抗菌药物磺胺喹诺酮类课件

1、抗菌药物磺胺喹诺酮类antibacterials 抗抗 菌菌 药药抗菌药物磺胺喹诺酮类1、合成抗菌药、合成抗菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药噁噁唑烷酮类抗菌药唑烷酮类抗菌药磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药抗真菌药抗真菌药抗病毒药抗病毒药抗艾滋病药抗艾滋病药抗菌药物分类抗菌药物分类杀菌剂杀菌剂(bactericide)抑菌剂抑菌剂(bacteriostatic)抗菌药物磺胺喹诺酮类2、抗生素、抗生素-内酰胺类内酰胺类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂氨基糖甙类氨基糖甙类大环内酯类大环内酯类四环素类四环素类其它类别其它类别抗菌药物磺胺喹诺酮类第一节第一节 磺胺类抗菌药磺胺类

2、抗菌药HNSR1OOHNR2 Sulfonamides, Sulfa Drugs具有对具有对-氨基苯磺酰氨基结构；氨基苯磺酰氨基结构； 全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定，口服有效及生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定，口服有效及抗菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该抗菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该类药物在医疗上长期以来保留一定地位类药物在医疗上长期以来保留一定地位; ; 抑制细菌繁殖抑制细菌繁殖，对多种球菌及某些杆菌有抑制作用；可用于

3、治，对多种球菌及某些杆菌有抑制作用；可用于治疗脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，肠道及其他细菌性感染。疗脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，肠道及其他细菌性感染。抗菌药物磺胺喹诺酮类一、发展简史一、发展简史H2NSOONH2(1) 1908年德国化学家年德国化学家Gelmo合成合成NH2H2NNNSONH2O(2) 1932年德国人年德国人Fritz Mietzsch和和Josef Klarer首先合成了红色的磺首先合成了红色的磺胺偶氮染料，即胺偶氮染料，即2,4-二氨基偶氮二氨基偶氮苯苯-4-磺酰胺，盐酸盐为百浪多息。磺酰胺，盐酸盐为百浪多息。(3) Domagk发现可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染

4、，发现可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并可治愈葡萄球菌引起的败血症。并可治愈葡萄球菌引起的败血症。磺胺米柯定磺胺米柯定抗菌药物磺胺喹诺酮类OHNNSONH2OHNNaO3SH3COSO3Na可溶性百浪多息可溶性百浪多息prontosil soluble抗菌药物磺胺喹诺酮类（4）1935年百浪多息这种新药被世人知晓。年百浪多息这种新药被世人知晓。 Domagk的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染而得的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染而得了严重的败血症。在采用多种方法治疗无效后，了严重的败血症。在采用多种方法治疗无效后， Domagk在绝望在绝望中对她注射了大剂量的百浪多息，

5、她很快就恢复了健康。中对她注射了大剂量的百浪多息，她很快就恢复了健康。 百浪多息挽救了美国总统的儿子百浪多息挽救了美国总统的儿子小小FD罗斯福，当罗斯福，当时这位病人也是因为感染而生命垂危。时这位病人也是因为感染而生命垂危。 英国首相温斯顿英国首相温斯顿邱吉尔（肺炎）也是因为受到百浪多息邱吉尔（肺炎）也是因为受到百浪多息的治疗而恢复健康的。的治疗而恢复健康的。1935年，年，Domagk公开了发表百浪多息的抗菌作用，公开了发表百浪多息的抗菌作用， 1939年，光荣获得了诺贝尔医学奖。年，光荣获得了诺贝尔医学奖。抗菌药物磺胺喹诺酮类（5）当时曾认为）当时曾认为偶氮基偶氮基是抑菌的有效基团是抑菌的

6、有效基团,于是合成了一系列偶氮于是合成了一系列偶氮化合物化合物,发现：发现：a: 凡具有磺酰氨基的化合物便具有抑制链球菌的作用凡具有磺酰氨基的化合物便具有抑制链球菌的作用,由此动由此动摇了偶氮基团为生效基团的说法摇了偶氮基团为生效基团的说法;b: Prontosil治疗葡萄球菌感染所致的败血症的药理实验结果治疗葡萄球菌感染所致的败血症的药理实验结果即化合物在体内与体外药理实验中表现出的抗菌性能不同即化合物在体内与体外药理实验中表现出的抗菌性能不同(无无相关性相关性)Prontosil在体外无抑菌作用，在体内经代谢后分在体外无抑菌作用，在体内经代谢后分解为乙酰氨基苯磺酰胺才具有抑菌作用；解为乙酰

7、氨基苯磺酰胺才具有抑菌作用；c: 1935年发现年发现乙酰乙酰氨基苯磺酰胺在体内和体外均有抑菌作用氨基苯磺酰胺在体内和体外均有抑菌作用;d: 从服用从服用Prontosil患者的尿液中分离出乙酰氨基苯磺酰胺患者的尿液中分离出乙酰氨基苯磺酰胺.工作中心工作中心: 偶氮染料偶氮染料 乙酰乙酰氨基苯磺酰胺及其衍生物氨基苯磺酰胺及其衍生物抗菌药物磺胺喹诺酮类（6）至）至1946年合成的磺酰胺类化合物已达年合成的磺酰胺类化合物已达5500多种，并有多种，并有20余余种在临床上使用。种在临床上使用。H2NSOOHN CCH3OH2NSOOHNNNH2NSOOHNSN有效预有效预防和治防和治疗流行疗流行性脑

8、炎性脑炎明确了磺胺类抗菌药的作用明确了磺胺类抗菌药的作用机理机理竞争性拮抗竞争性拮抗PABA抗菌药物磺胺喹诺酮类（7）20世纪世纪40年代初期，年代初期，penicillin开始用于临床，使该类药物开始用于临床，使该类药物的发展受挫。但是，的发展受挫。但是，penicillin的过敏反应、耐药性以及化学稳定的过敏反应、耐药性以及化学稳定性等问题导致该类药物又得以发展。性等问题导致该类药物又得以发展。SO2NHH2NNNOCH3长效磺胺长效磺胺磺胺甲氧嗪（磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine,SMP）（8）在寻找抗疟药物中发现）在寻找抗疟药物中发现TMP对对G+和和G-具有广

9、泛抑制作用具有广泛抑制作用可逆性抑制二氢叶酸还原酶。可逆性抑制二氢叶酸还原酶。磺胺类药物和磺胺增效剂合用，使细菌代谢受到双重阻断，明磺胺类药物和磺胺增效剂合用，使细菌代谢受到双重阻断，明显增强抗菌作用，并减少耐药性。显增强抗菌作用，并减少耐药性。（复方新诺明的诞生）（复方新诺明的诞生）P-487抗菌药物磺胺喹诺酮类二、基本结构、命名和分类二、基本结构、命名和分类HNSR1OOHNR241R2多为杂环取代，此时作用增强多为杂环取代，此时作用增强R1多为多为H，4位上的氨基为抗菌活位上的氨基为抗菌活性必需基团性必需基团只有一个结构例外，即只有一个结构例外，即磺胺米隆磺胺米隆SulfamylonSO

10、2NH2H2NH2C基本结构：基本结构：抗菌药物磺胺喹诺酮类命名命名:1、以对氨基苯磺酰胺为母体，以对氨基苯磺酰胺为母体，磺酰胺基氮原子上的取代物和磺酰胺基氮原子上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为芳胺氮上的取代物分别称为N1和和N4取代基；取代基；HNSR1OOHNR2414-氨基氨基-N1-(5-甲基异甲基异噁噁唑唑-3-基基)苯磺酰胺苯磺酰胺磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑SO2NHH2NNOCH3P-490抗菌药物磺胺喹诺酮类SO2NHH2NNNCH3磺胺甲嘧啶（磺胺甲嘧啶（Sulfamethazine，1940）2-(对对-氨基苯磺酰胺基氨基苯磺酰胺基)-4-甲基嘧啶甲基嘧啶2、以杂环为母体，以

11、杂环为母体，如果如果N1上带有杂环时，并标明对上带有杂环时，并标明对-氨基苯磺氨基苯磺酰胺基在杂环上的位置酰胺基在杂环上的位置抗菌药物磺胺喹诺酮类分类分类:局部局部感染感染用药用药肠道肠道感染感染用药用药其醋酸盐或盐酸盐其醋酸盐或盐酸盐,常用于局部创伤和烧常用于局部创伤和烧伤感染伤感染在肠道内能保持较高血药浓度而产生抗菌作用在肠道内能保持较高血药浓度而产生抗菌作用SO2NH2H2NH2CSO2NHNNNHOOCHO柳氮磺胺吡啶（柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine，SASP）抗菌药物磺胺喹诺酮类全身感全身感染用药染用药短效短效t24hONSO2NHH2NH3CCH3磺胺异磺胺异噁噁唑（菌得

12、清，唑（菌得清，Sufisoxazole）磺胺甲磺胺甲噁噁唑（唑（Sulfamethoxazole，SMZ）SO2NHH2NNOCH3磺胺甲氧嘧啶（磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine）SO2NHH2NNNOCH3抗菌药物磺胺喹诺酮类抗菌谱（抗菌谱（Antibacterial Spectrum） 尽管磺胺类对广泛的尽管磺胺类对广泛的G+和和G-有作用有作用,但近年来耐药菌株但近年来耐药菌株(大多数脑膜炎球菌大多数脑膜炎球菌,志贺菌志贺菌,大肠杆菌大肠杆菌)已很普遍已很普遍,故不再选用故不再选用这些感染的治疗这些感染的治疗,仅仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染用于某些敏感菌引起的泌

13、尿道感染,诺卡诺卡菌病菌病,对青霉素过敏的患者预防链球菌感染及风湿热复发。对青霉素过敏的患者预防链球菌感染及风湿热复发。三、抗菌谱以及抗菌特点三、抗菌谱以及抗菌特点抗菌药物磺胺喹诺酮类抗菌特点抗菌特点1. 为慢效抑制剂为慢效抑制剂2. 必须足量足程，首次加倍必须足量足程，首次加倍3. 易受脓液坏死组织或普鲁卡因代谢产物易受脓液坏死组织或普鲁卡因代谢产物PABA的影响，使磺的影响，使磺胺药效下降胺药效下降,故在局部感染应清创排脓故在局部感染应清创排脓,且不应与普鲁卡因合用且不应与普鲁卡因合用4. 哺乳动物可利用外原性叶酸，故对其毒性小哺乳动物可利用外原性叶酸，故对其毒性小抗菌药物磺胺喹诺酮类 最

14、早在研究抗疟药的过程中找到甲氧苄啶最早在研究抗疟药的过程中找到甲氧苄啶,其对其对G+和和G-有广有广泛而较强的抑制作用泛而较强的抑制作用,与磺胺类药物合用与磺胺类药物合用,可增强其抑菌作用可增强其抑菌作用. 四、抗菌增效剂四、抗菌增效剂与抗菌药物配伍使用能增强抗菌疗效的化合物与抗菌药物配伍使用能增强抗菌疗效的化合物NNCH2H2NNH2OCH3ROCH3R=OCH3,TMP, 甲氧苄啶Br,Brodimoprim,溴莫普林,3timesSCH3,Metioprim,美替普林,3-4timesOCH2CH2OCH3,TetroxoprimP-487抗菌药物磺胺喹诺酮类五、磺胺类抗菌药及抗菌增效剂

15、的五、磺胺类抗菌药及抗菌增效剂的作用机制作用机制 磺胺类药物能与磺胺类药物能与PABA 产生竞争性拮抗产生竞争性拮抗,干扰细菌的正常生长干扰细菌的正常生长; 60年代确证了二氢叶酸的结构年代确证了二氢叶酸的结构,并发现并发现PABA为其结构中的一部分为其结构中的一部分; 后来证明后来证明PABA是微生物合成二氢叶酸的重要原料；是微生物合成二氢叶酸的重要原料； P-488抗菌药物磺胺喹诺酮类二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶焦磷酸酯PABA谷氨谷氨酸酸二氢二氢喋喋酸合成酸合成酶酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶对氨基苯甲酰谷氨酰胺对氨基苯甲酰谷氨酰胺二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸叶酸辅酶叶酸辅酶F前体前体一

16、碳一碳转移转移酶酶蛋白质蛋白质+提供一碳单位提供一碳单位外源性二氢叶酸外源性二氢叶酸（人及其他动物）（人及其他动物）叶酸还原酶叶酸还原酶磺胺类药物磺胺类药物磺胺增效剂磺胺增效剂嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶P-488抗菌药物磺胺喹诺酮类 Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献。这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献。代谢拮抗代谢拮抗(Metabolic Antagonism)：设计与生物体内基本代设计与生物体内基本代谢物的结构相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基谢物的结构相似的化合物，使与基本代

17、谢物竞争或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成，形成伪生物本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成，形成伪生物大分子，导致致死合成大分子，导致致死合成(Lethal Synthesis)，从而影响细胞，从而影响细胞的生长。的生长。P-489抗菌药物磺胺喹诺酮类 近年来，大多数磺胺类抗菌药物已不再使用，目前临床上仍在近年来，大多数磺胺类抗菌药物已不再使用，目前临床上仍在使用的药物主要有：使用的药物主要有： 磺胺乙酰钠磺胺乙酰钠(SA-Na)，用于眼部感染的治疗；用于眼部感染的治疗； 磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)，对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌等对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌等感

18、染的疗效较好；感染的疗效较好； 磺胺甲磺胺甲噁噁唑唑(SMZ)，与抗菌增效剂（与抗菌增效剂（甲氧苄啶甲氧苄啶等）配伍，用于等）配伍，用于多种细菌感染的治疗多种细菌感染的治疗; 作为作为利尿药利尿药及及合成降糖药物合成降糖药物的应用则更广泛。的应用则更广泛。抗菌药物磺胺喹诺酮类典型药物典型药物磺胺甲磺胺甲噁噁唑唑N1-(5-甲基甲基-3-异异噁噁唑基唑基)-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺,商品名新诺明商品名新诺明主要临床用途主要临床用途:尿道感染尿道感染,外伤及软组织感染外伤及软组织感染,呼吸道感染呼吸道感染.用药注意事项用药注意事项:乙酰化率较高乙酰化率较高,且水溶性很低且水溶性很低,易引起血尿

19、、闭尿等易引起血尿、闭尿等,应与碳酸氢钠同服应与碳酸氢钠同服,多饮水多饮水;对本类药物过敏者禁用对本类药物过敏者禁用,肝、肾功能不肝、肾功能不全者慎用；全者慎用；作用特点作用特点:排泄较慢排泄较慢,一次给药后有效浓度可维持一次给药后有效浓度可维持16h;与与TMP合合用制成用制成复方新诺明复方新诺明,其抗菌作用更强其抗菌作用更强,目前临床应用较广目前临床应用较广.SO2NHH2NNOCH3P-490抗菌药物磺胺喹诺酮类COOC2H5COOC2H5H3CCCH3OCCOC2H5H2COOCH3OC2H5ONaNH2OH.HCl+CCOC2H5HCOOHNOHH3CONH3CCOOC2H5ONH3

20、CCONH2ONH3CNH25-甲基-3-氨基异f唑SO2NHHNNOCH3H3CCOASCSO2NH2NNOCH3NaNaOHHClSO2NHH2NNOCH3P-490抗菌药物磺胺喹诺酮类 喹诺酮类喹诺酮类(Quinolones)抗菌药是指吡啶酮酸抗菌药是指吡啶酮酸Pyridone-carboxylic Acids并苯、吡啶或嘧啶等芳香环组成的化合物及其并苯、吡啶或嘧啶等芳香环组成的化合物及其衍生物的简称。衍生物的简称。NXYZOR1R8R7R6R5COOHR212345678第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药抗菌药物磺胺喹诺酮类喹啉羧酸类喹啉羧酸类:X=C,Y=C,Z=C,如双氟沙

21、星如双氟沙星,多氟沙星多氟沙星,洛美沙星等洛美沙星等;1、结构上，它们分别属于、结构上，它们分别属于萘啶酸类萘啶酸类:X=C,Y=C,Z=N,如萘啶酸如萘啶酸,依诺沙星依诺沙星;噌啉羧酸类噌啉羧酸类:X=N,Y=C,Z=C,仅有西诺沙星仅有西诺沙星;吡啶并嘧啶羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类:X=C,Y=N,Z=N,如吡咯酸如吡咯酸,吡哌酸吡哌酸;NXYZOR1R8R7R6R5COOHR212345678P-495抗菌药物磺胺喹诺酮类NClHNNCH3CH3CH3氯喹氯喹NClCOOHOCH2CH3NNH3CCOOHOCH2CH3萘啶酸萘啶酸美国美国Sterling Winthrop研究所研究所的的Le

22、sher等人于等人于1962年发现第年发现第一个喹诺酮类抗菌药一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸萘啶酸一、发展简史一、发展简史P-492抗菌药物磺胺喹诺酮类1)、19621969年第一代，主要年第一代，主要通过结构改变来扩大抗菌谱，提高通过结构改变来扩大抗菌谱，提高生物利用度和分布性能等生物利用度和分布性能等萘啶酸萘啶酸NXYZOR1R8R7R6R5COOHR212345678NNH3CCOOHOCH2CH3NNNNCOOHOCH2CH3吡咯米酸吡咯米酸NCOOHOCH2CH3OO奥索利酸奥索利酸P-492抗菌药物磺胺喹诺酮类2)、19701977年第二代：主要通过结构改造，调整药物的年第二代：主要通过

23、结构改造，调整药物的油油/水分配系数，从而改善其在体内的转运、分布及抗菌活性。水分配系数，从而改善其在体内的转运、分布及抗菌活性。NNOC2H5CO2HOO西西诺诺沙沙星星吡吡哌哌酸酸NOC2H5CO2HNNNHNP-492抗菌药物磺胺喹诺酮类3)、19781996年第三代，在年第三代，在6位引入氟原子，位引入氟原子，7位多为哌嗪位多为哌嗪或其类似物及衍生物。以诺氟沙星的问世为起点，先后开发了或其类似物及衍生物。以诺氟沙星的问世为起点，先后开发了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物。一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物。抗菌活性明显增强；抗菌活性明显增强；特点：特点：抗菌谱广：革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体

24、、衣原体、军抗菌谱广：革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、衣原体、军团菌和分支杆菌等。团菌和分支杆菌等。NOC2H5NFCOOHHNP-492抗菌药物磺胺喹诺酮类诺氟沙星NorfloxacinNOC2H5CO2HNFHN培氟沙星PefloxacinNOC2H5CO2HNFNNOCO2HNF环丙沙星CiprofloxacinHN喹啉系列第三代喹诺酮类抗菌药物喹啉系列第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星诺氟沙星norfloxacin环丙沙星环丙沙星ciprofloxacin培氟沙星培氟沙星pefloxacinP-493抗菌药物磺胺喹诺酮类HNNH3C洛美沙星LomefloxacinNOC2H5CO2HFFNN

25、H3C氟罗沙星FleroxacinNOCH2CH2FCO2HFF巴洛沙星BalofloxacinNH3CHNNOCO2HFOCH38位取代的第三代喹诺酮类抗菌药物位取代的第三代喹诺酮类抗菌药物洛美沙星洛美沙星lomefloxacin弗洛沙星弗洛沙星fleroxacin巴洛沙星巴洛沙星balofloxacinP-493抗菌药物磺胺喹诺酮类NOCO2HOFCH3NH3C氧氟沙星OflosacinNOCO2HOFNH3CCH3左旋氧氟沙星LevofloxacinNOCO2HSFNHN芦氟沙星RufloxacinNOCO2HFNHOCH3那氟沙星Nadifloxacin三环型第三代喹诺酮类抗菌药物三环

26、型第三代喹诺酮类抗菌药物氧氟沙星氧氟沙星ofloxacin左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星levofloxacin芦氟沙星芦氟沙星rufloxacin那氟沙星那氟沙星nadifloxacinP-493抗菌药物磺胺喹诺酮类NOC2H5CO2HNNFHN依诺沙星EnoxacinNOCO2HNFNH2FHNH3CCH3斯帕沙星Sparflosacin其他常用第三代喹诺酮类抗菌药其他常用第三代喹诺酮类抗菌药托氟沙星托氟沙星tosufloxacin斯帕沙星斯帕沙星sparfloxacin伊诺沙星伊诺沙星enoxacinNOCO2HNNFFFH2NP-493抗菌药物磺胺喹诺酮类4)、1997年至今第四代，为新型喹

27、诺酮类药物开发时期，大多年至今第四代，为新型喹诺酮类药物开发时期，大多数化合物仍处于研究阶段，正在开发中的且较有发展前景的该数化合物仍处于研究阶段，正在开发中的且较有发展前景的该类化合物有西他沙星、类化合物有西他沙星、DC-756、DQ-113、DW-286、HSR-903、T-3811等等 NOCO2HNFClH2NF西他沙星SitafloxacinNOCO2HNFOH2NFFDC-756西他沙星西他沙星sitafloxacinDC-756抗菌药物磺胺喹诺酮类二、主要临床用途二、主要临床用途抗感染抗感染抗菌谱广抗菌谱广抗菌活性强抗菌活性强药代动力学性质优良药代动力学性质优良抗肿瘤和抗抗肿瘤和

28、抗爱滋病毒爱滋病毒抗结核抗结核降低肿瘤病人的细菌感染机会降低肿瘤病人的细菌感染机会肿瘤病人在治疗时常常免疫力下降肿瘤病人在治疗时常常免疫力下降某些喹诺酮类药物具有抗结核作用某些喹诺酮类药物具有抗结核作用抗菌药物磺胺喹诺酮类三、喹诺酮类抗菌药物的作用机理三、喹诺酮类抗菌药物的作用机理 以以DNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶为作用靶点，通过与酶形为作用靶点，通过与酶形成稳定的复合物而干扰细菌成稳定的复合物而干扰细菌DNA的合成，从而抑制细菌细胞的合成，从而抑制细菌细胞的生长和分裂。的生长和分裂。DNA回旋酶（回旋酶（gyrase）：喹诺类药物抗）：喹诺类药物抗G-菌的重要靶点菌的重要靶点拓

29、扑异构酶拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体四聚体C2E2)： 喹诺酮类药物抗喹诺酮类药物抗G+菌的重要靶点菌的重要靶点P-494抗菌药物磺胺喹诺酮类抗菌药物磺胺喹诺酮类解环连解环连DNA拓扑异构酶拓扑异构酶的解环连作用：的解环连作用：抗菌药物磺胺喹诺酮类四、喹诺酮类抗菌药构效关系四、喹诺酮类抗菌药构效关系喹啉羧酸类喹啉羧酸类:X=C,Y=C,Z=C,如双氟沙星如双氟沙星,多氟沙星多氟沙星,洛美沙星等洛美沙星等;1、结构上，它们分别属于、结构上，它们分别属于萘啶酸类萘啶酸类:X=C,Y=C,Z=N,如萘啶酸如萘啶酸,依诺沙星依诺沙星;噌啉羧酸类噌啉羧酸类:X=N,Y=C,Z=C,仅有

30、西诺沙星仅有西诺沙星;吡啶并嘧啶羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类:X=C,Y=N,Z=N,如吡咯酸如吡咯酸,吡哌酸吡哌酸;NXYZOR1R8R7R6R5COOHR212345678P-495抗菌药物磺胺喹诺酮类2、 1位：其取代基的立体摩尔长度位：其取代基的立体摩尔长度 对抗菌作用起关键作用，对抗菌作用起关键作用， 烷基：乙基或氟乙基；烷基：乙基或氟乙基； 脂环烃：环丙基取代最佳；脂环烃：环丙基取代最佳； 芳烃基：芳烃基：2,4-二氟苯基和二氟苯基和4-羟基苯基为佳；羟基苯基为佳； 1位和位和8位成环形成光学异构体时以位成环形成光学异构体时以S-异构体活性为佳；异构体活性为佳；4、3位羧基和位羧基和4位

31、酮基是该类药物产生药效必不可少的部分位酮基是该类药物产生药效必不可少的部分NXYZOR1R8R7R6R5COOHR2123456783、 2-位上引入取代基后，其活性减弱或消失位上引入取代基后，其活性减弱或消失P-495抗菌药物磺胺喹诺酮类5、5位以氨基取代时抗菌作用最佳。位以氨基取代时抗菌作用最佳。 其它基团取代时，活性减小。其它基团取代时，活性减小。 该位取代基对活性的影响为电性该位取代基对活性的影响为电性 效应和立体效应的综合表现。效应和立体效应的综合表现。NXYZOR1R8R7R6R5COOHR2123456786、6位以位以F取代效果最好：取代效果最好：H,F,Cl,Br,CH3,S

32、CH3,COCH3,CN和和NO2， F的引入可使化合物与的引入可使化合物与DNA螺旋酶的结合性增强螺旋酶的结合性增强217倍倍 细胞渗透性增强细胞渗透性增强170倍倍 F Cl CN = NH2 = HP-495抗菌药物磺胺喹诺酮类7、取代以、取代以(具有取代基或无取代基的具有取代基或无取代基的)五五/六元杂环时均有较六元杂环时均有较好的抗菌活性；好的抗菌活性；NXYZOR1R8R7R6R5COOHR2123456788、8位以位以F,OCH3,Cl,NO2,NH2 取代取代 均可使活性增加。其中以氟取代均可使活性增加。其中以氟取代 衍生物的生物活性最佳，但它有衍生物的生物活性最佳，但它有

33、引起喹诺酮光毒性引起喹诺酮光毒性(phototoxicity) 的危险。若为甲基、甲氧基或乙的危险。若为甲基、甲氧基或乙 基取代，则光毒性减少。基取代，则光毒性减少。P-495抗菌药物磺胺喹诺酮类 光毒性光毒性(phototoxicity)是指皮肤第一次接触光毒性物质是指皮肤第一次接触光毒性物质后，在无害的日光照射强度下诱发产生的异常的皮肤反应后，在无害的日光照射强度下诱发产生的异常的皮肤反应，通常发生在暴露于光照下的皮肤区域，表现为急性发病，通常发生在暴露于光照下的皮肤区域，表现为急性发病，类似于晒斑，严重者可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发，类似于晒斑，严重者可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发展至

34、非照射部位。展至非照射部位。 在皮肤组织中的光感物质，又称色基，能吸收比正常组在皮肤组织中的光感物质，又称色基，能吸收比正常组织多的紫外线的能量，这些能量很快即转移到细胞部位，通织多的紫外线的能量，这些能量很快即转移到细胞部位，通过光化学作用，产生单态氧过光化学作用，产生单态氧O2，氢氧根，氢氧根OH-，并使细胞膜上，并使细胞膜上的蛋白质、脂肪酸，细胞核中的的蛋白质、脂肪酸，细胞核中的DNA，以及细胞浆中的溶，以及细胞浆中的溶酶体发生变化，引起毒性反应。此种反应可发生于任何人。酶体发生变化，引起毒性反应。此种反应可发生于任何人。P-496抗菌药物磺胺喹诺酮类五、结构与抗菌谱的关系五、结构与抗菌

35、谱的关系1. 1. 保持对革兰阴性菌的高度活性保持对革兰阴性菌的高度活性P-496抗菌药物磺胺喹诺酮类2. 2. 改善对革兰阳性菌的活性改善对革兰阳性菌的活性P-496抗菌药物磺胺喹诺酮类3. 3. 增加抗厌氧菌的活性增加抗厌氧菌的活性P-496抗菌药物磺胺喹诺酮类4 4喹诺酮类药物通常的毒性喹诺酮类药物通常的毒性 喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮碳基，极易和位分别为羧基和酮碳基，极易和 金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药 物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇物的抗菌活性，同时也使体内的金

36、属离子流失，尤其对妇 女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。光毒性。光毒性。药物相互反应药物相互反应(与与P450)。另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与与GABA受体结受体结合合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。P-496抗菌药物磺胺喹诺酮类P-496抗菌药物磺胺喹诺酮类5. 5. 药物代谢动力学与化学结构的关系药物代谢动力学与化学结构的关系P-496抗菌药物磺胺喹诺酮类诺氟沙星诺氟沙星(氟哌酸氟哌酸)1-乙基乙基-6-氟氟-4-氧代氧代-1,4-二氢二氢-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-喹啉羧酸；喹啉羧酸；1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylic acid广谱抗菌药，用于敏