急诊重症肺炎的诊治

1、会计学1急诊重症肺炎的诊治急诊重症肺炎的诊治第1页/共68页 肺部感染及其治疗关注点细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）第2页/共68页1. Zhang Y, et al. Int J Infect Dis. 2014 Dec;29:84-90. 16.2%37.4%33.7%34.5%0%10%20%30%40%50%发生率死亡率我国ICU-肺炎和VAP发生率与死亡率ICU-肺炎呼吸机相关性肺炎对对2007-2012年间的年间的344篇文献进行系统回顾与荟萃分析，结果显示篇文献进行系统回顾

2、与荟萃分析，结果显示我国我国ICU-肺炎病死率高达肺炎病死率高达37.4%以上以上，相关，相关诊疗措施亟待改善。诊疗措施亟待改善。第3页/共68页17.1%16.3%14.2%7.5%6.0%3.9%2.6%12.7%3.7%1.5%0%5%10%15%20%鲍曼不动菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌大肠埃希菌嗜麦芽窄食单胞菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌肺炎链球菌化脓链球菌2011年中国CHINET呼吸道主要病原菌分布G G- -菌是肺炎的主要病原体，占所有病原体的菌是肺炎的主要病原体，占所有病原体的80.8%80.8%。2. 杨青,等. 中国感染与化疗杂志,2013,13(5):357-64

3、.第4页/共68页3. Waterer GW, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Jan 15;183(2):157-64. 4. Delacher S, et al. J Antimicrob Chemother. 2000 Nov;46(5):733-9.回本溯源，立足诊疗回本溯源，立足诊疗始终从三个角度始终从三个角度关注关注肺炎患者肺炎患者的治疗的治疗3,4细菌细菌- -患者：患者：病人特征及疾病严重病人特征及疾病严重 程度的分层，是否危及生命程度的分层，是否危及生命细菌细菌- -药物：药物：是否存在是否存在MDR感染感染风险风险药物药物- -

4、患者：患者：是否遵循是否遵循PK/PD的原的原 理用药理用药第5页/共68页肺部感染及其治疗关注点 细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选择&PK/PD用药）第6页/共68页第7页/共68页美国日本英国7. National Clinical Guideline Centre (UK).Pneumonia: Diagnosis and Management of Community- andHospital-Acquired Pneumonia in AduLts. 2014 .5. Mandell LA, et

5、 al. Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.6. Miyashita N, et al. Intern Med. 2006;45(7):419-28.第8页/共68页PSI对患者对患者20个临床及个临床及实验室指标实验室指标进进行行评估，分为评估，分为5个风险个风险等级（等级（I-V级）级），且将，且将患者分为患者分为轻度（轻度（I-III级）、级）、中中度（度（IV级级）和）和重重度（度（V级）。级）。肺部感染严重程度分层评分模式肺部感染严重程度分层评分模式PSIPSI8 8得得 分分等等 级级建建 议议I级0低风险/轻度门诊治疗II

6、级130高风险/重症 住院治疗8. Fine MJ et al. N Engl J Med. 1997;336:243-250.第9页/共68页PSI评分患者特征得分年龄 男性年龄-10 女性年龄+10肿瘤+30肝脏疾病+20充血性心力衰竭+10脑血管疾病+10肾脏疾病+10精神状态改变+20呼吸频率30次/分+20收缩压90mmHg+20体温低于35度或高于40度+15心率125次/分+10PSI评分患者特征得分PH30mg/dL +20钠130 mEq/L+20葡萄糖250mg/dL+10红细胞压积30%+10PaO260mmHg 或O2饱和度90% +10胸膜渗出液+10E.Polver

7、ino et al. Minerva.Anestesiol.2011;77:196-211.I级危险因素评估(分值，危险等级)否是130分V级门诊治疗观察24h住院治疗年龄50岁，无左侧表格所列体征第10页/共68页 意识不清、呼吸频率高意识不清、呼吸频率高、低血压、低血压、尿毒症、年、尿毒症、年龄龄 6565岁岁共共5 5项，每项项，每项1 1分分 CURB-65CURB-65评分评分 2 2分的患分的患者即达到住院护理者即达到住院护理标准标准肺部感染严重程度分层肺部感染严重程度分层评分评分模式模式CURB-6599. Lim WS,et al. Thorax. 2003 May;58(5)

8、:377-82.第11页/共68页评分标准评分标准PSIPSI8 8CURB-65CURB-659 9优点可很好的区分患者应接受门诊治疗还是住院治疗简单易行缺点不宜在临床急诊开展对区分普通CAP与重症 CAP是否需要ICU监护治疗存在一定缺陷建议标准1. 采用PSI联合CURB-65评分标准。2. 将PSI I、II级归为门(急)诊治疗，PSI III级归为短期留观住院治疗， PSI IV、V级归为入院治疗。3. CURB-65评分为2分时归为入院治疗评分，3分时归为ICU治疗。8. Fine MJ et al. N Engl J Med. 1997 Jan 23;336(4):243-50.

9、9. Lim WS et al. Thorax. 2003;58:377-382.根据各种评分标准，评估患者是否为重症肺炎 临床医生可采用临床医生可采用CUBR-65CUBR-65评价标准快速评估肺炎患者评价标准快速评估肺炎患者病情病情 有条件的情况下，可联合参考有条件的情况下，可联合参考CUBR-65CUBR-65与与PSIPSI评价标准评估评价标准评估患者疾病严重情况，及时采取有效的处理措施患者疾病严重情况，及时采取有效的处理措施 第12页/共68页10.中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2006;29(10):651-5.根据中华医学会呼吸病学分会重症肺炎诊断标准：出现下列征象

10、中重症肺炎诊断标准：出现下列征象中1 1项或以上者可诊断为重症肺项或以上者可诊断为重症肺炎，需密切观察，积极救治，有条件时，建议收住炎，需密切观察，积极救治，有条件时，建议收住ICUICU治疗治疗 意识障碍呼吸频率30次/min动脉血氧分压(PaO2) 60 mmHg，PaO2/吸入氧分数值(FiO2)300，需行机械通气治疗动脉收缩压90 mmHg并发脓毒性休克X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48 h内病变扩大50%少尿:尿量20 ml/h，或14天l 入住ICUl 插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)l 机械通气25.Kang CI et al. Ann Hemato

11、l. 2012 Jan;91(1):115-21. 26.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316.产产ESBLESBL肠杆菌感染的高危因素肠杆菌感染的高危因素25,2625,26第24页/共68页l 鲍曼不动杆菌定植l 住院时间延长(达15天)l 入住ICUl 插管(包括经鼻胃管、中心静脉插管)l 机械通气l 既往接受抗菌治疗(尤其接受2种以上药物治疗的患者)l 重症感染(APACHE 评分达24分)27.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public He

12、alth. 2011 ;42(3):693-703.28.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect.2008;41:118-123.MDRMDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素鲍曼不动杆菌感染的高危因素27,2827,28第25页/共68页l 粒细胞缺乏(粒细胞计数20天)l 插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)l 机械通气l 既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗29.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect.2011;139:17401749.MDRMDR铜绿假单胞菌感染的高危因素铜绿假单胞菌感染的高危因素2929

13、第26页/共68页细菌共同点不同点产ESBL肠杆菌感染 长期住院(14天) 入住ICU 既往接受抗菌治疗 插管 (如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管) 机械通气 尤其与既往接受头孢菌素或青霉素治疗相关MDR鲍曼不动杆菌感染 鲍曼不动杆菌定植MDR铜绿假单胞菌感染 住院时间更长，多20天 化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数1.00RR1.00表明美罗培南疗效优于表明美罗培南疗效优于亚胺培南亚胺培南/ /西司他丁西司他丁RR1.00RR1.00表明美罗培南不良反应少于表明美罗培南不良反应少于亚胺培南亚胺培南/ /西司他丁西司他丁40.Steven J. CURRENT

14、MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2005; 21(5):785794.0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.10美罗培南比亚胺培南有更卓越的临床和细菌学疗效美罗培南比亚胺培南有更卓越的临床和细菌学疗效 （有（有统计学差异）统计学差异）美罗培南比美罗培南比亚胺培南有更少的不良反应亚胺培南有更少的不良反应 （有（有统计学差异）统计学差异）第41页/共68页4.24.75.15.40123456美罗培南500mg*3亚胺培南500mg*3克拉霉素500mg+阿米卡星250mg*2克拉霉素500mg+头孢曲松1000mg*2退热时间（天）2

15、04例重症高龄肺炎住院患者，平均退热天数41.Craig WA. Clin Infect Dis. 1998 Jan;26(1):1-10; quiz 11-2.42.Arnold HM, et al. Pharmacotherapy. 2009 Aug;29(8):914-23.治疗天数102例中性粒细胞减少伴发热患者，未退热患者比率未退热患者比率第42页/共68页小结小结美罗培南是治疗重症美罗培南是治疗重症肺炎的肺炎的首选药物！首选药物！第43页/共68页肺部感染及其治疗关注点细菌-患者：重症肺部感染的识别与治疗策略细菌-药物：MDR感染的危害与治疗 药物-患者：重症肺炎的治疗（抗生素的选

16、择&PK/PD用药）第44页/共68页肺泡上皮细胞毛细血管壁肺泡-毛细血管屏障的结构图l 肺泡上皮细胞间连接致密，是肺泡上皮细胞间连接致密，是抗生素进入肺部组织的主要抗生素进入肺部组织的主要屏屏障，因此根据障，因此根据血药浓度与血药浓度与MICMIC值所制定的体外药物敏感性折值所制定的体外药物敏感性折点不完全适用于肺部点不完全适用于肺部感染感染l 肺泡肺泡- -毛细血管屏障的存在，毛细血管屏障的存在，可显著降低水溶性抗生素（如可显著降低水溶性抗生素（如-内酰胺类）在肺部的浓度，内酰胺类）在肺部的浓度，因而对因而对MICMIC值高的细菌易出现值高的细菌易出现亚治疗浓度，达不到其亚治疗浓度

17、，达不到其PK/PDPK/PD目标值目标值43.Marta uLldemolins et al. CHEST 2011; 139: 12101220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.第45页/共68页肺泡毛细血管屏障的特性和影响因素肺泡毛细血管屏障的特性和影响因素43,4443,44l 肺泡上皮细胞连接紧密，可影响抗生素在细胞间的被动扩散；抗生素必须通过血-肺泡屏障才能够到达肺部组织，有窗的毛细血管床预计能够容许分子量1000的抗生素被动扩散l抗生素被动扩散通过肺泡上皮细胞间紧密连接的影响因素感染部位支气管

18、粘膜和肺泡的炎症感染部位的pH值抗生素的极性和扩散性：脂溶性抗生素能够较好的通过肺泡上皮细胞脂质膜，水溶性抗生素通过肺泡上皮细胞较困难蛋白连接的程度：仅游离的抗生素能够在血清和间质液之间平衡，蛋白连接可影响间质液和肺部组织中的抗生素浓度43.Marta uLldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210-1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.特性和影响因素第46页/共68页43.Marta uLldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1

19、220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.水溶性抗生素：水溶性抗生素：脂溶性脂溶性抗生素：抗生素： 优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过不能通过渗透到达渗透到达有效的浓度，不能杀灭细胞内的有效的浓度，不能杀灭细胞内的病原菌，病原菌，ELFELF/ /血浆浓度比率血浆浓度比率1 1 1 脂溶性抗生素脂溶性抗生素VdVd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例重成比例，有，有较大

20、的较大的VdVd值；主要在肝脏代谢值；主要在肝脏代谢第47页/共68页45.Crit Care Med 2009; 37(3): 840-51.水溶性水溶性脂溶性脂溶性-内酰胺氟喹诺酮氨基糖苷类大环内酯类糖肽类林可酰胺类达托霉素四环素和替加环素多粘菌素利福平甲硝唑棘白菌素类利奈唑胺美罗培南与亚胺培美罗培南与亚胺培南到达肺部组织中南到达肺部组织中的浓度如何？的浓度如何？第48页/共68页46.Tomaselli F, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Jun;48(6):2228-32.Tmax= 0.16 hCmax约为约为10 mg/L静脉滴注

21、美罗培南静脉滴注美罗培南1 g，20 min时间(h)美罗培南浓度(mg/L)第49页/共68页亚胺培南在单一静脉输注给药后2小时，平均渗透率约为20%47.MuLler-Serieys C, et al. J Antimicrob Chemother. 1987 Oct;20(4):618-9.31.0417.2910.464.881.660.851.962.11.260.64051015202530350.51246亚胺培南浓度（mg/L）静脉滴注亚胺培南1 g ，30 min，1次血浆浓度支气管分泌物浓度时间（h）第50页/共68页89%68.3%76%68.6%0%20%40%60%8

22、0%100%院内重症HAP患者ICU 重症LRTI患者临床满意率美罗培南亚胺培南ab33/3732/4241/6035/5148.Garau J, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1997 Nov;16(11):789-96.49.Verwaest C, et al. Clin Microbiol Infect. 2000 Jun;6(6):294-302.a.一项多中心、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g t.i.d）治疗院内获得性重症感染研究，其中重症HAP患者85例；b.一项多中心、开放、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚

23、胺培南（均为1 g/8h，静脉滴注）治疗院ICU重症感染研究，其中重症HAP患者111例第51页/共68页76%61.5%76%57.1%0%20%40%60%80%100%院内重症HAP患者ICU重症LRTI患者细菌学疗效满意率美罗培南亚胺培南aba.一项多中心、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g t.i.d）治疗院内获得性重症感染研究，其中重症HAP患者85例；b.一项多中心、开放、随机研究：比较同等剂量美罗培南与亚胺培南（均为1 g/8h，静脉滴注）治疗院ICU重症感染研究，其中重症HAP患者111例19/2522/2932/5224/4248.Garau J, et

24、al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1997 Nov;16(11):789-96.49.Verwaest C, et al. Clin Microbiol Infect. 2000 Jun;6(6):294-302.第52页/共68页94.3%88.6%95.9%93.2%88.6%75.9%93.5%90.1%0%20%40%60%80%100%总有效率痊愈率分离株体外总敏感率细菌清除率美罗培南亚胺培南美罗培南组（n=53），亚胺培南组（n=79）：两药均为500 mg , bid, iv , 疗程5-16 d50.蒋丽娟, 等. 中国抗生素杂志, 20

25、05, 30(9):542-5.第53页/共68页51.Verwaest C, et al. Clin Microbiol Infect. 2000 Jun;6(6):294-302.59/72(81.9%)54/86(62.8%)第54页/共68页52.肖红丽, 等.中国感染与化疗杂志,2010,10(4):264-269.71.6%65.9%50%60%70%80%美罗培南亚胺培南合计临床治愈率美罗培南与亚胺培美罗培南与亚胺培南临床治愈率南临床治愈率荟萃分析荟萃分析第55页/共68页52.肖红丽, 等.中国感染与化疗杂志,2010,10(4):264-269. 87.9%82.6%50%6

26、0%70%80%90%100%美罗培南亚胺培南合计细菌清除率美罗培南与亚胺培南细菌美罗培南与亚胺培南细菌清除率清除率荟萃分析荟萃分析第56页/共68页53.Cannon JP, et al. J Antimicrob Chemother. 2014 Aug;69(8):2043-55.n 同非碳青霉烯抗生素比较，碳同非碳青霉烯抗生素比较，碳青霉烯总的增加了青霉烯总的增加了2/10002/1000患者患者的癫痫发生率，这种差异主要的癫痫发生率，这种差异主要是由于亚胺培南，其增加了是由于亚胺培南，其增加了4/10004/1000患者的癫痫发生率，患者的癫痫发生率，而而其他碳青霉烯抗生素却没有增其他

27、碳青霉烯抗生素却没有增加癫痫的加癫痫的发作发作n 同其他抗生素比较，同其他抗生素比较，发生癫痫发生癫痫危险的危险的OROR值分别值分别是是：亚胺培亚胺培南南3.503.50、美罗培南、美罗培南1.041.04、厄他、厄他培南培南1.321.32和多利培南和多利培南0.440.44美罗培南的癫痫发生率更低第57页/共68页52.肖红丽, 等.中国感染与化疗杂志,2010, 10(4):264-269. 5.00%40.63%0%10%20%30%40%50%美罗培南亚胺培南中枢神经系统不良反应美罗培南与亚胺美罗培南与亚胺培南安全性评价荟萃培南安全性评价荟萃分析分析第58页/共68页小结小结l 肺

28、泡肺泡- -毛细血管毛细血管屏障的存在，可显著降低水溶性抗生素（如屏障的存在，可显著降低水溶性抗生素（如-内酰内酰胺类）进入肺部的浓度，胺类）进入肺部的浓度， 因而是肺部感染治疗成功的因而是肺部感染治疗成功的关键关键l 美罗培南美罗培南在肺部组织的达峰浓度时间与亚胺培南在肺部组织的达峰浓度时间与亚胺培南相当相当l 在在肺部组织中，美罗培南（最高达肺部组织中，美罗培南（最高达10 mg/L10 mg/L）具有较亚胺培南（最）具有较亚胺培南（最高为高为2.1 mg/L2.1 mg/L）更高的）更高的浓度，即具有更好的肺部浓度，即具有更好的肺部PK/PDPK/PD目标值，是目标值，是重重症肺炎的首选

29、症肺炎的首选药物药物l 临床研究愈荟萃分析表明临床研究愈荟萃分析表明，美罗培南在治疗重症肺部感染在同等剂，美罗培南在治疗重症肺部感染在同等剂量下，临床疗效量下，临床疗效满意率、细菌学满意率、细菌学疗效疗效满意率和满意率和G G- -菌的清除能力均优菌的清除能力均优于或等同于亚胺培南，且于或等同于亚胺培南，且美罗培南的不良反应低于亚胺培南美罗培南的不良反应低于亚胺培南美罗培南具有美罗培南具有更优的肺部更优的肺部PK/PDPK/PD目标值，目标值，是是治疗治疗重重症症肺炎肺炎的的首选药物首选药物第59页/共68页患者药物细菌挽救生命 PSIPSI与与CURB-65CURB-65评分评分模式、中国医

30、师协会专家共识模式、中国医师协会专家共识 重症肺炎（重症肺炎（ICUICU）标准、中华医学会呼吸病学分会）标准、中华医学会呼吸病学分会 重症肺炎重症肺炎标准，是标准，是目前我国评目前我国评估肺炎患者疾病严重程度的三大标准估肺炎患者疾病严重程度的三大标准 MDRMDR菌感染风险是决定抗菌治疗方案的关键，菌感染风险是决定抗菌治疗方案的关键，碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素美罗培南是治疗存在美罗培南是治疗存在MDRMDR风险重症肺炎患者的首选药物风险重症肺炎患者的首选药物，同时应，同时应给予充足的给予充足的剂量、缩短给剂量、缩短给药间期和延长药间期和延长滴注滴注 美罗培南治疗肺部感染比亚胺培南具有更

31、低的美罗培南治疗肺部感染比亚胺培南具有更低的MICMIC9090、更优的临床、更优的临床疗效与细菌清除率疗效与细菌清除率、更低、更低的不良反应等的不良反应等特点特点 抗生素肺部抗生素肺部PK/PDPK/PD达标值是决定肺部感染治疗成功的达标值是决定肺部感染治疗成功的关键关键，美罗培美罗培南南具有具有更优的肺部更优的肺部PK/PDPK/PD目标值目标值，是重症肺炎治疗的首选，是重症肺炎治疗的首选药物药物 临床研究表明，美罗培南治疗重症肺部感染临床研究表明，美罗培南治疗重症肺部感染疗效疗效优于优于亚胺亚胺培南培南第60页/共68页第61页/共68页PSI评分患者特征得分年龄 男性年龄-10 女性年

32、龄+10肿瘤+30肝脏疾病+20充血性心力衰竭+10脑血管疾病+10肾脏疾病+10精神状态改变+20呼吸频率30次/分+20收缩压90mmHg+20体温低于35度或高于40度+15心率125次/分+10PSI评分患者特征得分PH30mg/dL +20钠130 mEq/L+20葡萄糖250mg/dL+10红细胞压积30%+10PaO260mmHg 或O2饱和度90% +10胸膜渗出液+10E.Polverino et al. Minerva.Anestesiol.2011;77:196-211.I级危险因素评估(分值，危险等级)否是130分V级门诊治疗观察24h住院治疗年龄50岁，无左侧表格所列

33、体征第62页/共68页10.中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2006;29(10):651-5.根据中华医学会呼吸病学分会重症肺炎诊断标准：出现下列征象中重症肺炎诊断标准：出现下列征象中1 1项或以上者可诊断为重症肺项或以上者可诊断为重症肺炎，需密切观察，积极救治，有条件时，建议收住炎，需密切观察，积极救治，有条件时，建议收住ICUICU治疗治疗 意识障碍呼吸频率30次/min动脉血氧分压(PaO2) 60 mmHg，PaO2/吸入氧分数值(FiO2)300，需行机械通气治疗动脉收缩压90 mmHg并发脓毒性休克X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48 h内病变扩大50%少尿:尿量

34、20 ml/h，或80 ml/4h，或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗第63页/共68页112.American Thoracic Society, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.13 Niederman MS. Curr Opin Crit Care. 2006 Oct;12(5):452-7.定向窄谱抗生素治疗根据微生物培养根据微生物培养结果，从结果，从广谱治广谱治疗转向窄谱治疗疗转向窄谱治疗起始经验性广谱抗生素的充分治疗2 获得可靠的细菌培养和药敏结果后，及时换用有针对性的窄谱抗菌药物 降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用，减少耐药的发生 包括治疗适当和治疗充分两个方面 为达到充分治疗的目的不仅需要使用正确的抗生素，而且需要合理的剂量、疗程、给药途