天然活性吡咯烷

1、天然活性吡咯烷 -2,4- 二酮类化合物全合成AbstractThe naturally occurring pyrrolidine一 2，4 一 dione(tetramicacidderivatives originating from a variety of marine and terrestrialspecies have attracted a great deal of interest due to their broad-spectrum biological activities and challenging structural complexitythis pape

2、r，recent advances in the structures，biological activitiesespecially total synthesis of natural pyrrolidine-2，4 一 dionederivatives are reviewedInKeywords tetramic acid；biological activity；total synthesis；progress吡咯烷 -2,4- 二酮 (tetramic acid类化合物最早发现于20 世纪初。直到20 世纪 60年代，人们发现许多天然产物中都存在吡咯烷 -2,4- 二酮结构单元，其重

3、要性才引起广泛关注。天然的吡咯烷 -2,4- 二酮类化合物具有抑菌、抗肿瘤、抗溃疡、抗病毒、除草等多种活性；其分子结构中存在复杂单元或多个手性中心也吸引了科研工作者进行大量的全合成、结构修饰及构效关系等研究关于此类天然产物的结构和生物活性，人们也进行了大量的归纳和总结。本文主要介绍此类化合物的化学合成方法，力求从有机化学的角度，分析此类化合物的结构特点，总结其合成规律。1 天然吡咯烷 -2,4- 二酮类化合物随着吡咯烷 -2,4- 二酮类化合物不断被发现，其应用价值不断被认可，生物学家和化学家对其研究也在不断地深入，并且逐渐掀起了对吡咯烷-2,4- 二酮类化合物的研究热潮。目前，对这一类化合物

4、的研究主要集中在三个方面：其一，从天然产物中分离吡咯烷 -2,4- 二酮类化合物，并进行结构鉴定，活性测定；其二，对天然的吡咯烷 -2,4- 二酮类化合物进行结构修饰及全合成研究；其三，对天然吡咯烷-2,4- 二酮类化合物的生物合成途径进行研究。随着研究的深入，人们发现，此类化合物大多以 3- 酰基吡咯烷 -2,4- 二酮的形式存在， 3 位的酰基和 2 位的羰基与金属螯合，所形成的金属螯合物易于穿透细胞膜及在生物体内的传导。3- 酰基吡咯烷 -2,4- 二酮的主要异构体2 天然吡咯烷 -2,4- 二酮类化合物的合成2.1简单的吡咯烷 -2,4- 二酮类化合物的合成在简单天然吡咯烷 -2,4-

5、 二酮类化合物的合成中，Schobert 研究组 【1】作了大量开创性的研究工作。他们以聚苯乙烯固相树脂支撑的三苯基膦为起始物，经过两步反应得到三苯基膦内鎓盐3，再与不同取代的- 氨基酸酯反应，方便快速得到光学纯的 5- 取代吡咯烷 -2,4- 二酮类化合物。2.1.1 Tenuazonic acid的合成2004 年， Schobeg 等以 L- 异亮氨酸苄基酯与之前所得的三苯基膦内鎓盐3 反应，经过还原、酰基化共三步反应得到化合物Tenuazonic acid。2.1.2 Melophlins的合成2004 年， Schobert 等以肌氨酸叔丁酯与 3 反应，经过还原、酰基化、水解共四步

6、反应得到化合物 Melophlins A ， B， C， G。2.1.3 Reutericyelin的合成2000 年 Jung【2】等以正辛醛为原料，经过 2 步反应得到 2- 烯癸酰氯，再与亮氨酸叔丁酯反应得到 - 氨基酸酯，然后经过关环、乙酰化共 7 步反应得到外消旋的化合物 Reutericyclin 。这条路线在最后一步乙酰化反应中用到强路易斯酸四氯化钛，致使产物消旋化，且反应步骤多，分离提纯困难，收率较低 (17 。2005 年 Jung 研究组优化合成路线，以D-亮氨酸乙酯为原料，先在吡咯烷环上引入乙酰基，在最后一步反应再对N 酰化，共 3 步反应 38的收率得到 R-Reute

7、ricyclin。2006 年 Schobert 等以 D-亮氨酸苄酯与三苯基膦内鎓盐反应，采用类似的方法得到 3- 乙酰基化合物，同样在最后一步反应对 N 酰化，以更高收率和光学纯度得到化合物 (R-Reutericyclin 。2.2糖基取代的吡咯烷 -2,4- 二酮类化合物的合成Tirandamycins A ， B及 Streptolydigin， Tirandalydigin自发现至今已有30 多年了，有关这类化合物的片段合成及全合成研究从来就没有停止过。1981 年Ireland等【3】以 D-葡萄糖为原料，经过34 步反应，总收率5平均每步收率92，合成得到这类化合物的结构片段T

8、irandamycin acid。DeShong研究组【 4】同时开展了对Tirandamycin A及 Tirandamycin B的全合成研究。与此同时，其它几个研究组 【5】也对这类化合物的全合成进行了研究。 1985 年 DeShong等运用 3- 酰基吡咯烷 -2,4- 二酮的膦酸酯连接含醛基的结构片段，通过 12 步反应合成外消旋的 Tirandamycin A 。1991 年他们采用类似方法合成得到 Tirandamycin B 。2005 年合成了Miyashita等【 6】设计合成了共有的结构片段Steptolie acidTirandalydigin。研究中遇到的最大挑战是

9、：立体选择性的合成，并最终2,6- 二氧双环壬烷骨架，并且其中包含对酸极敏感的乙烯基环氧化物。为此，他们选择环氧醇类化合物为合成起点，经过复杂的多步反应得到化合物Steptolic acid，并以总计37 步反应，总收率9.8 ，平均每步反应收率94的复杂工程顺利得到Tirandalydigin。2.3大环内酰胺类吡咯烷-2,4-二酮 Cylindramide的合成2005 年， Laschat 等【 7】分别合成多个中间体，以总计29 步反应，总收率1.0 顺利合成 Cylindramide 。随后在 2006 年 Phillips等【 8】采用不同的策略，即分别合成中间体，以总计 19 步

10、反应合成 Cylindramide 。2.4含酪氨酸片段的吡咯烷-2,4- 二酮 Microcidin A的合成2006 年 Ramana等【 9】构建了 Macrocidins骨架，但没有得到MicrocidinA。2009 年 Suzuki 等【 10】逆向分析 Microcidin A的合成。大环内酰胺经Lacey-Dieckmann 关环生成 Microcidin A，由二氧杂环己烯酮中间体经热转化得到，由环氧醇和酪氨酸合成得到，98 由 100 经立体选择性氢化得到；并设计了所示的合成路线，报道了 Microcidin A的合成。在实际工作中，他们遇到了 2 个最主要的挑战：对化合物

11、的立体选择性氢化和吡咯烷 l 位 N 的保护基的选择。经过无数次实验，最后他们筛选出合适的催化剂，对环氧化物进行开环 - 氢化 - 关环的策略实现了高收率 (90 2和高立体选择性 (97 氢化得到化合物。实验中他们发现，吡咯烷 1 位 N 没有保护基时能高收率 (90 得到大环内酰胺，但不能发生 Lacey-Dieckmann 关环反应得到 Microcidin A。采用 PAB作保护基可以缩短反应原子的空间距离，顺利实现关环。参考文献：1 Schobert ，R； Jagusch，C； Melanophy,C； Mullen ，GOrg Biomol Chem2004， 2， 35242

12、Marquardt ，U； Schmid，D； Jung， G Synlett 2000，11313 Ireland， R E： Wuts， P G M； Ernst,B Z AmChemSoc1981，103 32054 (aDeShong，P； Ramesh，S； Elango ，V； Perez ， J，Z AmChemSoc1985，107，5219(bShimshocL S J； Waltermire ，RE； DeShong， P，AmChemSoc1991，113，87915 Boeckman R K； Starrett,J E； Nickell。D G： Sum，PEJAmCh

13、emSoc1986，108，5549Neukom， C； Richardson ， D P； Myerson，JH； Bartlett，PAJ Am Chem Soc 1986， 103，55596 1wata,Y ； Maekawara，N； Fanino ， K； Miyashita ，MAngewChem， Int Ed. 2005 ， 44，l532 7 Cramer ，N； Buehweiz， M； Laschat,S ； Frey ， W； Baro，A； Mathieu ，D； Richter ，C； Sehwalbe，HChemEur ， 2006，12，24888 Hart ， A C； Ph