从药害事件看微生物污染与产品质量控制

1、 1 1、GMP是药品生产质量管理规范的缩写，也是是药品生产质量管理规范的缩写，也是“良好制造规范良好制造规范”代名词。代名词。 2 2、药害，是人类遭受的药物灾难，人类社、药害，是人类遭受的药物灾难，人类社会发生的药物灾难，促成了会发生的药物灾难，促成了GMPGMP的诞生。的诞生。我们以生命为代价换回来一个理应被良好执行的标准。我们以生命为代价换回来一个理应被良好执行的标准。GMP一、【近年来我国主要药害事件回放近年来我国主要药害事件回放】序号序号药害事件药害事件引发后果引发后果涉事药品涉事药品 12006年，齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液导致多名患者肾功能衰竭，引发齐二药大案

2、13名患者死亡，2名患者受到严重伤害 22006年，安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖（欣弗）注射液药害事件。致死11名患者，波及青海、广西、浙江等10省 32007年，上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤药害事件。致全国上百位白血病患者下肢伤残 42007年，广东佰易药业有限公司生产的静注人免疫球蛋白携带丙肝病毒事件多名患者注射后出现丙肝抗体阳性，涉及12省市【近年来我国主要药害事件回放近年来我国主要药害事件回放】序号序号药害事件药害事件引发后果引发后果涉事药品涉事药品 52008年，江西博雅生物制药有限公司生产的静脉注射用人免疫球蛋白致死事件 6人注射后死

3、亡 62008年，黑龙江省完达山制药厂的刺五加注射液夺命事件。3人死亡、3人严重不良反应 72009年，冒充广西平南制药厂的“糖脂宁胶囊”假药，导致糖尿病患者死亡事件。3人死亡、3人严重不良反应 82009年，江苏爆人用狂犬疫苗造假大案，21万份问题狂犬疫苗流向27个省市。受害者最少超过100万人 【近年来我国主要药害事件回放近年来我国主要药害事件回放】序号序号药害事件药害事件引发后果引发后果涉事药品涉事药品 92010年，媒体爆称山西近百名儿童注射疫苗后或死或残，引发全社会关注。公众对预防接种和疫苗安全产生了信任危机，家长拒带孩子接种疫苗。 102011年，蜀中制药爆出以苹果皮为原料生产板蓝

4、根的丑闻。服用后没有疗效 112012年毒胶囊事件多省市调查毒胶囊事件，停售封存13个产品。引发公众信任危机。 122013年康泰疫苗致婴儿死亡事件（劣药，假药或其他暂无定论）从11月至今，广东、湖南、四川三省疑似“疫苗致死”病例已增至7例。 该药的不良反应主要为胃肠道反应、过敏反应，、也可出现等。同时，黑龙江省哈医大二院收治9例因使用“欣弗”而产生不良反应的患者。他们的年龄在20岁至75岁之间，均是在当地医院或在药店中购买“欣弗”后在诊所静脉点滴的。结束后，这9名患者均出现寒颤、发冷、发热等症状，其中5例伴有顽固性低血压性休克，4例出现意识障碍。2006年7月27日，青海省药监局最先向国家药

5、监局报告，在青海省西宁市部分患者使用了“”生产的“”注射液后，先后出现等严重不良反应。随后，广西、浙江、山东等地也相继出现了相同药物所引发的严重不良反应病例。女童父亲抚着女儿的遗照悲恸不已悲恸不已悲恸不已国家食品药品监督管理局会同安徽省食品药品监督管理局对安徽华源生物药业有限公司进行现场检查。经查，该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。 经对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查均不符合规定。 安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。 欣弗培养物欣弗培养物肺炎克雷伯肺炎克雷伯

6、 巨大芽孢杆菌巨大芽孢杆菌 粘质沙雷菌粘质沙雷菌 药品监管部门根据药品监管部门根据有关规定，对安有关规定，对安徽华源生产的徽华源生产的“欣弗欣弗”药品按药品按论处。并作出如下论处。并作出如下决定：决定： 安徽华源生物药业有限公司因生产安徽华源生物药业有限公司因生产劣药劣药被被收回收回大容大容量注射剂生产资格和量注射剂生产资格和“欣弗欣弗”药品批准文号药品批准文号，企业负责，企业负责人被人被撤职撤职。由安徽省食品药品监督管理局没收该企由安徽省食品药品监督管理局没收该企业违法所得，并处倍罚款；业违法所得，并处倍罚款；安徽省食品药品监督管理局监督该企业安徽省食品药品监督管理局监督该企业停产整顿，回收

7、该企业的大容量注射剂；停产整顿，回收该企业的大容量注射剂；由国家食品药品监督管理局撤销该企业由国家食品药品监督管理局撤销该企业的的“欣弗药品的批准文号，委托安徽省食欣弗药品的批准文号，委托安徽省食品药品监督管理局收回批件；品药品监督管理局收回批件；对安徽华源召回的对安徽华源召回的“欣弗欣弗”药品，由安药品，由安徽省药监部门依法监督销毁。徽省药监部门依法监督销毁。 2007年7月7日SFDA公告停止MTX2个批号用于鞘注国家食品药品监督管理局暂停使用销售上海医药(集团)有限公司华联制药厂注射用甲氨蝶呤 2007年07月07日 发布 2007年7月6日，国家食品药品监督管理局根据国家药品不良反应监

8、测中心报告，广西壮族自治区和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下肢疼痛乏力、进而行走困难等症状，患儿共同使用了标示为上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤（批号为070403A、070403B，规格5mg） 为保证公众用药安全，国家局决定暂停上述批号产品的销售和使用。目前国家局已要求广西区局和上海市局组织专家进行关联性评价。涉事产品涉事产品:鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷 临床上用于治疗急性白血病、淋巴瘤、绒毛膜癌常规治疗方法 生产企业：生产企业：上海医药（集团）有限公司华联制药厂192例患者分布在12个省的29家三甲级医院（2007年6-9月）卫生部与SFDA分别开展调查7

9、月6日-12日上海FDA对药厂进行全面检查生产过程、药品检测均未发现异常，多项可能污染物质排查均未发现异常7月17日上海市FDA对华联药厂甲氨蝶呤生产环节全面检查未发现异常：原料及产品配方、生产工艺流程、生产设备、企业自检记录、各批号产量及流向等完全符合要求。问题出在那？原因是什么？产品分析产品分析 3月月 4月月1万支长春新碱万支长春新碱甲氨蝶呤甲氨蝶呤长春新碱长春新碱阿糖胞苷阿糖胞苷未生产未生产4万支长春新碱万支长春新碱MTX问题批号问题批号070403A 070405B4万支长春新碱万支长春新碱6批批Ara-C问题批号问题批号070401A/B2007年华联药厂生产的67批MTX13批A

10、ra-C混入VAR的检测结果药物批号药物批号硫酸长春新碱混入量（硫酸长春新碱混入量（ug/支）支）MTX：070403A 6.8 ( 4.218.2)MTX：070405B13.0 (9.220.4)Ara-C：070401A15.5 (9.922.1)Ara-C：070401B 16.0 (14.417.5)3个批号个批号1.02.117个批号个批号痕量检出痕量检出 注：注： 交替生产后的药物中有上批药物的痕量检出交替生产后的药物中有上批药物的痕量检出联合调查组调查结论 本次事件系因上海华联药厂生产的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷问题批号中混入微量长春新碱，鞘注注射后造成患者神经系统损害的严重不良

11、事件药品质量管理体制的思考上海华联药厂在刚刚获得GMP认证后发生该事件GMP-最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施“后GMP综合症”大量同质化药品加剧医药行业的恶性竞争医药企业千方百计地削减成本维持生存不符合生产规定的生产方式导致事件发生是偶然之中的必然不符合生产规定的生产方式导致事件发生是偶然之中的必然 死亡人数死亡人数: : 10月6日，国家药监局接到云南省药监局报告，云南省红河州6 6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液（批号：2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶）出现严重不良反应，

12、其中有3 3例死亡。起因：起因： 08年某日，昆明特大暴雨造成完达山云南药业年某日，昆明特大暴雨造成完达山云南药业公司库存的公司库存的“刺五加注射液刺五加注射液”被雨水浸泡。被雨水浸泡。销售人员张某从完达山药业公司调来包装标签，更销售人员张某从完达山药业公司调来包装标签，更换后销售。换后销售。培养物革兰氏染色培养物革兰氏染色 培养物革兰氏染色培养物革兰氏染色 直接涂片革兰氏染色直接涂片革兰氏染色 问题刺五加问题刺五加脉冲场电泳分析脉冲场电泳分析 中国药品生物制品检定所、云南省食品药品检验所在被雨水浸泡药品的部分样品中检出多种细菌。完达山药业被完达山药业被查封查封处理： 完达山药业行为严重违反完

13、达山药业行为严重违反药品管药品管理法理法的规定，依法应按假药论处。的规定，依法应按假药论处。 判决判决：国家药监局给出了严厉处罚：“责令完达山药业公司全面停产”“收回药品GMP证书”“吊销药品生产许可证”“企业直接责任人，在十年内不得从事药品生产、经营活动”“追究企业管理者的管理责任” 以上几个药害事件的介绍，均与污染有关，特别是微生物的污染，是多起药害事件元凶，这些显微镜下的生物，有着致病甚至致命的美丽，你注意到它们了吗？葡萄球菌葡萄球菌 大肠埃希大肠埃希菌菌显微镜下有多少美丽是致命的 污染污染: 当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物变的不不纯净纯净或不适用不适用时，即受污染。 自

14、身污染自身污染：由于患者和员工自身携带微生物而污染。 接触污染接触污染：由于和非无菌的用具、器械或人的接触而污染。 空气污染空气污染：由于空气中所含微生物的沉降、附着或被吸入而污染。 其他污染其他污染：由于其他因素（如昆虫）而污染。 药品中微生物污染的特殊性 能繁殖的活细胞生物；能繁殖的活细胞生物； 数量少而分布不均匀；数量少而分布不均匀； 多数处于受多数处于受损伤状态；损伤状态； 生存环境的多样性及复杂性。生存环境的多样性及复杂性。微生物的污染途径污染类型 传播污染媒介 造成污染的原因 尘埃污染 空气 原材料？ 微生物污染 水 内包装材料？ 残留物污染 表面 设备与容器？ 人员 生产环境？

15、操作人员? 生产过程? 清洁操作？ 在我们日常生产过程中会有吗?GMP与微生物控制厂房与设施空气净化技术生产环境卫生公用工程卫生物料原料卫生辅料卫生包装材料卫生验证清洁验证灭菌验证设备验证质量管理工艺卫生监测环境卫生监测个人卫生监测微生物控制机构与人员体检管理生产人员卫生卫生培训设备工艺用水卫生设备清洁卫生管理防止污染与混淆的措施卫生管理制度生产管理清洁规程污染的来源与控制:空气、压缩空气存在的微生物类型来源影响因素监测方法措施与手段产芽孢的细菌：杆菌属、梭菌属的菌种不产芽孢的细菌：葡萄球菌属、链球菌属霉菌：青霉属、曲霉属的菌种酵母菌：红酵母菌属的菌种尘埃人的皮肤人的体液衣服水滴附着的微粒大小

16、空气的湿度决定的沉降系数浮游菌监测沉降菌监测过滤层流技术化学消毒紫外线（UV)污染的来源与控制:水存在的微生物类型来源影响因素监测方法措施与手段革兰阴性菌（98）微球菌属酵母菌真菌放线菌原水软化水去离子水蒸馏水反渗透水分配系统原水质量水的处理与分配膜过滤法化学法过滤法光处理法污染的来源与控制:人的皮肤和呼吸道存在的微生物类型来源影响因素监测方法措施与手段金黄色葡萄球菌八叠球菌类白喉菌不动杆菌产碱菌亲脂的酵母菌真菌类的表皮癣菌、小芽孢癣菌、发癣菌浮生细菌（耳道）皮肤头发耳道分泌物不良操作习惯接触药物的机率卫生操作习惯培训接触皿法个人卫生措施（洗涤、更衣、消毒）防护衣污染的来源与控制:物料存在的微

17、生物类型 来源影响因素监测方法措施与手段动物源性致病菌如：大肠杆菌、沙门菌植物源性致病菌如：欧文菌、假单胞菌、乳酸菌、芽孢杆菌、链球菌、黑霉菌、链格菌、镰刀霉菌、无菌丝酵母菌等等未经处理的物料物料操作中的污染，如取样、操作等物料处理的效率储存条件物料未保护，导致污染微生物限度热处理过滤辐射环氧乙烷从灭菌溶剂在结晶卫生操作存在的微生物类型来源影响因素监测方法措施与手段霉菌：分枝孢子霉菌、曲霉菌墙壁天花板地板排水门窗设备管道材料选型施工维护洁净设计接触皿法清洁验证卫生设计卫生材料清洁（sop、清洁剂、消毒剂）灭菌清洗室设计清洁工具38微生物控制YES/NO？人员行为人员行为eg:不要在更衣室交谈不要在更衣室交谈39微生物控制YES/NO？人员着装洁净服穿戴40裸手直接接触药品或手套破损裸手直接接触药品或手套破损清场清洁应该吸取的教训 要时刻绷紧要时刻绷紧“质量质量”这根弦，这根弦，“齐二药齐二药”和和安徽华源药业等事件都是因药品质量问题，造安徽华源药业等事件都是因药品质量问题，造成多人死亡，企业为此付出了惨痛的代价。成多人死亡，企业为此付出了惨痛的代价。 企业员工素质不高，责任心不强，也是导致企业员工素质不高，责任心不强，也是导致药品质量问题的主要原因。药品质量问题的主要原因。 不能贪图小利，而不顾企业发展