种类还：包衣片剂、透皮制剂、单剂量悬剂、软胶要求的种类还：包衣片剂、透皮制剂、单剂量悬剂、软胶囊、活性成份小于囊、活性成份小于50mg或小于或小于50% W/W气雾吸入剂等。气雾吸入剂等。USP 25 对制剂含量均匀度做了详细规定对制剂含量均匀度做了详细规定片剂、胶囊剂的含量均匀度片剂、胶囊剂的含量均匀度取样取样至少要将压片、灌装过程分为至少要将压片、灌装过程分为20个时段取样个时段取样这些时段要包括批的开场和结尾消费的产品，这些时段要包括批的开场和结尾消费的产品，同时要包括整个消费

45、过程中的关键活动。如：同时要包括整个消费过程中的关键活动。如：班次改换、改换料斗、消费中断后复机班次改换、改换料斗、消费中断后复机每个时间段至少抽取每个时间段至少抽取7个单位剂量个单位剂量 每个时每个时间段分别放置间段分别放置双层片应加倍取样因需用两个加料斗双层片应加倍取样因需用两个加料斗压片过程中的取样方案压片过程中的取样方案 2020202020每点取7片 测其中3片Composite 6 tabsDissolutionBeginning1800 tabs/min每点取7片 测其中3片Composite 6 tabsDissolutionMiddle2000 tabs/min2020202

46、020每点取7片 测其中3片Composite 6 tabsDissolutionMiddle1800 tabs/min2020202020每点取7片 测其中3片Composite 6 tabsDissolutionEnd2000 tabs/min2020202020CUT12 samples)片剂、胶囊剂的含量均匀度片剂、胶囊剂的含量均匀度断定规范断定规范 IBergums 片剂、胶囊含量均匀度断定方法片剂、胶囊含量均匀度断定方法RSD上限规范表上限规范表90%置信度下，未来样品置信度下，未来样品至少有至少有95%的概率经过的概率经过USP含量均匀度的含量均匀度的2步断定步断定计算样品的计算

47、样品的RSD，如其小于表中查得的，如其小于表中查得的RSD规范，那么经过。规范，那么经过。同时，还必需满足药典、法规规定的超出限同时，还必需满足药典、法规规定的超出限制的样品数量。制的样品数量。片剂、胶囊剂的含量均匀度片剂、胶囊剂的含量均匀度Bergums断定举例：Batch批号批号N(tabs)Mean(% label claim)均值均值RSD(%)Acceptance Limit *可接受限制可接受限制Acceptance result结果结果A60100.52.504.770PassB60101.13.154.596PassC6099.83.534.842Pass假设：在假设：在B批，

48、有批，有2片的含量超越片的含量超越10015，那么，那么B也不能经过。由于也不能经过。由于USP只允许只允许1个超标个超标15。片剂、胶囊剂的含量均匀度片剂、胶囊剂的含量均匀度假设：在假设：在B批，有批，有2片的含量超越片的含量超越10015，那么，那么B也不能经过。由于也不能经过。由于USP只允许只允许1个超标个超标15。片剂、胶囊剂的含量均匀度片剂、胶囊剂的含量均匀度断定规范断定规范 IIFDA Guidance 的片剂、胶囊含量均匀度的片剂、胶囊含量均匀度断定方法断定方法选取选取20个取样点，每点至少抽取个取样点，每点至少抽取7粒，分析粒，分析其中其中3粒，共粒，共60粒粒全部药粒含量折

49、重，每批共全部药粒含量折重，每批共60粒的粒的RSD，RSD4.0%每个取样点的含量平均值在每个取样点的含量平均值在90%-110% (表表示为含量相当于标识量的示为含量相当于标识量的每一个单个结果应在每一个单个结果应在75%-125%之间之间FDAFDA终混颗粒终混颗粒及制剂含量均及制剂含量均匀度的断定匀度的断定Dosage UnitsDuring Filling or compression take 7 dosage unit samples from each of at least 20 locationsFrom blend, sample at least 10 location

50、s, with at least 3 replicates from each locationBlend Sample Criteria:RSD5.0% and all individuals are within +/- 10% of mean (absolute)1Assay 1 per locationMeet criteria?Assay at least 3 dosage units per each location, weight correct each resultDosage Unit Readily Pass Criteria:RSD of all individual

51、s 4.0%, Each location mean is within 90.0% - 110.0% of target potency, and all individuals are within 75.0% and 125.0% of target potency2Meet criteria?Adequate Powder MixAssay remaining dosage units from each location (7 per location altogether), weight correct each resultDosage Unit Marginally Pass

52、 Criteria:RSD of all individuals 6.0%, Each location mean is within 90.0% - 110.0% of target potency, and all individuals are within 75.0% and 125.0% of target potency2Meet criteria?Assay 2nd and 3rd blend samples from each locationInvestigate original criteria “failureInvestigation points to blend

53、sampling error or some other attributable causeIs mixing problem identified?Assay at least 7 dosage units per each location, weight correct each resultBlend is not uniformGo back to developmentBlend is not uniform or post blending practices are causing segregationNoYesYesNoNoNoYesYes验证中溶出度的结果的断定验证中溶

54、出度的结果的断定样品的获得样品的获得为了充分的证明验证结果的可靠性和具有代为了充分的证明验证结果的可靠性和具有代表性，验证过程的取样量比常规消费取样量表性，验证过程的取样量比常规消费取样量要多。要多。需求对不同时段的片剂、胶囊进展取样。普需求对不同时段的片剂、胶囊进展取样。普通所取样品应含盖：开批、开机不同班通所取样品应含盖：开批、开机不同班次、中间、班末、批末等时段消费的产品。次、中间、班末、批末等时段消费的产品。根据以往数据、阅历和可利用的判别规范决根据以往数据、阅历和可利用的判别规范决议取样量。议取样量。至少至少12个，应为个，应为6X (如：如：24，36验证中溶出度的结果的断定验证中

55、溶出度的结果的断定判别规范判别规范Bergums 溶出度判别方法溶出度判别方法 适用于速释和适用于速释和缓释缓释此判别规范的根底是此判别规范的根底是USP 25 和和:速释片剂和胶囊的溶出度速释片剂和胶囊的溶出度缓释片剂和胶囊的溶出度缓释片剂和胶囊的溶出度对所得样品的溶出度数值，计算出每个验证对所得样品的溶出度数值，计算出每个验证批溶出度的平均值和规范偏向批溶出度的平均值和规范偏向溶出度应表示为：标识量的含量溶出度应表示为：标识量的含量验证中溶出度的结果的断定验证中溶出度的结果的断定判别规范判别规范批样品溶出度平均值批样品溶出度平均值Q5% (Q 为为USP的的溶出度规范溶出度规范单个溶出度值

56、符合单个溶出度值符合USP相关规定相关规定查阅对应查阅对应Bergums 溶出度判别规范表，其溶出度判别规范表，其对应溶出度下对应溶出度下RSD验证验证Q规范规范5%=85%当当 Avg规范规范90.8%时，时，RSD规范规范8.699%RSD样品样品 RSD规范规范本批经过规范本批经过规范结论：在结论：在80的置信度下，可以保证未来至少有的置信度下，可以保证未来至少有90的样品的可以经过的样品的可以经过USP三级溶出度断定中的一级或二三级溶出度断定中的一级或二级。级。只需延续只需延续3个验证批全部经过此断定，才干得出验证在个验证批全部经过此断定，才干得出验证在溶出度工程符合要求。溶出度工程符

57、合要求。可接受规范及结果的断定可接受规范及结果的断定A mean greater than or equal to Q + 5 is required to meet this criteriaTable 14-14 Acceptance Limits for Immediate Release Dissolution (n=24)Q = 80%Meeting RSD upper limit provides 80% assurance that the probability is at least 90% that a future sample will pass stage 1 or

58、2 of the 3-stage USP Dissolution Test% LabelRSD% LabelRSD% LabelRSD% LabelRSD% LabelRSD85.06.55588.27.96891.28.80094.29.51197.210.16785.26.68088.48.03191.48.85094.49.55697.410.20985.46.79688.68.09391.68.90094.69.60197.610.25185.66.90888.88.15391.88.94994.89.64697.810.29285.87.01389.08.21192.08.99795

59、.09.69198.010.33586.07.11289.28.26992.29.04695.29.73498.210.37686.27.20689.48.32792.49.09395.49.77998.410.41886.47.29789.68.38292.69.14095.69.82298.610.45886.67.38389.88.43792.89.18895.89.86698.810.50086.87.46790.08.49193.09.23496.09.90999.010.54087.07.54690.28.54493.29.28196.29.95399.210.58187.27.6

60、2290.48.59693.49.32896.49.99699.410.62287.47.69690.68.64893.69.37496.610.03999.610.66287.67.76790.88.69993.89.42096.810.08299.810.70287.87.83691.08.75194.09.46697.010.125100.010.74288.07.902 缓释制剂的溶出度断定缓释制剂的溶出度断定普通平均溶出度的接受目的有以下情况：普通平均溶出度的接受目的有以下情况：小于上限；小于上限；在上限和下限之间在上限和下限之间高于下限高于下限情况情况3，仍可利用，仍可利用Berg