活性维生素D在糖皮质激素诱导的骨质疏松中的应用

1、活性维生素活性维生素D在糖皮质激素诱导在糖皮质激素诱导的骨质疏松中的应用的骨质疏松中的应用19321932年，美国神经外科医生年，美国神经外科医生Harvey Harvey CushingCushing首次描述了内源性皮质醇增多症导首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折致的骨密度降低和骨折19541954年（强的松开始用于类风湿性关节炎年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响激素对骨骼的不良影响糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因，也是骨质疏松症的第因，也是骨质

2、疏松症的第3 3位原因位原因仅有极少部分长期接受糖皮质激素治疗的仅有极少部分长期接受糖皮质激素治疗的患者接受抗骨质疏松的初级治疗患者接受抗骨质疏松的初级治疗1. Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:13795.2. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679.3. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.糖皮质激素性骨质疏松介绍糖皮质激素性骨质疏松介绍导 语 骨质疏松症（OP）分类原发性骨质疏松症：如绝经后、老年性骨质疏松症等原发性骨

3、质疏松症：如绝经后、老年性骨质疏松症等继发性骨质疏松症：继发性骨质疏松症：GIOP（最常见）等（最常见）等接受GC治疗超过3个月的患者中给予抗骨质疏松治疗者的比例不到15%15%。导 语 GIOP指南共识导 语2001年和2010年美国风湿病学会（ACR）总结了有关GIOP的研究进展，先后两次推出了GIOP诊治共识。 GIOP指南共识2013年我国GIOP诊治的专家共识正式推出。 GIOP发病机制主要包括： 影响钙稳态：抑制肠钙吸收，促使破骨细胞的活化、导致骨丢失； 抑制骨形成：促进成骨细胞和骨细胞的凋亡，减少骨形成； 对性激素的影响：减少雌激素的合成引起骨质疏松； 其他：GC引起的肌萎缩及肌

4、力下降是导致患者骨折的危险因素；GIOP临床表现典型症状包括：疼痛：腰背痛，活动受限，翻身、起坐及行走困难；脊柱变形脆性骨折：常见部位为胸椎、腰椎、髋部、桡尺骨远端和肱骨近端； GIOP特点GC使用初期即可发生GIOP：在治疗第一年骨量丢失率12-20%，以后每年丢失约3%。GC剂量越大，骨量丢失越多：大剂量比小剂量GC所致的骨量丢失更显著GC无安全阈值：即使长期小剂量GC吸入治疗，也可导致多部位骨量丢失；停用GC后骨量可部分恢复：已发生GIOP相关性骨折则不可逆；骨折与骨密度不平行：骨折的发生可以先于骨质疏松的出现； 糖皮质激素治疗初期即出现骨量快速流失多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星

5、期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%1,2长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%3van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.10mg/天天20mg/天天腰椎腰椎BMD流失流失(%)1210864200369121518212427303336(月月)GIOP引起的骨折常常

6、不易被发现研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达折发生率高达37Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.551例绝经后妇女，服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量1350mg骨折风险与糖皮质激素呈剂量依赖性欧洲骨质疏松防治指南指出：随欧洲骨质疏松防治指南指出：随GC剂量增加，骨折发生率增剂量增加，骨折发生率增加更为显著加更为显著Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2008;19(4):399-428. 无论剂量高低、疗程长短、是否持续服药，糖皮质激素均

7、显著增加骨折风险GC导致骨折相对风险为对照组导致骨折相对风险为对照组2 24 4倍倍GC大剂量长期应用导致椎体骨折相对风险甚至高达大剂量长期应用导致椎体骨折相对风险甚至高达17倍倍Steinbuch M, Youket TE, Cohen S. Osteoporos Int. 2004;15:323-8.GIOP指南共识1、长期使用GC的患者：在使用GC治疗前及治疗过程中，建议定期监测骨密度。 在治疗前和治疗过程可考虑增加骨密度检测次数。 骨密度的复查，推荐6-12个月1次，视情况而定。诊治共识关键点2、GC无安全剂量，任何剂量都可诱导骨质疏松：在尽量控制病情的前提下，尽可能减少GC使用剂量和

8、时间。不存在所谓的不存在所谓的“安全剂量安全剂量”诊治共识关键点3、预期使用超过3个月的患者，无论剂量大小都应给予生活方式的干预. 戒烟 避免过量饮酒 适量运动 充分日照。 防止跌倒。诊治共识关键点每日每日摄摄入的入的钙钙元素和元素和维维生素生素D 钙钙元素元素1200-1500mg维维生素生素D800-1000U活性活性维维生素生素D更适合老年人、更适合老年人、肾肾功能不全、功能不全、1a-羟羟化酶缺乏者化酶缺乏者并还并还具免疫具免疫调节调节和抗跌到作用和抗跌到作用4、对于预期使用超过3个月的患者：无论GC的量的多少，建议开始同时给予钙剂和活性维生素D (推荐等级A)活性活性D包括包括骨化醇

9、、骨化三醇骨化醇、骨化三醇阿法骨化醇阿法骨化醇0.5-1.0微克微克/天天骨化三醇骨化三醇0.25-0.5微克微克/天天诊治共识关键点5、对于服用GC前无骨质疏松患者：若存在一项骨折风险因素，使用剂量超过7.5mg/d且超过3个月，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和活性维生素D ，并加用双膦酸盐治疗（推荐等级A）诊治共识关键点6、对于服用GC前无骨质疏松，存在2项及以上骨折风险的患者：无论GC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙和活性维生素D ，并加用双膦酸盐治疗（推荐等级A）诊治共识关键点7、使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和（或）脆性骨折的患者：在排除继发因素后，建议按原发性骨质疏松

10、的治疗原发性骨质疏松的治疗原则原则进行规范治疗。基础措施基础措施（钙剂加（钙剂加VDVD或活性或活性VDVD）+ +药物干预药物干预诊治共识关键点8、在GIOP治疗中，除监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的不良反应。 钙剂：胃肠道反应和便秘等。 长期用VD或活性VD应定期检测血钙和尿钙水平。 双膦酸盐应监测：胃肠道反应一过性发热、骨痛和肌痛肾功能关注颌骨坏死诊治共识关键点GIOP指南共识GIOP诊治流程FRAX-骨质疏松性骨折的风险预测骨折风险因素： 低BMI(19kg/m2) 既往脆性骨折史 父母髋骨骨折史 吸烟 过量饮酒 合并引起继发骨质疏松的其他疾病什么是活性维生素D3 ？活性维生素D3

11、是维生素D3（VD3）在体内代谢的最重要的一种活性物质，是VD3在体内最终起作用的物质 GIOP的药物治疗的药物治疗 活性维生素D篇骨化三醇真正的活性维生素D3骨化三醇无需肝肾羟化激活，免除中间代谢是活性最高的维生素骨化三醇无需肝肾羟化激活，免除中间代谢是活性最高的维生素D3 普通维生素D活性维生素D3 1,25(OH)2D31(OH)D3活性维生素D31,25(OH)2D325羟化酶1羟化酶25羟化酶 GIOP的药物治疗 活性维生素D篇活性活性VD的作用机制的作用机制作用于甲状旁腺，作用于甲状旁腺，直接抑制直接抑制PTH合合成和分泌成和分泌促进小肠对钙的吸收促进小肠对钙的吸收，间接抑制甲状旁

12、腺合间接抑制甲状旁腺合成与分泌成与分泌调节骨代谢促调节骨代谢促进骨形成进骨形成免疫调节作用免疫调节作用增加骨密度增加骨密度GIOP的药物治疗 活性维生素D篇普通维生素D联合钙剂不能预防高剂量糖皮质激素诱导的骨质流失J Rheumatol. 1996 Jun;23(6):995-1000. GIOP的药物治疗的药物治疗 活性维生素D篇活性维生素D有效预防糖皮质激素所致骨质疏松，其疗效与阿伦膦酸盐相似 Elizabeth Shane et al. N Engl J Med 2004;350:767-76.-7-7-6-6-5-5-4-4-3-3-2-2-1-10 0股骨股骨髋骨髋骨1212个月个月

13、BMDBMD变化率变化率(%)(%)阿伦膦酸盐阿伦膦酸盐活性维生素活性维生素D D对照组对照组n=62n=6210mg/10mg/天天n=58n=580.5g/0.5g/天天n=29n=29P=0.69P=0.69P=0.001P=0.001P=0.31P=0.31P=0.04P=0.04GIOP的药物治疗 活性维生素D篇活性维生素D联合钙剂显著提高骨密度，治疗糖皮质激素所致骨质疏松疗效卓越J Asthma. 2003;40(3): 251-5 0.8%0.8%1%1%-1.9%-1.9%-0.3%-0.3%-2.5-2.5-2-2-1.5-1.5-1-1-0.5-0.50 00.50.51 11.51.5股骨颈股骨颈腰椎腰椎治疗一年后骨密度变化率治疗一年后骨密度变化率(%)(%)治疗治疗组：组：0.25g/0.25g/天天n=30n=30对照组：对照组： n=7n=7GIOP的药物治疗 活性维生素D篇2001年美国风湿病学学会糖皮质激素所致骨质疏松预防和治疗指南指出 维生素维生素D（800IU/天天）需联合钙剂预防低）需联合钙剂预防低-中剂量糖皮质激素中剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松诱导的骨质疏松 普通维生