叶酸代谢与出生缺陷的关系研究

1、叶酸代谢与出生缺陷的关系研究堕堂6笙9月第23卷第9期JClinRes,Sep.2006,Vol23,No9叶酸代谢与出生缺陷的关系研究周艳红(综述)王新(审校)(中南大学湘雅二医院妇产科,湖南长沙410011)关键词叶酸/代谢;畸形;综述文献中图分类号R321.6文献标识码C文章编号16717171(2006)09115403出生缺陷是指由于遗传因素和/或环境因素等原因引起的出生时存在的各种结构性发育异常和功围产儿,婴儿残疾和死亡的主要原因,它的发生给家经管缺陷(NTD),Down综合征,先天性心脏病,唇腭裂等.近年来许多研究发现,叶酸在预防出生缺陷中具有重要作用,故对叶酸代谢与出生缺陷关系

2、的研究越来越引起人们的重视.1叶酸的来源及正常代谢途径人类自身不能合成叶酸,必须依赖食物供应,叶酸广泛存在于动植物性食品中,以水果,蔬菜和肉中含量较高,正常的肝脏和其他组织中贮存有叶酸5-20mg,成人日需要量为5O100g,但妊娠妇女为满足胎儿发育需要或哺乳期快速分裂细胞增加或因为生乳而代谢旺盛时需要量增加,每天需要量约为4OO500g,因此如果妊娠期和哺乳期摄入较少,血清叶酸水平就会下降而导致叶酸缺乏.叶酸又称蝶酰谷氨酸,是一种水溶性B族维生?综述与讲座?素,由蝶啶核,对氨基苯甲酸组成的蝶酰和谷氨酸组成,主要在小肠上段被吸收,在十二指肠和空肠上皮粘膜细胞含叶酸复原酶(辅酶NADPH),在该

3、酶的作用下叶酸甲基化生成二氢叶酸,再甲基化后生成叶酸的活性型一四氢叶酸(FH),FH与一碳单位自发结合成亚甲基四氢叶酸,通过亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的作用生成5一甲基四氢叶酸,在依赖于维生素B的甲硫氨酸合成酶(MS)的催化下,同型半胱氨酸(HCY)和5一甲基四氢叶酸去甲基而生成FH4,HCY甲基化为甲硫氨酸完成一次FH4女,血液透析,某些药物如口服避孕药,抗惊厥药物等均能干扰叶酸的吸收与代谢,引起叶酸缺乏而出现相应的病症l1j.2叶酸代谢关键酶基因多态性研究调节叶酸代谢的酶有MTHFR,丝氨酸羟甲基转移酶(sHMT),胱硫脒0一合酶(CBS)及甲硫氨酸12JonesCH,Wolfen

4、denRC,WellsLM:Issubjectiveglobal16MargaretaD.Persson,KerstinE.Brismar,KrassimirS.assessmentareliablemeasureofnutritiona1statusinhemodiKatzarski,Nutritiona1StatusUsingMiniNutritiona1ASSessalysis?J.JRenNutr,2004,4:2630,mentandSubjectiveGloba1AssessmentPredictM0rtalitvin13QureshiAR,AlvestrandA,Danielss

5、onA,elal,FactorsGeriatricPatients.J.AmGeriatricsS0f,2002,50(12):predictingmalnutritioninhemodialysispatients:Acrosssec一】9962002tionalstudyJ.KidneyInt,1998,53:773-782.171Christenssonl,MUnossonlandA14KhursheedN.Jeejeebhoy,NutritionalAssessmentJ.nutritionalassessmenttechniquesinelderlypeoplenewlyadNutr

6、ition,2000,16(7-8)585590.mittedtomunicipalcareJ.EurJClinNut,2002,56,810Ll5JBruceA.Cooper,MBBS,LouiseH,eta1.ValidityofSub一一818.jectiveGlobalAssessmentasaNutritionalMarkerinEnd一(本文编辑:丁达)收稿Et期20060331StageRena1Disease.J.,KidDis,2002,l26132.医学临床研究2006年9月第23卷第9期J¨nRe曼se旦.呈00,谢中的一个关键酶,与血清HCY,叶酸水平相关,将

7、体内的5,10甲基四氢叶酸复原为5一甲基四氢叶酸,FR的缺乏将导致HCY向蛋氨酸的转化发生障碍,FR基因位于染色体1p36.3,整个编码区长1980bp,分子质量74.6ku,其氨基酸序列高度保守,90与鼠MTHFR多肽具有同源性,其eDNA序列长为2.2kb,包含11个外显子,长度从102bp432bp不等,内含子250bp1.5kb,至今已在组织中确定其7.5kb和8.5kb两种mRNA,5'端非编码区常发生选择性插接,说明MTHFR基因可能在表达上的复杂性.MTHFR基因错义突变是引起酶活性缺乏和降低的主要机制.近年来,关于MTHFR突变位点的研究发现,有近1O余处错义和无义突变

8、,其中常见的突变主要有3种类型:677CT突变.1995年,Frosst等首次发现了MTHFR677CT突变位点,是目前发现的MTH胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)置换,从而使编码后的丙氨酸被缬氨酸替代,导致MTHFR热稳定性降低,使酶活性下降.研究说明,相对于正常的c/c基因型,纯合的T/T基因型MTHFR活性在37降低5O6O,在46降低65%¨3.1298AC突变.1997年,MTHFR的第二种常见多态性1298AC在1例卵巢癌患者体内被首次确定.此点突变位于第7外显子,导致编码后的谷氨酸被丙氨酸取代,从而使MTHFR活性有所减弱.与677C-T突变不同的是,其纯合子和杂合子而,具

9、有1298A-,-C/677CT复合突变的杂合子个体表现出与677T纯和子突变个体同样的血浆高HCY和低叶酸4,其MTHFR活性较野生型降低4O.1059T-C突变.1999年发现1059T-C等位基因频率存在于85的美国中西部爱荷华州人群,被称作沉默突变.3叶酸代谢关键酶基因多态性与出生缺陷儿常见的严重的先天性畸形,其中包括脊柱裂,脑积水和无脑儿,是一系列由于在胚胎发育过程中神经不十分清楚,国内外大多学者认为该病与遗传因素,环境因素等综合作用有关.近年研究发现,在怀有NTD患儿的妇女血中有HCY水平轻度上升的现象,而有资料证明怀孕期间母体HCY浓度轻度升高或蛋氨酸浓度轻度降低将纯合突变基因型

10、个体MTHFR热不稳定性增高,酶活性降低,血中高水平的HCY还会干扰神经管闭NTD发病过程中所起的特定作用可能是因母亲MTHFR活性降低,供应胚胎的叶酸有限,同时由于HCY积累,转运给胚胎的HCY浓度增高,导致胚苷酸呈多态性,可分为3种类型:c/c,C/T,T/T.病例组母亲基因型(T)频率显着高于对照组,提示母亲MTHFR基因多态性与生育NTD患儿有关联性73.MTHFR基因1298AC突变是第二与NTD1298位核苷酸由AC的变异可引起酶活性降低¨8.另有报道1298C/C纯合子母亲使生NTD患¨9.MTHFR基因677CT/1298AC复合突变者较677CT/1298

11、AA基因型者出生NTD儿的几率升高3倍.动物实验证实在蛋氨酸缺乏的牛血清中培养的鼠胚神经管,只有补充蛋氨酸后才能闭合,可能是由于高水平的HCY在体外具有胚泡毒性,干扰了神经管闭合,因而使畸胎发生增加.综合征是一种临床上最常见的常染色体数异常疾病,以21号染色体三体为遗传学标志,以特殊面容,智力低下,通贯手足以及合并多种畸形为其临床表现.James等人首先提出,由于叶酸代谢相关基因的缺陷致叶酸代谢障碍引起DNA低甲基化导致染色体不别离,可能是Down综合征发生的危险因素.经过对57例出生过Down综合征与对照组的妇女研究证实,前者妇女有不正常的叶酸代谢,其血浆HCY水平明显增高,同时MTHFR基

12、因677儿母亲和144例正常对照母亲的研究说明,母亲?1456?医学临床研究2006年9月第23卷第9期JClinRes,Sep.2006,Vol23,No9MTHFR基因677C-T突变者在同时存在蛋氨酸化合酶(MTRR)基因66A-G突变时,生育Down综合征儿的风险将大大提高,几率为4.O8.实验证实叶酸和甲基的代谢异常可导致DNA中进行中国仓鼠卵培养实验,其染色体畸变的发生MTHFR基因突变可导致MTHFR活性降低,使作为甲基间接供体的5一甲基四氢叶酸生成障碍,从而导致DNA的低甲基化和染色体异常.3.3MTHFR基因多态性与先天性心脏病(CHD)杨江帆认为神经嵴的发育异常可能是心血管

13、畸形的原因之一,故分析了4952例活产婴儿的母亲,调查说明,妊娠初期增补叶酸可减少先天性心脏病患病率4.36,尤其减少复杂青紫型先天性心脏病的发生.也有研究说明,父母HCY血症与其子代的先天性心脏病发生有关,也已公认叶酸可预防先天性心脏病的发生,而神经管与心脏在胚胎的发生上关系密切,其机制可能是母亲叶酸代谢相关酶活性降低导致叶酸转化为FH4减少,而后者正是HCY再甲基化为蛋氨酸的主要甲基供体,叶酸转化为FH4减少会导致HCY再甲基化障碍,使HCY水平升高,造成宫内高危环境,使胚胎或胎儿心脏发育血管发育的危险因素,叶酸能有效地拮抗HCY的发育毒性.研究179例唇裂伴或不伴有腭裂的家庭及204例对

14、照家庭,结果说明MTHFR677TT基因型妊娠前未服用叶酸,低叶酸饮食或二者兼具的母亲出生唇腭裂儿的风险分别升高5.9,2.8,1O.1,MTHFR1298CC基因型母亲如未补充叶酸且低叶酸饮食,那么出生唇腭裂儿的风险升高6.5倍.4展望参考文献1张德昌主编,医学药理学J.北京:北京医科大学中国协和医620.2FodingerM,HorlWH,SunderG.Molecularbiologyof5,10一methylenetetrahydr0f0latereductaseJ.JNephrology,2000,13(1):2O一33.3RozenR,Geneticpredispositionto

15、hyperhomocysteinemia:deficiencyofmethylenetetrahydr0f0latereductase(MTHFR)J.ThrombHaemost,1997,78(4):523526.4BottoLD,YangQH.5,10一Methylenetetrahydr0f0latereductase(MTHFR)genevariantsandcongenitalanomaliesJ.AmJEpidemiol,2000,151(9):862877.5RobienK,UlrichCM.5,10一Methylenetetrahydr0f0latereductasepolym

16、orphismsandleukemiarisk:ahugeminireviewJ.A"JEpidemiol,2003,157(7):571582.tabolisminpregnanciescomplicatedbyneuraltubedefects_J.Lancet,1995,345:149151.7程宁,白亚娜.叶酸代谢与神经管畸形的关联研究进展J.兰州大学,2005,31(1):92-94.commonmutationinthemethylenetetrahydr0f0latereductasegene:anadditionalriskfactorforneuraltubedef

17、ectsJ.AmJHMmGenet,1998,62:10441051.andMSpolymorphismsasriskfactorsforNTDintheItalianpopulationJ.JHumGenet,2002,47(6):319-324.1OvanderPutNM,vanSeraatenHW,TrijbelsFJ,eta1.Folate.homocysteineandneuraltubedefects:anoverviewJ.ExpBiolMed,2001,226(4):243270.metabolismandmutationinthemethylenetetrahydr0f0latereductasegenemaybematernalriskfactorsforDownsyndromeJ.AmJClinNut,1999,70(4):495501.13出生缺陷是多因素综合作用的结果,其中孕妇14研究发现妊娠前后口服叶酸能降低出生缺陷的发病率和复发率,但其发病机制目前仍不甚清楚,仍有待于更深入的研究和探讨.involvedinfolatemetabolismasmaternalriskfactorsforDownsyndromeJ.AmJHumGenet,2000,67(3):623630.lism:am