致心律失常性右室心肌病-修订e

1、致心律失常性右室心肌病诊治建议（修订版）导言：致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomypathy，ARVC)是一种右室发育不良导致的心肌疾病，1977年由Fontaine等【1】首先描述。是一种以年轻人中以心律失常、心力衰竭及心源性猝死为主要表现的非炎性非冠状动脉疾病，患者右心室常存在功能及结构异常。以右室心肌，特别是右室游离壁心肌逐渐被脂肪及纤维组织替代为特征，许多同时存在遗传背景，多发生心律失常、心力衰竭及心源性猝死。1995年WHO在心肌疾病的分型中【2】将致心律失常右室心肌病列出作为一种新的心肌疾病。 自然史及流行病学资

2、料：根据长期的临床资料观察，致心律失常性右室心肌病的病程发展包括四个时期： 隐匿期（Concealed phase）【3】：此期右室结构仅有轻微改变，室性心律失常可以存在或不存在，心源性猝死偶尔可以是该期的首发表现，且多发生于从事剧烈活动或竞争性体育比赛的年青人群。心律失常期（Overt arrhythmia phase）【4】：此期表现为症状性右室心律失常，这种心律失常可以导致猝死，同时伴有明显的右心室功能结构异常。心功能不全期（Global right ventricular dysfunctional）【5】：由于进行性及迁延性心肌病变导致症状进一步加重，但此期中左心室功能相对正常。终末

3、期（Final phase）：由于累积左室导致双室泵功能衰竭，处于此期的患者较易与双室扩张的心肌病相混淆。左室累及与年龄、心律失常事件及临床出现的心力衰竭相关，病理研究证实大多数患者均存在不同程度左室内脂质纤维的浸润现象【6】。病因及发病机制ARVC常表现为家族性，家族性发病约占30-50%【7】，由于疾病常常无临床症状，因此需要亲属接受心血管系统的检查以排除家族史，特别是染色体显性遗传的外显率降低时，导致某些家系的外显率只有20-30%。此外，对成员较少家系家族史的评估也会得出是散发的错误印象【8】。家系研究已经证实9种不同的染色体显性遗传与之相关，但如需明确突变基因位点，还必须合理解释此基

4、因导致疾病发展的病理生理过程，因此目前仅确定5种基因是导致ARVC的突变基因，其余突变基因尚在研究疾病的病理生理过程。已明确的突变位点及基因见下表：Type of ARVC chromosomal location Gene identifiedARVC1 14q23-24 TGF-3ARVC2 1q42-43 RYR-2ARVC3 14q12-22ARVC4 2q32.1-32.3ARVC5 3p23ARVC6 10p12-14ARVC7 10q22ARVC8 6p24 desmoplakinARVC9 12p11 plakophilin-2Naxos disease 17q21 plako

5、globin心肌雷诺丁受体（RYR2）是首先发现的致病突变基因【9，10，11】，该突变通过细胞内钙的调控失衡导致心律失常的发生【12】。其他四个突变基因是desmoplakin (ARVC8)、plakophilin (ARVC9)、plakoglobin (Naxos)以及TGF-3(arvc9)。所有基因中除了TGF-3外都涉及细胞桥粒板的形成，因此推测ARVC可能是由细胞桥粒病变产生【13，14，15】。炎症反应在ARVC的发病中起相当大的作用，各中心研究【16，17，18，19，20】均提示约2/3ARVC患者的心肌细胞内存在散发或弥漫性炎性细胞浸润，如此提示纤维脂质浸润似乎是慢性心

6、肌炎症的修复现象。尽管动物试验已证实科萨奇B3病毒的感染可出现选择性右室心肌细胞死亡以及右室室壁瘤形成等ARVC特征性表现【21】，但在临床病例研究中，对心肌细胞内内源性病毒基因的检测结果争议较大【22，23，24，25】其结果与病例的选择有关，家族性病例中检测结果的阴性率较高，散发病例的检测阳性率较高【26，27】。病毒的类型可以为腺病毒、巨细胞病毒，丙型肝炎病毒以及细小病毒B19。从目前已知的ARVC突变基因分析疾病的发病机制很困难，这些基因有着不同的功能，可以导致不同类型的ARVC, 但确有相似的组织和电生理变化，提示这些突变可能存在一个共同的通路，除了RYR-2外，其他蛋白在全身各组织

7、可以表达，RYR-2也不是特异性表达于右心室。由于钙及生长因子在疾病的发生中起一定作用，ARVC的病理生理可能涉及右室内复杂且特异性过程。目前有多种理论解释其发病，这些理论包括基因发育不良假说【28】、trans-differentiation分化假说【29】以及凋亡假说【30】。有多种机制可以解释ARVC中发生的心律失常，常见的持续单行性室速通常认为是由于纤维脂肪组织替代了心肌细胞，产生了折返所致【31】。病理学：ARVC的病理诊断是基于透壁的脂肪或纤维脂肪组织替代了右室心肌细胞，脂肪或纤维脂肪组织主要位于流出道、心尖或在前下壁即所谓的“发育不良三角”，瘤样扩张或膨胀，疤痕及室壁变薄有时也可

8、以发现【32，33】，心室扩张也较为常见，两种主要的病理表现为：单纯脂肪组织和纤维脂肪组织【34】。但这种病理上的分型尚未得到共识，因为孤立的脂肪浸润较为罕见，而往往需要考虑是否存在不同的疾病。典型的ARVC其右室壁是被纤维脂肪组织所替代，病变常在心外膜及中膜开始，并向心内膜迁延，其它明显的病理特征为纤维替代及心肌萎缩，可以出现在右室的任何区域，从而导致心肌的变薄。淋巴细胞常常在组织学上发现，这可能是由于炎症过程长期的活化，出现了凋亡和坏死，并由脂肪组织替代病变的右室心肌。继以疤痕形成【35，36】。临床表现及诊断临床表现：ARVC临床表现复杂多变，发病年龄多在青年以后，儿童发病较为少见【37

9、】。约半数以上患者有不同程度的心悸，1/3患者发生过晕厥，接近1/10的患者以恶性心脏事件为首发症状，在家系患者中半数左右可出现心源性猝死【38】，心力衰竭较为少见，发生率不足1/10，罕见以此为首发症状者，临床应排除右室心肌梗死、瓣膜病、左向右分流以及其他先天性疾病如Ebsteins畸形，偶尔须排除心脏结节病等罕见疾病（结节病侵及心脏，病变范围从少许无症状的微小肉芽肿到广泛侵入心肌的大块肉样瘤组织）【39，40】。部分患者可出现胸痛和呼吸困难等非特异性症状，所有症状通常在运动时突然出现或明显加重【41】。临床中出现下列情况之一者应考虑ARVC的可能性：1、中青年患者出现心悸、晕厥症状，明显排

10、除其他心脏病2、无心脏病史而发生室颤的幸存者3、患者出现单纯性右心衰竭，临床排除肺动脉高压4、家族成员中有已临床或尸检证实的ARVC患者5、家族成员中有心源性猝死，尸检不能排除ARVC6、患者亲属中有确诊扩张型心肌病者7、无症状患者（特别是运动员）心脏检查中存在ARVC相应表现者常规及动态心电图检查：40%的ARVC患者在发病一年内常规心动图检查可无异常，ARVC的主要心电图特征包括除极异常和复极异常【42，43，44】。除极异常的表现有：不完全性右束支传导阻滞，发生率在14%18%；完全性右术支传导阻滞，发生率在6%15%。无右束支传导阻滞患者，右胸导联（V1-V3）QRS波增宽，大于110

11、ms，此项标准由于具有较高的特异性（98%），已作为主要诊断标准之一。右胸导联R波降低，出现率较低（5%）。约23%的患者常规心电图可以出现epsilon波，是由部分右室纤维延迟激活形成，使用高倍放大及校正技术心电图可以在75%的患者中记录到epsilon波。复极异常的心电图表现为：54%患者右胸导联（V1- V3）出现倒置的T波，且与右束支传导阻滞无关。诊断标准中排除了右束支传导阻滞引起的T波改变，且规定年龄大于12岁，因为这种变化在儿童中可以作为正常变异出现，同时，T波的异常改变也可以在正常加勒比黑人的后裔中出现【45】。患者通常存在室性心律失常，但频率和严重程度可能存在个体差异。许多患者

12、Holter检查有频发室早（大于1000个/24小时）伴有非持续性和/或持续性室性心动过速，这些室性心动过速常常呈左束支传导阻滞形态，但这并非ARVC的特征，因为许多其他的疾病也呈左束支阻滞形态【46，47】，在诊断标准中作为次要标准。信号平均心电图晚电位通常异常，发生率50%80%，提示存在引起折返性心动过速的先决条件缓慢传导区【48，49】。由于室性心律失常常由儿茶酚胺刺激引起，运动试验可以在50-60%的患者诱发室速，应用异丙肾上腺素后可达到85%的诱发率【50，51】。影像学检查：多种影像学手段均可以检测ARVC患者右室结构和功能异常，这些改变从小的室壁瘤伴有局限性室壁运动异常直到明显

13、的心腔扩张伴有弥漫的收缩功能异常，功能异常从轻度室壁运动障碍直至广泛室壁运动功能减退，右室肥厚及小梁形成也见于报道【52】。二维超声心动图是临床广泛使用的影像学方法【53，54，55】，在图像质量不理想（如存在胸部畸形或肥胖时）或结构异常较为局限时，其敏感性和特异性会降低。因此，2-DE通常作为疑似患者的筛查，对中度以上病变效果最佳，结合脉冲组织多普勒技术可以提高诊断的准确性。右室造影可以发现多种异常【56，57，58】：弥漫或局限性扩张、舒张期膨隆、室壁运动异常以及其他非特异性表现，由于右室造影是创伤性技术，限制了临床广泛应用。心肌活检对于可以证实脂质的存在，具有较好的特异性，但敏感性较低，

14、活检时需要采集明显异常的区域，往往错过了小的纤维脂肪组织，而且活检多在室间隔上取样，这个部位较少有疾病累及，右室游离壁活检易引起穿孔及心脏压塞，右室游离壁活检的敏感性约为67%，特异性约为92%【59】。EBCT及多层CT同样可以发现脂肪组织的浸润、血流动力学异常及心腔的扩张。多层CT比EBCT具有更高的空间清晰度，可以减少移动伪差，由于尚未广泛应用，诊断的精确性缺乏相应的临床资料【60，61】。心脏核磁共振检查（CMR）较早应用于ARVC的诊断【62】，该项检查可以揭示右室流出道的扩张，室壁的厚薄程度，发现舒张期膨隆以及左右心室游离壁心肌脂质浸润，在临床应用中被广泛采用【63，64，65，6

15、6，67，68，69，70】。CMR被证实能准确描述诊断标准中各种形态及功能异常。但对于脂质浸润特别是孤立脂肪组织的判断须谨慎【71】，50%以上的健康老年人也可以出现类似表现【72，73】，且CMR由心电图门控，频发室性早搏同样会使得图像的质量降低。所有影像学检查在诊断ARVC中均有一定的局限性，正常的影像学检查结果并不能排除ARVC，对微小室壁运动异常的判定较为困难，且具有一定的主观性，且与操作者的经验密切相关【74，75】。诊断：将病史及相应客观检查分为主要标准及次要标准ARVC在文献中曾被称为Uhl氏畸形、右室流出道室速、右室心肌病、致心律失常性右室发育不良。1995年，WHO正式将其

16、归类为心肌疾病的一种【76】。由于诊断基于组织学改变、临床表现、心电图和影像学检查，本病诊断较为困难，为此欧洲心脏协会（1994年）制定了本病的诊断标准(见下表),有两项主要标准,或一项主要标准加两项次要标准,或四项次要标准时可诊断本病【77】。 ARVC诊断标准1 家族史 主要标准 外科或尸检证实为家族性疾病 次要标准 家族史有早年猝死者（<35岁），临床疑似致心律失常右室心肌病导致 存在家族史（临床诊断由目前诊断标准确定）2 心电图除极/传导异常 主要标准 右胸导联（v1-v3）的QRS波群终末部分出现Epsilon波，或QRS波群局部性增宽（>110ms） 次要标准 平均信号

17、心电图提示晚电位阳性3 心电图复极异常 次要标准 右胸导联（v2，v3）T波倒置（年龄12岁以上，且无右束支传导阻滞）4 心律失常 次要标准 室性心动过速伴持续或非持续左束支阻滞形态，可为体表心电图、动态心电图或运动试验记录 频发室性早搏，动态心电图大于1000/24小时 5 普遍性及/或局限性功能障碍与结构改变 主要标准 右心室严重扩张，右室射血分数降低，无或仅有轻度左心室异常 右心室局限性室壁瘤（运动丧失或运动障碍呈舒张期膨出） 右心室严重节段性扩张 次要标准 右心室轻度普遍性扩张及/或射血分数降低，左心室正常 右心室轻度节段性扩张 右心室节段性活动减弱6 心室壁组织学特征 主要标准 心内

18、膜活检显示心肌被纤维脂肪组织取代 证据由心脏二维超声、心脏造影、磁共振或心肌核素闪烁扫描获得由于ARVC的组织学改变与Uhl氏畸形及右室流出道室速极为相似，常须与此两病相鉴别，特别是早期ARVC患者。右室流出道室速表现为起源于右室流出道的室速，缺乏家族史且多数预后良好，12导联心电图、信号平均心电图及超声心动图均正常【78，79】。临床治疗上受体阻滞剂及钙离子拮抗剂常有效。Uhl氏畸形较为少见，临床表现为充血性心力衰竭，病程进展快，病理上可见巨大而且透明的右室游离壁，目前尚无证据表明有家族性倾向【80】。Brugada综合征多见于东南亚地区，男性多见，常于夜间发病；其组织学上无ARVC的改变，

19、且心电图有特征性改变，与ARVC鉴别并不困难。此外，尚需与ARVC鉴别的疾病还有侵犯右心室的弥散性心肌病【81】。有症状患者不符合诊断标准时可以置入事件记录器，特别是心悸或晕厥呈散发性而不易被心电监护或动态心电图捕捉到，已明确诊断患者的无症状直系亲属如果心脏结构正常，其危险性较低，但仍须定期随诊【82】。治疗在调查详细的家系表时，应当特别注意猝死的发生例数，亲属中反复晕厥及不明原因的心力衰竭史都可能与疾病相关。对猝死患者应尽可能获得尸检报告，当存在怀疑时应保留活检组织以备复查。疑似ARVC患者处理流程危险度分层：危险度分层主要是评估ARVC患者心源性猝死的危险度，以下情况属于高危患者【83，8

20、4，85，86】：1、以往有心源性猝死事件发生2、存在晕厥或者记录到伴血流动力学障碍的室性心动过速3、QRS波离散度增加4、严重的右心室扩张，经超声心动图或心脏核磁共振证实5、左室累及：局限性室壁运动异常或扩张伴有收缩功能异常 6、疾病早期即表现为明显症状，特别有晕厥前症状者药物治疗：抗心律失常药物治疗的证据通常无对照【87，88】，目前尚无前瞻性对照研究。药物治疗的主要目的在于减轻症状，例如频发室早导致的反复性心悸。由于缺乏大规模循证医学的证据，药物治疗往往根据经验。室性心律失常通常出现于快速心室率之后，提示交感神经的兴奋是一个重要的参与因素【89】，临床常常使用受体阻滞剂，可能是抑制了交感

21、神经。如果受体阻滞剂无效，可以加用胺碘酮以抑制室性心律失常。索它洛尔对于治疗室性心律失常的效果也较好，但需要检测QT间期【90】，有人认为其效果可能优于胺碘酮。I类抗心律失常药物在临床中的应用尚无证据，建议不作为推荐使用。患者出现心房颤动、明显的心室扩张或室壁瘤时应考虑抗凝治疗，肺栓塞及脑栓塞均可以出现在ARVC患者上【91，92】，治疗原则同相应指南。介入治疗： ICD治疗可以增加生存率【93，94】，目前较大的样本为Corrado等【95】观察的130余例确诊的ARVC患者，其中80以上均存在室性心动过速病史，近一半存在晕厥或类似晕厥样发作，临床研究证实ICD治疗可以改善预后，降低死亡率，

22、建议在高危患者，特别是存在室性心动过速或晕厥证据患者中安装ICD，推荐等级拟为IIA类。射频消融治疗目前不作为推荐治疗，虽然不同中心均有文献报道【96】，射频消融可以治疗室速，但患者往往易复发或形成新的心动过速类型。由于各中心病例数均较少，无统一的入选标准，缺乏前瞻对照的随机研究证据，目前仅推荐在较有经验的大中心应用，较为一致的意见建议高危患者在安装ICD下考虑进行，以减少ICD放电次数，延长ICD使用寿命。参考文献1、Fontaine G, Frank R, Vedel J, Grosgogeat Y, Cabrol C, Facquet J(1977) Stimulation studie

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